酪氨酸激酶抑制剂在抗肿瘤治疗中的应用
- 格式:pdf
- 大小:1.04 MB
- 文档页数:2
肿瘤科靶向治疗药物与疗效评估肿瘤科靶向治疗药物是目前肿瘤治疗中的一大突破,其通过干扰特定的癌细胞信号通路或分子靶点,以达到精准治疗癌症的目的。
针对不同类型的癌症,在选择靶向治疗药物时需要进行准确的疗效评估,以确保治疗的安全性和有效性。
本文将探讨肿瘤科靶向治疗药物的种类、疗效评估的方法以及相关挑战。
一、肿瘤科靶向治疗药物的种类靶向治疗药物是根据特定的癌细胞表面标志物或内部信号通路的变化进行设计和研发的,相较于传统的化疗药物,具有更高的选择性和较少的毒副作用。
根据不同的靶向标志物和信号通路,靶向治疗药物可以分为多个类别。
1. 抗血管生成药物抗血管生成药物通过抑制肿瘤的血供,阻断肿瘤的营养供应和氧气输送,从而阻止肿瘤的生长和扩散。
常见的抗血管生成药物包括贝伐珠单抗、阿帕替尼等。
2. 酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂主要作用于肿瘤细胞内的信号传导通路,通过抑制酪氨酸激酶的活性,阻断癌细胞的增殖和生存信号。
伊马替尼、吉非替尼等是常见的酪氨酸激酶抑制剂。
3. 激素治疗药物激素治疗药物主要用于具有激素受体阳性的乳腺癌、前列腺癌等,通过干扰激素受体信号通路,影响肿瘤细胞的生长和增殖。
常用的激素治疗药物包括阿那曲唑、醋酸甲羟孕酮等。
4. 免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂可以激活患者自身的免疫系统,提高对肿瘤细胞的杀伤作用。
通过抑制T细胞表面的免疫检查点分子,可以增强肿瘤细胞的免疫应答。
目前,免疫检查点抑制剂已经在多种癌症治疗中得到广泛应用。
二、肿瘤科靶向治疗药物疗效评估的方法为了准确评估肿瘤科靶向治疗药物的疗效,医生需要结合多种方法进行综合评价。
以下是一些常用的疗效评估方法:1. 影像学检查影像学检查如CT、MRI等可以观察肿瘤的大小、形态和位置等变化。
通过定期进行影像学检查,可以判断治疗前后的肿瘤生长情况,评估治疗药物的疗效。
2. 化验指标肿瘤科靶向治疗药物的疗效评估中常用的化验指标包括肿瘤标志物的检测,如癌胚抗原(CEA)、前列腺特异性抗原(PSA)等。
化学抗肿瘤药物经过半个多世纪的发展,已经进入靶向治疗药物时代。
小分子靶向药物在临床上的应用日益增多,在一些肿瘤类别中已经进入一线用药地位,比如肾癌、慢粒白、多发性骨髓瘤等。
本文对小分子靶向治疗药物做一综述。
小分子靶向治疗药物简介一、受体酪氨酸激酶抑制剂作为抗肿瘤药物靶点的酪氨酸激酶有两类,一类是受体酪氨酸激酶(RTKs),另一类是非受体酪氨酸激酶(nrRTKs)。
如图2,作为抗肿瘤药物靶点的RTKs是一种生长因子受体,其本质为跨膜蛋白,胞外结构域负责与生长因子结合,胞内结构域含有激酶活性。
当RTKs 与生长因子结合后,胞内的激酶活性被激活,继而使底物蛋白的酪氨酸残基磷酸化,被磷酸化的蛋白质再引发多种信号通路的瀑布效应,并进一步引发基因转录,达到调节靶细胞生长与分化的作用。
图2 受体酪氨酸激酶(RTKs)的胞内信号转导途径按照其结合的生长因子的不同,又可以将RTKs分为多种类型,主要包括表皮生长因子受体家族、血小板衍生因子受体家族、成纤维细胞生长因子受体家族、胰岛素样生长因子受体家族、血管内皮生长因子受体家族。
受体酪氨酸激酶抑制剂:小分子受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)阻止RTKs酪氨酸激酶功能的激活。
当TKI进入肿瘤细胞后,与RTKs在胞内的ATP结合位点结合,从而抑制RTKs 的磷酸化,阻止激酶的激活,阻断受体下游信号通路的传导而发挥抗肿瘤作用。
从作用机制上看,受体酪氨酸激酶抑制剂作用于信号传导途径的最上游,同时阻断多条通路,具有治疗范围广、疗效高的优点。
目前上市的受体酪氨酸激酶抑制剂有两代。
第一代为单靶点酪氨酸激酶抑制剂,如吉非替尼、厄洛替尼。
表已上市的酪氨酸激酶抑制剂注:EGFR:表皮生长因子受体,属HER家族;VEGFR:血管内皮生长因子;PDGFR:血小板衍生因子;HER2:HER家族的一种受体;Abl-Bcr:一种非受体酪氨酸激酶;Raf:酪氨酸激酶的下游信号通路中的一种蛋白;Flt-3:Src:一种非受体酪氨酸激酶;c-kit:Ret:胶质细胞源性神经营养因子的受体吉非替尼为EGFR酪氨酸激酶抑制剂,主要用于非小细胞肺癌,对酪氨酸激酶基因编码区突变型肿瘤的有效率高达80%以上。
抗肿瘤药的研究进展抗肿瘤药物是指能够抑制或杀死癌细胞的药物,是肿瘤治疗的主要手段之一、随着科学技术的不断进步,抗肿瘤药物的研究也在不断深入和发展。
本文将从不同方面介绍抗肿瘤药物的研究进展。
一、靶向治疗靶向治疗是指通过针对癌细胞中的特定分子靶点,选择性地抑制或杀死肿瘤细胞,使其瘤细胞死亡,而不影响正常细胞的治疗方法。
这种治疗方法有助于提高疗效,减少副作用。
其中包括酪氨酸激酶抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂、血管生成抑制剂等。
例如,阿替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂,可用于EGFR突变的非小细胞肺癌的治疗。
二、免疫治疗免疫治疗是通过激活患者自身的免疫系统来对抗肿瘤细胞。
目前,免疫检查点抑制剂是免疫治疗的主要方法之一、免疫检查点抑制剂可以阻断癌细胞表面的免疫检查点蛋白与T细胞的结合,从而激活患者自身的免疫系统,增强对肿瘤细胞的攻击。
例如,PD-1抑制剂尼伐替尼和CTLA-4抑制剂伊普列姆单抗等已经被广泛应用于肿瘤治疗。
三、药物联合治疗药物联合治疗是指同时使用两种或更多种抗肿瘤药物,以增强治疗效果,降低耐药性。
这种治疗方法通过同时攻击肿瘤细胞的不同靶点或通过不同的作用机制发挥协同作用,提高治疗效果。
例如,联合使用顺铂和紫杉醇可以显著提高卵巢癌的治疗效果。
四、基因治疗基因治疗是指通过向患者体内导入外源性基因或腺病毒载体来恢复或增强抗肿瘤反应的治疗方法。
这种治疗方法可以通过修复或增强患者体内的抗肿瘤基因来达到治疗效果。
例如,已经开发出针对一些遗传性肿瘤的基因治疗药物,例如针对乳腺癌BRCA突变的帕尼珠单抗等。
总结起来,随着科学技术的不断进步,抗肿瘤药物的研究在不断深入发展,从传统的化疗药物逐渐发展到靶向治疗、免疫治疗、药物联合治疗和基因治疗等新领域。
这些研究为肿瘤治疗提供了新的思路和方法,并改善了患者的生存质量。
希望随着研究的进一步深入,抗肿瘤药物能够广泛应用于临床,为更多的患者带来福音。
《雷替曲塞在结直肠癌术中腹腔化疗的应用》一、引言结直肠癌作为常见的消化系统恶性肿瘤,其发病率和死亡率均居高不下。
手术是治疗结直肠癌的主要手段,而术后化疗则是提高疗效和减少复发的关键环节。
随着新型化疗药物的不断发展,雷替曲塞(Regorafenib)因其高效的抗肿瘤作用和良好的耐受性,逐渐被应用于结直肠癌的术中腹腔化疗。
本文将探讨雷替曲塞在结直肠癌术中腹腔化疗的应用。
二、雷替曲塞的概述雷替曲塞是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂,具有抗血管生成和抗肿瘤增殖的双重作用。
它能够抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和酪氨酸激酶(FGFR)等多种激酶的活性,从而达到抗肿瘤的目的。
三、雷替曲塞在结直肠癌术中腹腔化疗的应用1. 手术前的准备在结直肠癌手术前,医生会根据患者的具体情况制定个性化的化疗方案。
雷替曲塞作为其中的一种化疗药物,其使用剂量和用药时间需根据患者的病情、身体状况以及肿瘤的分期等因素进行综合考虑。
同时,医生还需对患者的肝功能、肾功能等指标进行评估,以确保患者能够耐受手术和化疗的双重打击。
2. 术中腹腔化疗的实施在手术过程中,医生会在切除肿瘤后,将雷替曲塞等药物通过腹腔灌注的方式直接作用于肿瘤残留的腹腔内。
这种方式能够最大限度地杀灭残留的癌细胞,减少术后复发的风险。
同时,雷替曲塞的抗血管生成作用还能够抑制新生血管的形成,从而减缓肿瘤的生长和扩散。
3. 术后辅助治疗术后,患者需继续接受雷替曲塞等化疗药物的辅助治疗,以巩固手术效果,减少复发的风险。
在此过程中,医生会根据患者的具体情况调整化疗方案,以确保患者的身体状况和治疗效果达到最佳状态。
四、雷替曲塞的应用优势与挑战优势:(1)高效的抗肿瘤作用:雷替曲塞能够抑制多种激酶的活性,从而达到抗肿瘤的目的。
其在结直肠癌术中的使用能够有效地杀灭残留的癌细胞,减少复发的风险。
(2)良好的耐受性:雷替曲塞的口服给药方式简便,且不良反应相对较少,患者耐受性较好。
过去十年,许多酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物已经在肿瘤领域应用,根据一篇最近的综述,看看截止到2013年8月份,由FDA和EMA批准的所有TKI药物都有那些。
1、阿西替尼(axitinib,Inlyta)在2012年1月27日获FDA批准治疗对其它药物没有应答的晚期肾癌(肾细胞癌),由辉瑞(Pfizer)公司开发。
阿西替尼是多靶点酪氨酸激酶抑制剂,具体用法为5mg 空腹口服2/日.2、克唑替尼(crizotinib,XALKORI)用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌,推荐剂量和方案是250 mg 口服每天2次。
3、达沙替尼(Dasatinib,施达赛Sprycel)治疗对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病。
FDA也经正常程序批准达沙替尼治疗对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者.4、厄洛替尼(Erlotinib,特罗凯Tarceva)既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌。
厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg/日,至少在进食前1小时或进食后2小时服用。
5、吉非替尼(Gefitinib,易瑞沙Iressa)适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。
推荐剂量为250mg(1片)每日1次,空腹或与食物同服。
6、伊马替尼(Imatinib,格列卫)用于治疗慢性粒细胞性白血病(CML),胃肠道间质瘤(胃肠道间质瘤)和其他一些疾病。
到2011年,该药已被FDA批准用于治疗10个不同的癌症。
7、拉帕替尼(Lapatinib;泰立沙Tykerb)联合卡培他滨治疗ErbB—2过度表达的,既往接受过包括蒽环类,紫杉醇,曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌。
推荐剂量为1250mg,每日1次,第1~21天服用,与卡培他宾2000mg/d,第1~14天分2次服联用。
8、尼洛替尼(Nilotinib,达希纳Tasigna)适应症为对既往治疗(包括伊马替尼)耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+ CML)慢性期或加速期成人患者。
恩曲替尼制备方法一、恩曲替尼简介恩曲替尼(Entrectinib)是一种新型酪氨酸激酶抑制剂,主要用于治疗晚期非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌等多种癌症。
近年来,随着癌症发病率的逐年上升,恩曲替尼作为一种具有广泛应用前景的抗癌药物,引起了广泛关注。
二、恩曲替尼的制备方法1.原料药制备恩曲替尼的制备方法主要包括以下几个步骤:首先,以合适的起始物料为原料,通过多步合成反应,合成目标化合物。
在这个过程中,需要对反应条件进行严格控制,以保证产物的纯度和收率。
2.制剂工艺恩曲替尼的制剂工艺主要包括固体分散体、颗粒剂、片剂等剂型的制备。
在制剂过程中,需要对药物的生物利用度、稳定性、剂量等方面的要求进行综合考虑,以实现高效、安全的给药。
3.质量控制质量控制是制备恩曲替尼的关键环节。
通过对原料药、中间体和成品进行严格的质量检测,确保药物的纯度、含量、稳定性等指标符合药典要求。
同时,建立完整的质量管理体系,保障产品质量和生产过程的可控性。
三、制备过程中的关键技术1.催化剂的选择在恩曲替尼的制备过程中,催化剂的选择至关重要。
合适的催化剂可以提高反应的收率、降低副反应,从而提高产品的纯度。
2.反应条件的优化反应条件的优化是提高恩曲替尼制备过程的关键。
通过对反应温度、压力、溶剂、反应时间等因素的优化,可以提高产物的收率和纯度。
3.产品分离与纯化在制备过程中,对产物进行有效的分离和纯化是保证产品质量的关键。
常用的分离纯化方法包括:结晶、层析、蒸馏等。
四、恩曲替尼的应用领域恩曲替尼作为一种酪氨酸激酶抑制剂,具有广泛的抗癌作用。
目前,恩曲替尼主要用于治疗非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌等多种癌症。
在未来,随着更多临床研究的开展,恩曲替尼的应用领域将进一步扩大。
五、市场前景与展望随着癌症发病率的持续上升,抗肿瘤药物市场需求不断增加。
恩曲替尼作为一种具有良好疗效和较低毒副作用的抗癌药物,市场前景广阔。
希美替尼结构式-概述说明以及解释1.引言1.1 概述希美替尼(Imatinib)是一种广泛应用于白血病和其他恶性肿瘤治疗的靶向治疗药物。
它是第一代酪氨酸激酶抑制剂,通过抑制异常的酪氨酸激酶活性,阻止了癌细胞的生长和扩散。
希美替尼已被证明在治疗慢性髓性白血病(CML)、急性淋巴性白血病(ALL)和一些消化道肿瘤等疾病中具有显著的疗效。
随着对希美替尼的深入研究,人们对其治疗机制和潜在的临床应用也有了更深入的了解。
本文将着重介绍希美替尼的化学结构、药理作用以及临床应用,以期为读者提供更全面的了解和认识。
1.2 文章结构文章结构部分主要是说明整篇文章的结构安排,帮助读者更好地理解文章的内容组织。
本文的结构分为引言、正文和结论三个部分。
引言部分主要包括概述、文章结构和目的三个方面。
在概述部分,会简要介绍希美替尼这种药物的背景和重要性。
文章结构部分即是本段,将会介绍整篇文章的结构安排。
目的部分则明确了本文撰写的目的和意义。
正文部分包括了希美替尼的化学结构、药理作用以及临床应用三个方面,分别介绍了这种药物的化学成分、作用机制以及临床使用的情况。
结论部分则对全文的内容进行总结,强调希美替尼的重要性和未来发展的展望。
同时,通过结论部分可以让读者更清晰地理解全文的核心意义和价值。
最后,结尾的结束语也是文章的收尾部分,可以对全文进行一个简短的总结或思考。
整个文章结构分明,逻辑清晰,能够很好地引导读者了解希美替尼这一药物的相关知识和重要性。
1.3 目的:本文的主要目的是详细介绍希美替尼这一药物的化学结构、药理作用以及临床应用,以便读者能够更全面地了解这一重要药物。
通过对希美替尼的研究和分析,可以帮助读者更好地认识并理解希美替尼在临床上的作用机制和应用领域,为医学研究和医疗实践提供参考和指导。
希美替尼作为一种重要的药物,对于肿瘤治疗以及其他相关疾病的治疗具有重要的意义,因此深入了解和研究希美替尼,可以为临床医生和研究人员提供更多选择和参考,有助于促进医疗领域的发展和进步。
奥司他韦机理奥司他韦(Osimertinib)是一种针对肺癌患者临床治疗的靶向药物,通过抑制表皮生长因子受体(EGFR)突变引起的肿瘤细胞生长和扩散,能够有效抑制肺癌的进展。
本文将为您介绍奥司他韦的作用机理以及其临床应用。
一、背景介绍肺癌是一种高度恶性的肿瘤,常常导致患者的死亡。
而EGFR突变被认为是导致非小细胞肺癌(NSCLC)的主要原因之一。
奥司他韦作为一种酪氨酸激酶抑制剂,通过特异性地结合并抑制EGFR突变,阻断肿瘤细胞的信号传导,从而减少或阻止肿瘤生长和扩散,为肺癌患者提供了一种新的治疗选择。
二、作用机理奥司他韦主要通过以下几个方面发挥其抑制肿瘤活性的作用:1. 抑制EGFR突变:EGFR突变是肺癌发生发展的关键点之一。
奥司他韦通过结合并抑制EGFR蛋白的酪氨酸激酶活性,有效抑制EGFR 突变引发的肿瘤细胞生长和扩散。
这种选择性抑制能够精准作用在EGFR突变的肿瘤细胞上,减少对正常细胞的影响和不良反应。
2. 阻断信号传导:EGFR突变激活后,会启动一系列的细胞信号传导途径,加速肿瘤细胞的增殖和生存。
奥司他韦能够阻断这些信号传导途径,阻止肿瘤细胞的增殖和生存,从而减缓肿瘤的进展,延长患者的生存期。
3. 突破耐药性:在一些肺癌患者经过EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后,会出现耐药性。
奥司他韦则是针对这部分患者开发的第三代EGFR 酪氨酸激酶抑制剂。
它通过突破之前抑制剂的作用机制,能够对原有EGFR突变引发的肿瘤细胞继续发挥治疗作用,延缓肿瘤进展。
三、临床应用奥司他韦的临床应用主要针对EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者。
EGFR突变阳性患者表达的EGFR基因的表达水平增高,突变的蛋白质磷酸化活性增强,使肿瘤细胞的生长和扩散能力得到提升。
针对这类患者,奥司他韦能够抑制EGFR,减少肿瘤细胞的生长和扩散,从而延长患者的生存期。
除了一线治疗外,奥司他韦也被应用于治疗一些耐药性的NSCLC患者。
这些患者在接受常规EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后,由于特定突变的EGFR基因引发变异,导致耐药性的发生。
奥希替尼联合卡博替尼用法1.引言1.1 概述奥希替尼联合卡博替尼用法概述奥希替尼(Axitinib)和卡博替尼(Cabozantinib)是目前治疗部分肿瘤类型的靶向药物。
奥希替尼主要用于肾细胞癌和甲状腺癌的治疗,而卡博替尼广泛应用于多种肿瘤的治疗,包括肾细胞癌、甲状腺癌、肝细胞癌等。
奥希替尼和卡博替尼都属于酪氨酸激酶抑制剂,通过干扰肿瘤细胞的信号传导途径,可以抑制肿瘤生长和扩散。
这两种药物在不同的癌症类型中发挥着重要的作用,它们被广泛应用于一线和二线治疗,许多临床研究也证实了它们的疗效和安全性。
奥希替尼和卡博替尼的联合用法在一些特定情况下也得到了广泛应用。
研究表明,奥希替尼与卡博替尼的联合应用可以提高治疗的综合效果,增强药物的抗肿瘤活性,并且能够降低治疗中的耐药性。
这种联合用法被认为是一种有前景的治疗策略,能够为患者带来更好的治疗结果。
本文将重点探讨奥希替尼联合卡博替尼的用法,包括它们各自的作用机制、适应症以及联合应用的优势和应用前景。
通过深入了解这一联合用法,我们可以更好地指导临床实践,为患者选择最合适的治疗方案,提高治疗效果,延长患者的生存期。
1.2文章结构文章结构部分的内容可以参考以下内容:文章结构部分的目的是介绍本篇文章的整体结构,让读者能够清晰地了解文章的组织架构和内容安排。
本文将按照以下结构来进行展开:1. 引言部分:首先简要介绍奥希替尼联合卡博替尼的用法,并说明本文的目的和意义。
2. 正文部分:分为奥希替尼的用法和卡博替尼的用法两个小节进行讲解。
2.1 奥希替尼的用法:首先介绍奥希替尼的作用,包括它如何通过抑制特定的信号通路来治疗某些疾病。
然后详细介绍奥希替尼的适应症,包括针对哪些疾病和症状的治疗以及使用方法和剂量等方面的信息。
2.2 卡博替尼的用法:同样地,介绍卡博替尼的作用和适应症。
说明卡博替尼在治疗特定疾病或症状方面的表现和应用情况。
3. 结论部分:讨论奥希替尼联合卡博替尼的优势,即两者联合使用在某些情况下比单独使用更有效的优势。
分子靶向的小分子抗肿瘤药物的临床合理应用近年来随着肿瘤分子生物学及相关学科的飞速发展,人们逐渐认识到蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)主要与信号通路的传导有关,是细胞信号转导机制的中心。
蛋白激酶的过度表达可引起信号转导过程障碍或异常,导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常,引发肿瘤。
因此,选择性作用于酪氨酸激酶的小分子抗肿瘤药物研发已成为抗肿瘤药物研发的热点。
酪氨酸激酶有受体型和非受体型之分。
酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor ,EGFR、血管内皮细胞生长因子受体(vascular endothelial cell growth factor ,VEGFR、血小板衍生生长因子受体(PDGFR等。
已开发上市的针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase ,EGFR-TK抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(vascular endothelial cell growth factor tyrosine kinase ,VEGFR-TK 抑制剂和血小板衍生生长因子受体酪氨酸激酶(platelet-derived growth factor receptor tyrosine kinase ,PDGFR-TK 抑制剂等。
非受体型酪氨酸激酶主要有SRC家族、ABL家族、JAK家族、FAK家族等。
目前,已有多种靶向于酪氨酸激酶的小分子抗肿瘤药物应用于临床治疗肿瘤,也有几十种药物正在国内外进行临床试验。
本文就近年来已经上市的靶向小分子抗肿瘤药物的特点和临床合理应用作一介绍。
1应用于临床的靶向酪氨酸激酶的小分子抗肿瘤药物1.1吉非替尼通用名gefitnib ,商品名Iressa。
是首个获准上市的(选择性)EGFR-TK抑制剂,由阿斯利康公司开发,2002年8月首次上市,用于治疗非小细胞肺癌(nonsmall-cell lung cancer ,NSCLC。
靶向性药物在肿瘤治疗中的应用研究随着科技的不断发展和医学的进步,肿瘤治疗技术也在不断地更新和改良。
在过去,对于肿瘤的治疗主要依赖于化疗和放疗,但是化疗和放疗对于患者来说有很大的不适和副作用。
近年来,随着分子生物学的不断发展,在肿瘤治疗中出现了靶向性药物,为肿瘤治疗带来了新的希望。
靶向性药物是指通过特定的分子机制或者靶点,能够有效地抑制肿瘤发展的药物。
与传统的化疗药物相比,靶向性药物的优点在于对肿瘤细胞的靶点选择更为精准,能够更好地保护正常细胞,从而减少治疗副作用。
目前常用的靶向性药物主要有单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂等。
单克隆抗体是一种特异性非常高的抗体,它能够特异性地结合肿瘤表面分子,对肿瘤细胞的生长、增殖和转移等关键环节进行精准打击,并且不影响正常细胞的生长。
例如,曲妥珠单抗(Herceptin)是一种能够靶向HER2表达的乳腺癌细胞的单克隆抗体,可以抑制HER2信号通路,并使肿瘤细胞死亡。
因此,Herceptin已成为HER2阳性乳腺癌的标准治疗药物。
另外,靶向性药物中的酪氨酸激酶抑制剂也被广泛应用于癌症治疗。
酪氨酸激酶通常是生长因子信号通路的重要组成部分,它参与调控细胞的增殖和生存,因此,对抑制这些激酶也可以实现对能量的控制。
例如,伊马替尼(皮下注射剂)是一种用于治疗慢性髓性白血病的靶向药物,它的作用是抑制BCR-ABL激酶,同时也可以在其他白血病和淋巴瘤中使用。
虽然靶向性药物有着很多优点,但是随着临床应用的深入,也暴露出了一些问题。
首先,靶向性药物的作用方式比较单一,目前市场上常用的靶向药物主要是针对HER2、EGFR、VEGF等。
而一些复杂的疾病如肺癌、结直肠癌等具有明显异质性,因此靶向药物的选择尚未完全覆盖所有的癌症类型。
其次,靶向性药物的治疗效果也存在差异,部分患者无法获得显著的治疗效果。
一方面,可能和患者基因的差异有关,另一方面,可能也和药物对靶点的缺陷有关。
因此,开发多靶点、多途径的靶向性药物变得越来越重要。
oi:10.3969/j.issn.1008-4118.2012.02.41
酪氨酸激酶抑制剂在抗肿瘤治疗中的应用
刘聪,纪晓
(莒南县人民医院,山东莒南276600)
关键词:酪氨酸激酶抑制;分子靶向;药物疗法
中图分类号:R730.54文献标识码:A文章编号:1008-4118(2012)02-0072-02
酪氨酸激酶抑制剂以肿瘤细胞生长因子为靶点,有针对性的阻断这些因子的信号转导通路,从而达到抑制肿瘤生长、转移的目的,已在胃肠间质瘤、慢性粒细胞性白血病(CML)、乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)等治疗中显示出高效、低毒等特点[1]。
本文旨在对近年来应用较频繁且疗效确切的酪氨酸激酶抑制剂从理论到临床应用综述如下。
蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶,能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化,在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。
酪氨酸激酶抑制剂,抑制细胞内与靶点相关联的酪氨酸激酶的磷酸化作用,从而阻止靶点功能。
常见的有生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂、Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂。
1生长因子受体
表皮生长因子受体(EGFR),是一种糖蛋白的跨膜受体,也称HER,共四个,分别叫HER-1、HER-2、HER-3、HER-4、一旦特异性配体(EGF)结合上去,就能通过相应的酪氨酸激酶的自身磷酸化作用而激活受体,从而激发了细胞内的信号转导连锁反应使DNA合成、细胞生长和存活。
EGFR在相当一部分肿瘤中都有不同程度表达,其中HER-2为人类表皮生长因子受体,其过度表达见于20%~30%乳腺癌[2],还可见于卵巢癌、肺腺癌[3]、胰腺癌、胃癌[4]、大肠癌。
其他如血管内皮生长因子(VEGF)、血小板源性生长因子(PDGF)等。
2Bcr-Abl染色体
慢性粒细胞白血病患者95%左右均有第9号染色体ab1和22号染色体bcr长臂的异位,被称之为Ph1染色体。
两种染色体的基因重组在一起,产生融合蛋白p-210,定位于细胞膜,为具有较高酪氨酸激酶活性的致癌蛋白,从而刺激白细胞增值,导致白血病的形成,而这一改变早于血液和骨髓的改变。
所以Ph1染色体已经是慢性粒细胞白血病诊断和治疗的重要指标[5]。
3主要几种酪氨酸激酶抑制剂
1)伊马替尼是酪氨酸激酶抑制剂,靶向治疗最成功的范例,还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)和干细胞因子(SCF)受体的酪氨酸激酶,用于CML的慢性期、进展期、急变期。
慢性期疗效优于进展期及急变期[6]。
另外用于表达c-kit阳性的晚期、转移性胃肠间质瘤(GIST)[7]。
2)吉非替尼Gefinib-易瑞沙-IR-ESSA-为强有力EGFR酪氨酸激酶抑制剂,用于晚期NSCLC一线或铂类失败后二、三线治疗,疗效确切[8]。
本品在女性、亚洲、非吸烟、腺癌及肺泡癌患者中由于EGFR基因突变较多,因此疗效也较好[9]。
本品联合化疗,优势明显[10]。
3)埃罗(厄洛)替尼erlotinib-特罗凯-TARCEVA-(HER1/EGFR)受体酪氨酸激酶抑制剂,在EGFR阳性和不吸烟的患者中疗效明显。
用于局部晚期或转移的非小细胞肺癌的二、三线治疗[11],同时治疗吉非替尼失败后晚期非小细胞肺癌[12],和吉西他滨健择联合作为晚期胰腺癌一线治疗标准方案[13]。
4)索拉非尼-多吉美-Nexevar具有双重抗肿瘤作用:一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长,另一方面通过抑制VEGF和PDGF受体而阻断肿瘤新生血管的形成,间接抑制肿瘤细胞生长。
用于治疗晚期肾细胞癌、晚期肝癌可获益[14]。
5)舒尼替尼Sunitinib-sutent-多靶点酪氨酸激酶抑制剂,抑制VEGF-R1,-R2,-R3及血小板衍生生长因子(PDGFR-β)、KIT、FLT-3和RET的酪氨酸激酶活性,通过特异性阻断这些信号PDGFR、VEGF 传导途径达到抗肿瘤效应。
用于肾细胞癌,与干扰素相比能显著提高PFS(11>6月)及OS[15]。
用于格列卫治疗失败的GIST,能显著延长PFS(27.3>6.4周) [16]。
6)拉帕替尼(Lapatinib)-Tykerb是一种能同时抑制EGFR(ErbB-1)和HER-2(ErbB-2)酪氨酸激酶活性的小分子酶抑制剂。
Lapatinib可同时作用于
EGFR和HER-2的胞内部分,同时可抑制截短型HER-2的磷酸化。
小分子的Lapatinib能通过血-脑屏障,在一定程度上缩小乳腺癌的脑转移灶。
因此,Lapatinib已成为单抗治疗无效的HER-2阳性晚期乳腺癌患者的治疗新药[17]。
联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的既往接受过包括蒽环类、紫杉醇、曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌[18]。
总之酪氨酸激酶抑制剂靶向性强,毒性低,无剂量依赖性,口服方便,一部分可逆转药物耐药。
与化疗药物同用,可提高化疗的疗效。
EGFR抑制剂还可增强放疗疗效[19],但是同样的酪氨酸激酶抑制剂在治疗不同的疾病时表现出不同的疗效,在同种疾病不同年龄、性别、民族亚组中表现出不同的疗效,所以需要检测蛋白表达情况后才能确定用药。
参考文献:
[1]熊建萍,赵建国.胃癌分子靶向治疗的进展[J].实用肿瘤杂志,
2009,24(4):329-333.
[2]余琦,杨江辉,李宁,等.HER-2基因及蛋白的检测在乳腺癌临床
诊断中的价值[J].局解手术学杂志,2011,4(21):25-27.
[3]张志红,倪琛琛,于敏,等.105例非小细胞肺癌表皮生长因子受体
基因突变分析[J].安徽医科大学学报,2011,8(68):20-22.
[4]卞保祥,郑义同,晏淼,等.HER2及EGFR蛋白在胃癌组织中的表
达及临床价值[J].白求恩军医学院学报,2011,4(10):11-13. [5]陈新谦,金有豫,汤光.新编药物学[M].第16版.北京:人民卫
生出版社,2007:754.
[6]宋耕,轩菡,王年飞,等.甲磺酸伊马替尼的临床应用研究[J].中华
临床医师杂志(电子版),2011,24(6):176-178.
[7]黄雪,谭至柔,宁红健,等.伊马替尼治疗不能切除和(或)转移性胃
肠道间质瘤的系统评价[J].胃肠病学和肝病学杂志,2011,6(21):
66-73.
[8]罗春.吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究[J].医学综述,
2012,3(19):157-158.
[9]靳凤娟,颜敏,宋文华,等.吉非替尼治疗58例晚期非小细胞肺癌
的临床观察[J].安徽医药,2011,10(16):116-118.
[10]林晓辉.化疗联合吉非替尼治疗晚期肺腺癌临床研究[J].现代医
院,2011,4(12):28-30.
[11]万莉娟,陈颖兰,周建英,等.厄洛替尼二线治疗化疗失败的晚期
非小细胞肺癌的疗效[J].实用临床医学,2011,6(13):31-32. [12]刘显红,马丽霞,张爽,等.厄洛替尼治疗吉非替尼失败后晚期非
小细胞肺癌的疗效[J].中国老年学杂志,2011,24(32):52-53. [13]Cartwright T,Richards DA,Boehm KA.Cancer of the pancreas:are we
making progress?A review of studies in the US oncology research network[J].Cancer Control,2008,15(4):308-313.
[14]黄振.肝细胞肝癌分子靶向治疗进展[J].实用肿瘤杂志,2011,4
(27):16-18.
[15]Demetri GD,van Oosterom AT,Garrett CR,et al.Efficacy and safety of
Sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib:a randomised controlled trial[J].The Lancet, 2006,368(9544):1329-1338.
[16]Motzer RJ,Hutson TE,Tomczak P,etal.Overall survival and updated
results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma[J].J Clin Oncol,2009,27(22): 3584-3590.
[17]冯焕荣,李青,王海琳.新型靶向治疗药物拉帕替尼的研究进展
[J].现代生物医学进展,2012,4(12):132;156-157.
[18]江泽飞,边莉.乳腺癌表皮生长因子受体-2分子靶向治疗临床应
用策略[J].中华普外科杂志(电子版),2011,4(6):19-25.
[19]黄鹂,王俊杰.表皮生长因子受体抑制剂与放疗联合应用的研究
进展[J].现代肿瘤医学,2012,2(20):194-196.
收稿日期2012-05-10。