1,6—二磷酸果糖钠盐不同晶型稳定性的研究

有 大量结 晶析 出。 抽滤 ， 晶体用 酒精 ５ ０ｍｌ 匀 ， ０ 搅 抽 滤 ， ２ Ｃ真 空 干 燥 ， １ １ ５ ｇ ， 晶 收 率 为 在 ５。 得 ０ 结
７ 。 ８
２２ ２ 酒精一 酸钠结 晶法一 ．． 醋 将 无 水 ２三 钠 盐 １ ０ 溶 于 水 ３ ０ｍ ０ ｇ ０ ｌ中 ， 醋 用
量 瓶 中， 后 分 别放 人 相 对 温度 为 ６ ～ １ ０ 的 然 ０ ０
装 有 无 机 盐 饱 和 溶 液 的 系 列 干 燥 器 中 ， ２ Ｃ 置 在 ５。 放 ７ｄ 再 精 密 称 取 样 品 重 量 ， 加 部 分 即 为 各 相 对 温 ， 增
收 薯 日期 ：９ ９１ ８ Ｉ９ ｏ１ 基 盒珥 目 ： 国家 “ 五 关 重 点项 目（ ５Ｏ —３１ ） 八 攻 ８ ８０ —１
［ ： Ｂ ｒｍｅ ｅ Ｍｅｈ ｄ ｎＥ ｚ ｍ ｔ Ｍｙｉ［ ． ３ ｅｇ ｙｒＨＵ ｔｏ ｓｉ ｎｙ ａｉ Ａｎ ｓ Ｍ］ ｃ ｓ
Ｆ ｏ ｌａ Ｂ ｓｅ： Ｖｅ ｌ ｇ ｈ ｎ ｅ， Ｖｏ ｕ ＶＩ ９ ４ ｌ ｒｄ ｌ ａ ｌ ｒａ Ｃ ｅ ｆ ｉ ｌ ｍｅ ，１ ８ ．
３ ３ ０． ４２ ３
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中 国医 药工 杂 志
Ｃｈｎ ｓ 。 ｎ ｌｏ ｈ ｒ ｃ ｕ ｉａｓ２ ０ ３ ｉｅ ｅ １ｕｒ ａ ｆｐ ａ ｍａ ｅ ｔｃ ］ ０ ２， ３
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：药牺 质量 与分析 ：
文 章■ 号 ：０ 卜８ ３ （ ０２ ０ ０ ３０ １ ０ ２ ５ ２ ０ ） ２０ ８ ３
他 函数 对 时 间 作 图 ， 判 断 反 应 级 数 （ １ 。 以 表 ）
表 ｌ 不 同温 度下 晶体的 热分解 动 力学方程
由 于 ｌ在 不 同 温 度 下 热 分 解 反 应 级 数 发 生 改 变 ， 此 不 能 用 假设 活 化 能 不 随温 度 而 变 化 的 Ａ — 因 ｒ ｒｅ ｉｓ指 数 定 律 求 解 活 化 能 和 在 ２ 。 时 的保 存 时 ｈ ｎｕ ５Ｃ 问 。 奚 念 朱 等 也 发 现 某 些 多 羟 基 化 台 物 的 活 化 能 高 达 ２ ９ ２ ２ ６ｋ ／ ｏ ， 度 升 高 时 反 应 速 度 急 ０ ～ ９ ． Ｊｔ ｌ 温 ｏ
分 解 加 剧 ， 用 酒 精 一 酸 钠 结 晶 法 得 到 的 产 品 较 酒 但 醋 精低 温法得 到 的产品热 分解 慢 ， 稳定性较 好 。 热
将 样 品 放 人 不 同 温 度 的 恒 温 水 浴 中 ， 时 取 样 定
测 定其 含量 ， 以各 温度 下不 同时 间药物浓 度 或
不 能用 Ａｒｈｎｕ ｒｅ ｉｓ公 式计 算 ， 留 样 观 察确 定产 品 的 屯 应
中 圈 分 类号 ： ９ ． Ｑ５ １ ９
文献标识码 ： Ａ
１ ６二 磷 酸 果 糖 （ ） 糖 酵 解 过 程 中 的 代 谢 产 ，一 ２是 物 ， 糖 代 谢 中 若 干 酶 活 性 具 有 调 节 作 用 ， 恢 复 及 对 系 改 善 细 胞 功 能 的 药 物 ， 床 用 于 抗 休 克 、 肌 缺 血 和 临 心 心 肌 梗 塞 等 疾 病 的辅 助 治 疗 由 于 物 质 结 晶 易 受 各 种 因 素 影 响 ， 成 分 子 间 造 结 合 方 式 改 变 ， 子 相 对 排 列 发 生 变 化 ， 而 形 成 不 分 从
在 ２ Ｃ 置 １ Ｂ，４ ５。 放 ５ｍｉ 谩 定吸收 度 Ａ 。以 △ ２ Ａ—Ａ 一
为 横 坐 标 ， 度 Ｃ 为 纵 坐 标 作 图 ， 最 小 二 乘 法 浓 用 进 行 回归 ， 方 程 为 ： 其
Ｃ（ ／ 一 １ １ ７ ｔ ． ０ ８ ｇ Ｌ） ． ４ ￣ 一０ ０ ０ Ｍ＇ （ ＝０ ９ ９ ） ｒ ． ９ ８
度 下 的平衡吸 温量 。 以相对 吸温增 量为 纵坐标 ， 若 相
作 者前 舟 ： 投 杰 （９ ９ ， ． 授 ， 士 ， 事 材 药 工 程 研究 应 １６）男 教 博 从
：
对 温度 为横坐标 作 图 ， 即可得到 吸湿 曲线 。 吸湿 曲 将
线 直线 部分 延 长 与横 坐标 相 交 ， 即得 样 品 的 临界相
在 其 它 比色 皿 中 分 别 加 入 配 制 的 标 准 品 溶 液 １ ０， ０ ｕ ｌ 和 ＮＡ ＤＨ ０ 。 后 在 比 色 皿 中 各 加 入 Ｇ ． ５ ４ １ 然 ＤＨ ０ ８ ｕ和 ＴＩ ６ 摇 匀 ， ２ Ｃ放 置 １ ｎ 于 ３ ０ Ｍ ０ｕ， 在 ５。 ５ｍｉ ， ４ ｎ 处 测 定 吸 收 度 Ａ 然 后 加 入 ＡＬ ０ ２ ， 匀 ， ｍ ， Ｄ ． ５ｕ 摇
对湿 度 （ １。 图 ）
０ ５ ３ ｌ ７ ５＊ ３７ ０ ２ —３ ６ ３ １
Ｅ ｍａ ： ｉｇ ａ【 ＠ ２ ３ ｎ ｔ ｌ ｙｎ ｈ ［ｉ ｌ ＿ ｅ ６ ． ｅ
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３ 结 果与讨论
３ １ 吸 湿 试 验 ．
图 １给 出 了 ２ 。 由酒 精 低 温 结 晶 法 和 酒 精 一 ５ Ｃ时
有 实 际 意 义 。 于 ｌ含 有 多 个 羟 基 ． 以 不 能 用 加 速 由 所 试 验 法 确 定 产 品 的 有 效 期 ， 有 用 留 样 观 察 的 办 法 只 才 能 确 定 产 品 的 实 际 有 效 期 参 考 文献 ：
［］ Ｍａｋ ｖＡＫ、Ｏｇ ｔｅｐ Ｎ Ｔ ｅａ ｅ ｔ ｃｉ ０ １ ｒ ０ ｋ ｈ ｒｅ ｈｒ ｐ ｉ ｔ ｎ ｆ Ｄ
剧 增 加 ， 热 加 速 试 验 预 测 的 室 温 （ ５。 稳 定 性 段 用 ２ Ｃ）
Ｗｏ ｌ ｕ ｇ，１ ８ ・７ ３ ： ３ － ３ － ｒｄ ＪＳ ｒ ９ ３ （ ） ４ ０ ４ ６
［ ］ 孙静平， ． ２ １ ６二磷酸果糖 治疗 心功 能不完 全临床税 察
ｌ： 中 华 内 科 学 杂 志 ．９ ９２ ｆ ） ２ ４２９ Ｊ． １ ８ ．８ ５ ：７ —７ ．
７ ３８ ０ ． ７： ４ ５ ）
［ ］ 应汉杰 ． 阳平凯． ，－ ５ 欧 １ ６二磷酸果糖钠盐结 晶新工 艺研
究［ｊ化学工程 ，００２ （）３—６ Ｊ． ２０ ，８２ ： ３． ４
表 １给 出了不 同温度 下的加速 试验结 果 。从表
圈 １ 不 同体 襄得 到 晶体 的 吸 湿 曲鲮
１可 知 ， ５ 在 ０ Ｃ和 ６ Ｃ ， ０。 时 ｌ的 分 解 呈 零 级 反 应 ， 在
２ ４ 温 度 加 速 试 验 ．
７ Ｃ 反应 呈一 级反 应 。随着 温度 的升高 ， 品 的 ０。 时 产
２ 试 验 方 法 与 结 果 ２ １ 工 作 曲线 的制 备 ． 精 密 称 取 １ 准 品 适 量 ， 水 溶 解 ， 别 配 制 成 标 加 分
ｉ ０ｍｌ １１ ． 、 ０ ０ ３ ． 、 ０ ０和 ５ ． ０ 含 ０ ０２ ． 、００４ ． ０ ０ｍｇ的 溶
酸调至 ｐ ． ， Ｈ４ ８ 加入 醋 酸钠 １ ， 拌 下加 入 酒精 ０ｇ 搅 ４ ０ｍｌ在 ２ Ｃ 温搅拌 至结 晶完 全。 ５ ， ５。 保 抽滤 ， 酒精洗 涤 ， 空干燥 ， １ｌ ８ｇ 结 晶收率 为 ９ 。 真 得 ， ２ ５
加 速实验 比较 了酒精一 醋酸钠 体 系和传 统 的酒精一 低
温 结 晶体系产 品 的稳定 性 。 １ 试 剂 与 仪 器
ＨＧ２ ２４型 电 热 教 风 自动 控 温 箱 （ 京 实 验 仪 器 厂 ） ０ 南 ；
Ｄ ５ Ｕ ６ ０型 紫 外 分 光 光 度 计 （ ｅｋ ｎＣ ． ； 水 ２三 钠 盐 Ｂ ｃ ｍａ ｏ ）无 （ 室 提 供 ） １ ６二 磷 酸 果 糖 三 钠 盐 ・８ Ｏ （ ） 准 品 、 车 ； ，－ Ｈ２ １ 标 Ｎ Ｈ、 缩 酶 （ Ｄ） 磷 酸 甘 油 脱 氢 酶 （ Ｈ） 磷 酸 丙糖 ＡＤ 醛 ＡＬ 、 ＧＤ 和 异 掏 酶 （ Ｍ ） 均 由 德 国 Ｂ ｅ ｒｇ ｒＭａ ｎ ｅｍ 公 司 提 供 ） ＴＩ （ ｏ ｈ ｎ ｅ ｎ ｈ ｉ ． 其它试剂均为国产分析纯。
系 结 晶 的产 品 稳 定 性 优 于传 统 的酒 精一 温 体 系 结 晶 的 产 品 。 验 结 果 还 表 明 车 品 的 热 分 解反 应在 ５ 低 试 ０℃ 和 ６ 时 Ｏ 呈 零 级 反 应 ， ７ ℃ 时 呈 一 级 反 应 因 此 其 粉 针 剂 的 在 ０
期。 美键 词 ：１ ６二 磷 酸 果 糖 钠 盐 ； 晶方 法 ； 定 性 ． 结 稳
醋 酸钠结 晶法得 到的产 品 的吸湿 曲线 。由 临 界 湿 度 分 别 为 ８ 和 ８ ， 不 ３ ５ 都 易 吸 潮 。 冻 干 法 干 燥 的 产 品 相 比 ， 湿 性 能 有 很 大 与 吸 的 改 善 ． 为 盖 仑 氏 制 剂 Ｇ ｌｎｐ ｅ ａａｉｎ的 发 展 这 ａｅ ｒｐ ｒｔ ｏ 提 供 了 可 能 ， 时 也 为 ｌ的 无 菌 粉 未 分 装 减 少 了 条 同 件要求。 ３ ２ 温 度 加 速 试 验 ．
同 晶型 。不 同 晶型 的理 化 性 质 ， 溶 解 度 、 点 、 如 熔 密
度 、 学 和 电学 性 质 不 尽 相 同 ， 存 在 稳 定 性 差 异 。 光 故 为 了 提 高 ２钠 盐 粉 针 剂 的 稳 定 性 ， 文 通 过 稳 定 性 本
２ ２ ｌ结 晶 的 制 备 ． ２ ２ １ 酒 精 低 温 结 晶 法 ．． ］ 将 无 水 ２三 钠 盐 １ ０ｇ溶 于 水 ９ ０ｍｌ中 ， ２ ０ ０ 在 ５ 。 慢 地 加 入 酒 精 ７ ０ｍｌ出 现 混 浊 。 ４ 冰 箱 中 Ｃ缓 ０ ， 于 ℃ 放 置 ４ｈ 搅 拌 下 再 加 入 ４ Ｃ的酒 精 ８ ０ｍｌ４ ， 。 ０ ， ０ｈ后
ｆｕｔｓ ．６ｄｐ ｏ ｐ ａｅ ｎ ｒｕ ｔ ｓ ａｋ ［ ］ ｒｃｏ ｅ１ ｉｈ ｓｈ ｔ ｉ ｔ ｍａ ｃ ｈ ｃ Ｊ ． ａ ｉ