美罗华说明书

美罗华（利妥昔单抗）[药理毒理]利妥昔单抗是一种鼠/人嵌合的单克隆抗体，能够与跨膜抗原CD20特异性结合。

此抗原位于前B和成熟B淋巴细胞，但在造血干细胞、原B 细胞、正常血浆细胞，或其他正常组织中不存在。

该抗原表达于95%以上的B淋巴细胞型的非霍奇金淋巴瘤(NHL S)。

与抗体结合后，CD20抗原不会发生内在化或从细胞膜上脱落道环境中。

CD20不会作为游离抗原在血浆中循环，因此也就不可能与抗体竞争性结合。

利妥昔单抗与B淋巴细胞上的CD20结合并引起B细胞溶解的免疫反应。

细胞溶解的机制可能包括补体依赖的细胞毒作用（CDC）和抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）。

此外，体外研究证明，利妥昔单抗可使耐药的B淋巴细胞系对某些化疗药物再次敏感。

[药代动力学]给患者静脉输注125、250或375mg/m2（体表面积）的利妥昔单抗注射液，每周一次，共4次，血浆中抗体的浓度随着剂量的升高而升高。

接受375mg/m2治疗后，美罗华的平均血浆半衰期为68.1小时，首次给药后的平均血浆清除率为0.0459L/小时；第四次静脉输注后，血浆半衰期、血浆峰浓度和清除率的平均值分别为189.9小时、480.7µg /ml和0.0145L/小时。

另外，在病变缓解的患者体内，利妥昔单抗的浓度显著高于治疗无效的患者。

通常，3～6月仍可检测到利妥昔单抗。

首次治疗后，外周血B淋巴细胞计数的中位值显著下降，低于正常水平，并于6个月后开始恢复。

在完成治疗后9～12个月恢复到正常水平。

[适应症]美罗华用于治疗复发或化疗耐药的惰性B细胞性非霍奇金淋巴瘤。

[用法用量]标准剂量美罗华单药治疗成人患者的推荐剂量为375mg/m2。

美罗华应该应用静脉输注,每周一次,共用四周。

在无菌条件下抽取需要剂量的美罗华，用无菌、无致热源、0.9％NS或5%GS稀释浓度为1～4mg/ml。

轻轻倒转输注袋以使溶液混合，同时避免出现泡沫。

配制好的输注液体不能用于静脉注射或脉冲输入。

应在住院环境下应用美罗华，因为这里有能够立即投入使用的充足的心肺复苏设备，并且能在经验丰富的肿瘤内科/血液科医生的严密观察下应用。

治疗前用药包括解热镇痛药（如扑热息痛）和抗组胺药（如苯海拉明），应在每次输注每活化之前30～60分钟应用。

也可考虑治疗前应用肾上腺皮质激素。

应严密监视患者是否出现细胞因子释放综合征（见注意事项）。

一旦患者出现严重反应的证据，尤其是严重的呼吸困难、支气管痉挛和缺氧应立即停止输注。

应立即评价患者是否出现肿瘤溶解综合症，包括应作相应的实验室检查，以及患者是否有肺的浸润，应拍胸部X线片。

只有当所有症状消失后、各项实验室检查以及胸片检查恢复正常后，方可重新开始治疗。

此时，美罗华的输注速度应不超过以前速度的一半。

如果第2次再出现同样的严重不良反应，应考虑停止治疗。

通常减慢输注速度后，与治疗相关的轻－中度不良反应会减轻。

当症状改善后，输注速度可重新提高。

第一次输注准备好的美罗华溶液应通过专用设备静脉输注。

推荐的初始输注速度为50mg/h ；自开始输注后每30分钟输注速度可增加50mg/h（即每30分钟剂量增加25mg）直到达到最大输注速度400 mg/h。

随后的输注随后输注美罗华的开始速度为100 mg/h，每30分钟输注速度可增加100 mg/h（即每30分钟剂量增加50mg）直到达到最大输注速度为400mg/h。

复发后的再治疗如果患者初次美罗华治疗有效，复发后可再次接受美罗华治疗，这些患者再次治疗的缓解率可与第一次治疗相当。

[不良反应]肿瘤负荷较大，单个病灶直径＞10㎝的患者发生严重（3～4度）不良反应的危险性升高。

输注相关的不良反应在大多数患者中，输注相关的不良反应包括细胞因子释放综合征，并且主要见于第一次输注中，常见于输注开始后的1～2小时。

这些不良反应主要包括发热、寒战和强直。

其他症状包括潮红、血管性水肿、恶心、荨麻疹/皮疹、疲乏、头痛、瘙痒、呼吸困难、咽喉刺激、鼻炎、呕吐及肿瘤疼痛。

在有以上症状的患者中，有10%合并有低血压和支气管痉挛。

个别情况下，既往有心血管病变，如心绞痛、充血性心衰的患者可能出现病情加重。

输注相关不良反应的发生率在下一次输注中会降低。

出现严重细胞因子释放综合征的患者中有致死的报道，这一反应偶尔与肿瘤溶解综合征的症状和体征相关，它可导致多脏器功能衰竭、呼吸功能衰竭和肾功能衰竭。

血液学的不良反应少部分患者出现血液学检查异常，但一般为轻度的，可恢复的。

严重的血小板减少和中性白细胞减少的发生率分别为1.3%和1.9%，贫血的发生率为1.0%。

美罗华治疗后，单一短暂再生障碍性贫血（单纯红细胞再生障碍）和极偶然发生的溶血性贫血也有报道。

其他不良反应肺的不良反应，包括支气管狭窄和罕见的由于呼吸功能衰竭导致的死亡，在美罗华治疗的患者中也有报道。

过敏反应在接受美罗华治疗的患者中也有报道。

尽管美罗华可以导致B细胞减少，从而会导致血清免疫球蛋白减少，但是这些患者中感染的发生率并不象预期的那么多。

可以观察到严重的或机会性感染，但比常规化疗合并感染的发生率明显要低。

治疗过程中以及治疗后的1年中，分别有17%和16%的患者出现感染。

这些感染通常是常见的、非机会性的感染，而且多是轻微的感染。

虽然它可引起轻度的、暂时的肝功能指标的升高，但是美罗华单药治疗不会引起临床上明显的肝脏或肾脏毒性。

其他发生率＞1%的不良反应如下：全身反应：无力、腹痛、背痛、胸痛、全身不适、腹胀以及输注部位疼痛。

心血管系统：高血压、心动过缓、心动过速、心率不齐、直立性低血压；严重的心血管事件包括心功能不全、心肌梗死，这些反应主要见于既往有心血管疾病史和/或接受过对心脏有毒性作用的化疗患者，而且大多数与输注相关反应有关。

胃肠道：腹泻、消化不良、食欲减退。

血液和淋巴系统：淋巴结病，全血细胞减少的病例罕有报道。

代谢和营养失调：高血糖、周围性水肿、LDH升高、低钙血症。

肌肉骨骼系统：关节痛、肌痛、疼痛。

神经系统：头晕、焦虑、感觉异常、感觉减退、不安、失眠、神经质。

呼吸系统：咳嗽增加、鼻窦炎、气管炎、呼吸系统疾病。

皮肤及附件：盗汗、多汗、单纯性疱疹、带状疱疹；严重的大疱性皮肤反应包括中毒性表皮坏死导致死亡的病例罕有报道。

特殊感觉：泪腺分泌紊乱、结膜炎、味觉障碍。

泌尿生殖系统：排尿困难、血尿。

其他发生率＜1%的不良反应如下：血液和淋巴系统：凝血障碍。

呼吸系统：哮喘、肺部疾病。

神经系统：；颅神经病变合并/或不合并周围神经病变的病例罕有报道。

颅神经病变的症状和体征，如严重的视力丧失、听力丧失、其他感觉丧失、以及面神经麻痹，可在治疗的不同时期出现，甚至治疗完成几个月后还会出现。

[禁忌]美罗华禁用于已知对美罗华过敏的患者，以及对美罗华的任何组分或对鼠蛋白过敏的患者。

[注意事项]循环中恶性肿瘤细胞数目较多（＞25000/mm3）或肿瘤负荷较大的患者，如CLL和套细胞淋巴瘤。

其发生严重的细胞因子释放综合征的危险性较高，必须在非常谨慎并且无其他治疗手段时考虑应用美罗华治疗。

这些患者在第一次输注时需要严密观察。

第一次输注时的速度也应考虑降低。

严重的细胞因子释放综合征特征地表现为严重的呼吸困难，发热、寒战、强直、荨麻疹和血管性水肿之外，通常伴有支气管痉挛和缺氧。

这些症状可能与肿瘤溶解综合征的特点相关，如高尿酸血症、高钾血症、低钙血症、急性肾功能衰竭、LDH升高，有时还会出现急性呼吸功能衰竭甚至死亡。

急性呼吸功能衰竭可能还伴有肺间质浸润或水肿，在胸部X线片上可以见到。

这些症状通常会在第一次输注开始的1或2小时内出现。

既往有肺功能不全或肿瘤肺浸润的患者，发生急性呼吸功能衰竭的危险性更高，预后差，因此治疗应格外小心。

出现严重细胞因子释放综合征的患者应立即停止美罗华的输注，并给予进一步的对症治疗。

由于这些临床症状开始改善后，又可能会重新恶化，因此应对患者严密观察直到肿瘤溶解综合征和肺浸润好转或被控制。

症状和体征完全消失后，重新开始治疗极少再次出现严重的细胞因子释放综合征。

输注相关的不良反应包括伴有低血压、支气管痉挛的细胞因子释放综合症，可见于接受美罗华治疗的10%的患者中。

这些症状在停止输注病应用镇痛/解热药、抗组胺药等措施后可缓解，偶尔需要吸氧、静脉输注盐水或支气管扩张药，必要时应用肾上腺皮质激素。

患者接受静脉输注蛋白后出现变态反应或其他过敏反应已又报道。

与细胞因子释放综合征不同，典型的过敏反应通常在输注开始后几分钟之内就会出现。

治疗过敏反应的药物包括肾上腺素、抗组胺药和肾上腺皮质激素，应在美罗华治疗过程中常备这些药物，以便出现变态反应时能立即应用。

临床上对敏反应的处理与对细胞因子释放综合征的治疗相似。

过敏反应的报道比细胞因子释放综合征的报道要少。

由于美罗华治疗中可能会出现低血压，因此在治疗前12小时以及治疗过程中应避免应用抗高血压药物。

接受美罗华治疗的患者中，曾又心绞痛和心律失常的报道。

因此，既往有心血管病的患者治疗中应严密观察。

虽然美罗华没有骨髓抑制作用，但在中性粒细胞计数＜1.5×109/L 和血小板计数＜75×109/L的患者中仍应非常谨慎，因为临床经验证明这些患者应该被限制应用美罗华。

既往经历过自体骨髓移植或有其他可能影响骨髓功能的危险因素的患者，接受美罗华治疗后没有出现骨髓毒性。

美罗华治疗过程中，应考虑给患者进行常规的包括血小板计数的全血细胞计数检查。

[孕妇及哺乳期妇女用药]均禁用。

育龄妇女在接受美罗华治疗过程中及治疗结束后12个月内应采取有效的避孕措施。

在儿童患者中的安全性和疗效还不明确。

老年用药无禁忌。

[药物相互作用]无资料显示有哪些药物会与美罗华发生相互作用。

本品与CHOP方案合用未观察到毒性相加。

药物过量未研究过单次剂量超过500mg/m2的情况[规格]100mg/10ml 2瓶/盒500mg/50ml 1瓶/盒[贮藏]瓶装制剂保存在2～8℃。

未稀释的瓶装制剂应避光保存。

配制好的美罗华注射液在室温下保持稳定12小时。

如配制好的美罗华溶液不能立即使用，在未受室温影响的条件下，在冰箱中（2～8℃）可保存24小时。

由于美罗华不含有抗微生物防腐剂，因此配制溶液保持无菌非常重要。

有效期2.5年。