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地塞米松磷酸钠注射液中杂质研究

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地塞米松磷酸钠注射液中杂质I研究 曹筱琛1，贾飞2，陶巧凤1 2*（1.浙江工业大学药学院， 杭州 310014；2.浙江

省食品药品检验研究院， 杭州 310004） 摘要：目的 对地塞米松磷酸钠注射液中的杂质I进行研究。方法 通过考察辅料与地塞米松磷酸钠相互作用，研究杂质I的产生机理；采用HPLC-QTOF-MS联用技术鉴定杂质I；制备和纯化获得杂质I，并对其结构进行确证。结果 杂质I为主成分与抗氧剂亚硫酸氢钠在高温下的加成产物。结论 本研究结果对地塞米松磷酸钠注射液的工艺改进以及质量控制具有指导作用。 关键词 地塞米松磷酸钠注射液；有关物质；杂质I；高效液相色谱-质谱联用；制备色谱；核磁共振；质量控制 Characterization of Impurity I in Dexamethasone Sodium Phosphate Injection CAO Xiaochen1, JIA Fei2, TAO Qiaofeng1 2* (1.College of Pharmaceutical Science, ZheJiang University of Technology, Hangzhou 310014,China; ZheJiang Institute for Food and Drug Control, HangZhou 310004, China)

ABSTRACT OBJECTIVES To study on the impurity I in dexamethasone sodium phosphate injection. METHODS The interaction between drug and excipient was investigated to identify the cause of raising impurity I,and HPLC-QTOF-MS was adopted to identificate the structure of impurity I,the impury I was synthesized and separated by prep-HPLC, and its structure was proved.RESULTS The impurity I is the adduct of dexamethasone sodium phosphate and antioxidant sodium bisulfite.CONCLUSION The study offers guidances for improving the manufacturing process and the quality control of dexamethasone sodium phosphate injection. KEY WORDS dexamethasone sodium phosphate injection;related substance;impurity I;HPLC-MS;prep-HPLC;NMR;quality control 地塞米松磷酸钠(16a-甲基-11β,17a,21-三羟基-9a-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-磷酸酯二钠盐）为肾上腺皮质激素类药物，具有抗炎、抗内毒素、抑制免疫、抗休克及增强应激反应等药理作用，临床用于自身免疫性疾病、过敏、炎症、哮喘及皮肤科等多种疾病治疗[1]。地

塞米松磷酸钠注射液为地塞米松磷酸钠的灭菌水溶液，国内外药典均有收载，中国药典2010年版二部[2]增订了原料药和注射液有关物质

检查，采用 HPLC 法对注射液中地塞米松、杂质I和其他杂质进行控制，但未明确杂质I的结构信息。国内此品种有几十家生产企业，市售产品有关物质差异很大，杂质I最大量超出限度数倍，目前尚未见关于地塞米松磷酸钠注射液中杂质I研究的报道, 本文研究地塞米松磷酸钠注射液中杂质I的存在情况、产生机理、制备并确证其结

作者简介：曹筱琛，女，在读硕士研究生 研究方向：药品质量分析与控制 通讯作者：陶巧凤，女，主任药师, 研究方向：药物分析Tel: (0571)86459402, E-mail:************.cn 构，为地塞米松磷酸钠注射液的质量控制和标准修订提高、工艺改进提供依据。 1 仪器和试药 岛津LC20-AT高效液相色谱仪，Agilent 1290高效液相色谱仪，Agilent 6538Q-TOF质谱仪，岛津LC-20AP制备液相色谱仪，Varian Mercury核磁共振波谱仪，Sartorius MC5电子天平，旋转蒸发仪(型号：R-215，瑞士BUCHI公司)，紫外可见分光光度计(UV2550型，日本岛津公司)。 甲醇(色谱纯，Merck 公司) ,乙酸铵(色谱纯，SIGMA-ALDRICH公司)， 乙酸(色谱纯，SIGMA-ALDRICH公司)，氢氧化钠(分析纯，国药集团化学试剂有限公司)，Milli-Q纯化水(Millipore, Bedford, USA)，地塞米松磷酸钠对照品（中国药品生物制品检定所, 批号：100016 -200914），地塞米松对照品（中国药品生物制品检定所,批号：0129-9702），地塞米松磷酸钠原料药（浙江仙琚制药股份有限公司提供），地塞米松磷酸钠注射液（市售）。 2 实验条件 2.1 液相色谱 液相色谱柱: Agilent -C18(4.6 mm×150 mm,5μm)；柱温:40℃；

检测波长:254nm；流速: 1.0 mL·min-1;进样量: 20μL。流动相A为

甲醇-水-乙酸盐缓冲液（35:35:30），流动相B为甲醇-乙酸盐缓冲液（70:30）（乙酸盐缓冲液：乙酸铵0.77g， 加水1000mL，溶解后用乙酸调节pH至4.0） 梯度洗脱：10%B(0min-3.5min),10%-40%B(3.5min-23.5min),40%-95%B(23.5min-34.5min),95%B(34.5min-59.5min),95%-10%B(34.5min-59.5min)]。 2.2质谱 离子源为ESI，质量分析器为四极杆飞行时间, 正离子检测模式, 离子扫描范围 m/z 100～1000，离子源前进样分流比为3:1。离子源参数:毛细管电压3.5kV，喷雾电45psig，脱溶剂气(N2)流量为10

mL·min-1，干燥气温度 350 ℃，碎裂电压120 V，碰撞能量 15 eV。

3 液相色谱法考察有关物质 3.1 色谱条件选择 本文参照美国药典[3]地塞米松磷酸钠项下液相色谱

条件进行HPLC和HPLC-MS分析，将流动相中乙酸盐缓冲液浓度从100mmol/L降低至10mmol/L以减小乙酸铵的抑制效应，调整后的液相色谱条件见2.1，新液相色谱条件能有效检测杂质I和地塞米松等有关物质，杂质I的相对保留时间约为0.25，与中国药典方法一致。在酸、碱、光、热和氧化等强制降解试验中，主峰和杂质峰分离良好，表明该色谱条件能满足有关物质测定要求。 3.2 有关物质测定 取地塞米松磷酸钠原料药及注射液适量，加流动相制成每1mL中约含地塞米松磷酸钠0.5mg的溶液，以“ 2.1” 项下色谱方法对地塞米松磷酸钠原料药和注射液进行有关物质考察。杂质I在原料药中未发现(图1(A))。市售注射液中主峰前出现一明显杂质峰，其相对保留时间约0.25，应为杂质I；主峰后的杂质峰为主药的水解产物地塞米松(图1(B))。可见杂质I是注射液中新增杂质，其极性大于主成分。 3.3 杂质I来源分析 3.3.1 强力破坏试验 地塞米松磷酸钠为地塞米松C21磷酸酯的水溶液钠盐，化学性质

不稳定，依据不同生产厂家的说明书，其注射液处方中辅料有pH值调节剂磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，抗氧剂焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等，其中亚硫酸盐类抗氧剂因其可显著减缓药物氧化，在注射剂中最常用[4]。另有报道地塞米松磷酸钠热稳定性差[5]，故不同灭菌工艺对有关

物质产生有一定影响。根据以上分析，结合对原料药的强力破坏试验结果，考察辅料抗氧剂对主成分地塞米松磷酸钠的影响。将处方量地塞米松磷酸钠和亚硫酸氢钠混合，配制成适宜浓度的样品溶液，进行酸、碱、氧化、光照、加热强力破坏试验，并将不加抗氧剂的地塞米松磷酸钠溶液采用相同条件处理，作空白对照溶液。酸、碱、氧化、光照破坏样品溶液和相应的空白对照溶液均未出现杂质I，热破坏样品溶液中出现一未知杂质峰，相对保留时间约为0.25。见图1(C)

（A） （B） （C） 010203040未知杂质 地塞米松minmin 01020 30 40 min 0 1020 30 杂质I

地塞米松

40

地塞米松磷酸钠 地塞米松磷酸钠 地塞米松磷酸钠 图1 有关物质测定溶液以及热破坏样品溶液的典型HPLC谱图 Fig.1 The typical HPLC chromatograms for test solutions （A）地塞米松磷酸钠原料药（dexamethasone sodium phosphate（API）） （B）地塞米松磷酸钠注射液（dexamethasone sodium phosphate injection） （C）热破坏样品溶液（test solution destroyed by heat） 3.3.2 HPLC/MS推测杂质I 来源

取注射液和热破坏样品溶液注入液质联用仪，采集色谱峰的一级和二级质谱图（图2）。热破坏样品溶液中产生杂质的一级、二级质谱结果与注射液中杂质I基本相同，表明未知杂质即为注射液中的杂质I，由此证明杂质I的产生与注射液中主药加入抗氧剂亚硫酸氢钠后高温加热有关。

572.1717

555.1461未知杂质

MS

572.1729555.1461MS 杂质I

457.1687337.1787 319.1766 439.1624555.1463

517.1423

MS2 未知杂质

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低分子量肝素钙注射液与地塞米松磷酸钠注射液存在配伍禁忌

低分子量肝素钙注射液与地塞米松磷酸钠注射液存在配伍禁忌

低分子量肝素钙注射液与地塞米松磷酸钠注射液存在配伍禁忌作者：曾竹来源：《护理实践与研究》 2016年第13期曾竹doi:10.3969/j.issn.1672-9676.2016.13.031作者单位：400021重庆市重庆市中医院风湿病科曾竹：女，本科，护师低分子量肝素钙注射液为无色或几乎无色澄明液体，在临床上用于预防和治疗深部静脉血栓形成，也可以用于血液透析时预防血凝块形成。

地塞米松磷酸钠注射液为无色的澄明液体，临床上主要用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病，多用于结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。

笔者发现低分子量肝素钙注射液与地塞米松磷酸钠注射液相遇时出现白色混浊液体，现报道如下。

1病例介绍患者，女，76岁，因多关节肿痛3余年，再发加重6 d门诊以“类风湿性关节炎”收入我科，行血液净化免疫吸附治疗。

在血液净化治疗前30 min，遵医嘱予低分子量肝素钙注射液6000 IU及地塞米松磷酸钠注射液5 mg缓慢静脉注射，注射途径为静脉留置针通道，在注射完低分子量肝素钙注射液后，接着注射地塞米松磷酸钠时，在留置针内出现白色混浊液体。

为防止不良反应的发生，护士立即拔出留置针，并重新建立静脉通道，患者未出现不良反应。

为此，笔者进行了实验观察。

2实验方法及结果为进一步证实两者是否存在配伍禁忌，笔者进行了如下实验：(1)材料。

低分子量肝素钙注射液，规格：6000 IU/支；地塞米松磷酸钠注射液，规格：5 mg/支。

(2)方法。

用5 ml注射器先抽取1支低分子量肝素钙注射液，再抽取1支地塞米松磷酸钠注射液，针筒内立即出现白色混浊物，震荡后不消失，静置24 h后该混浊物仍未澄清并逐渐凝固。

(3)结果。

低分子量肝素钙注射液与地塞米松磷酸钠注射液存在配伍禁忌。

3小结经查阅相关文献研究未提及两者之间存在配伍禁忌。

这提示护理人员在临床用药时：(1)应避免这两种药物一起使用或序贯使用，防止发生配伍禁忌的不良反应。

第三章 药物的杂质检查 (2)

第三章 药物的杂质检查 (2)


各杂质峰面积乘以相应的ƒ后与对照液主成分峰面积比较。
Ax Cs=
.ƒ
As'/Cs'
例：红霉素中红霉素B、红霉素C及有关物质的检查
红霉素A是主要活性物质
方法：取本品， 用磷酸盐缓冲液(pH7.0)-甲醇(15 ： 1)溶解并稀释制成每l m l 中约含4mg的溶液， 作为供试品溶液；精密量取5ml,置100ml量瓶中，用磷酸盐缓冲液(pH7.0)-甲醇(15 ： 1)稀释至 刻度,摇匀,作为对照溶液。照红霉素A组分项下的色谱条件，取对照溶液20ul注人液相色谱仪， 调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的50%,精密量取供试品溶液与对照溶液各
❖ 一般杂质：在自然界中分布较广泛，在多种药物 的生产和贮存过程中易引入的杂质，如酸、碱、 水分、Cl-、SO42-、铁盐、重金属、砷盐、残渣等。
❖ 特殊杂质：是指在特定的药物生产和贮藏过程中 引入的杂质，也称有关物质。这类杂质随药物不 同则不同。
（四）杂质的限量 ( Limit Test )
1、杂质限量
① 杂质对照品法
适用于已知杂质并能够得到杂质对照品的情况
② 供试品溶液自身稀释对照法
适用于杂质的结构不能确定或无杂质对照品的情况(仅限于 二者的颜色相近或相同的情况)
③ 杂质对照品法与供试品溶液自身稀释对照并用法
适用于存在多个杂质
④ 对照药物法
无合适的杂质对照品，或者是供试品显示的杂质斑点颜色和 主成分颜色有差异，难以判断限量。
吡罗昔康中检查“有关物质”
薄层：硅胶GF254（含NaOH） 展开剂：三氯甲烷-丙酮-甲醇（25:25:5） 检视：紫外灯（254nm）
规定： 如显杂质斑点，其颜
色与对照溶液所显主斑 点相比较，不得更深
咪达唑仑和地塞米松在氯化钠注射液中的配伍稳定性研究

咪达唑仑和地塞米松在氯化钠注射液中的配伍稳定性研究

咪达唑仑和地塞米松在氯化钠注射液中的配伍稳定性研究杜昌群【摘要】目的考察咪达唑仑和地塞米松在氯化钠注射液的配伍稳定性.方法 0.9％氯化钠注射液作为溶剂配制11种不同浓度的溶液22瓶,分别放25℃和37℃环境至10h,体积均为8ml,并定点取样,观察外观、测定pH和咪达唑仑和地塞米松的相对百分含量.结果地塞米松2个浓度和咪达唑仑3个浓度在25℃和37℃下pH和含量均稳定.地塞米松高浓度和咪达唑仑2个高浓度混合产生沉淀.地塞米松与咪达唑仑混合溶液置于25℃或37℃含量下降至94.2％～87.1％.结论咪达唑仑和地塞米松不建议配伍静脉注射使用.【期刊名称】《现代诊断与治疗》【年(卷),期】2012(023)007【总页数】3页(P905-907)【关键词】咪达唑仑;地塞米松;配伍稳定性【作者】杜昌群【作者单位】四川省革命伤残军人医院,四川成都610502【正文语种】中文【中图分类】R969.2临床常将咪达唑仑（Midazolam）和地塞米松(Dexamethasone)联合使用抑制芬太尼咳嗽反射［1］或治疗硬膜外麻醉寒战［2～4］。

但这两种药物配伍使用的稳定性如何，国内尚没有研究报道，国外研究者得到两药合用的稳定［5,6］和不稳定［7,8］两种截然相反的结果。

本课题就咪达唑仑和地塞米松联合配伍的稳定性进行研究。

报告如下。

1 仪器与试药1.1 仪器美国Waters 高效液相色谱仪；上海雷磁PHSJ-4型数字酸度计；上海医用DK-8A 型电热恒温水槽。

1.2 受试药物咪达唑仑和地塞米松对照品均由中国药品生物制品检定所提供，醋酸地塞米松注射液，规格：2.5mg/0.5ml（上海通用药业股份有限公司生产）；咪达唑仑注射液：2mg/2ml（宜昌人福药业有限责任公司生产）。

2 方法与结果2.1 标准贮备液的配制分别精密称取咪达唑仑和地塞米松对照品适量，加流动相溶解并稀释成2.0mg/ml 的咪达唑仑溶液和0.8mg/ml 的地塞米松溶液，作为对照品贮备液。

穴位注射协同其他方式治疗肩周炎的研究进展

穴位注射协同其他方式治疗肩周炎的研究进展

肩周炎，又名五十肩，是发生在肩关节周围的一种无菌性炎症，由肩节囊的慢性炎症、水肿、出血以及纤维化导致关节囊发生黏液样病变，出现肩关节周围疼痛和功能障碍。

本病多见于中年以后，50~60岁为发病的高峰期。

全球有3%~5%的患者被肩周炎困扰，且女性略多于男性[1]。

本病对天气变化敏感，走访很多患者后发现，该病往往初发时不被重视，拖延加重，肩如冻结之状、伸展不舒、凝滞不利。

目前肩周炎治疗方法较多，西药非甾体抗炎药、封闭治疗等疗效立竿见影，往往近期效果还可以，但副作用较大，比如有肾毒性等；中医中活血化瘀、补肝肾等治疗方法，比如拔罐、针灸，均有一定的效果，但是治疗周期较长；微创手术创伤较大，收费高，病患难以接受。

经过临床实践，证实穴位注射药物效果显著，发现穴位注射协同治疗方法值得推广。

针刺穴位作为中医疗法，具有疏通经络、促使气血滋润周身、外养肢体、内濡脏腑的功效。

经络诸多穴位在施针及施灸的作用下，可调整脏腑功能，同时能调和营卫、养气活血，因此可有效缓解骨伤症状，提高骨伤治疗的有效率。

应用针灸对肩周炎患者进行辅助治疗，可以有效改善临床疗效。

当机体肝肾亏虚、外邪侵袭以及受外伤虫毒所扰，会导致肩部经脉痹阻，血脉不通。

“不通则痛”，中医治法当以疏经通络、祛邪止痛为主。

根据中医理论、药物归经、药物归穴理论，将药物注射在特定穴位，并在操作时使穴位“得气”。

针刺得气，可起到通经活络、祛邪止痛的作用，再联合其他的治疗方式，可达到锦上添花的作用。

有临床工作者对穴位进行药物注射后，药物的药理效应得以迅速增强，被称为药物归穴现象，最后发生非特定信息传递———特定生理效应的细胞内转换机制[2]。

又有药物归经、药物归穴现象的广泛存在，因此这也使药效得以更好的发挥，最终达到“通则不痛”的效果。

目前肩周炎的发病机制尚不明确，美国骨科外科医生学会（AAOS ）将冻结肩定义为一种病因不确定的病症[3]，多数学者认为与肩关节囊的慢性炎症、水肿、出血以及纤维化导致关节囊发生黏液样变性有关。