肝移植的治疗现状与进展

2024肝衰竭诊治的进展与挑战肝衰竭是一种临床常见的严重肝病，其病死率极高，多年来一直是医学研究的重点。

各国学者不断探索其定义、病因、分类、诊断、治疗及预后判断等方面。

其中，慢加急性肝衰竭(ACLF)作为一种在慢性肝病基础上发生的急性失代偿并伴有器官衰竭的临床综合征，其短期病死率尤为突出。

目前，〃三早一体系〃的全程管理模式已成为肝衰竭治疗的基本策略。

尽管近年来肝衰竭的临床诊疗取得了明显进展，但仍面临诸多挑战，需进一步加强临床和基础研究。

慢加急性肝衰竭诊断标准的争议与共识ACLF是指在慢性肝病基础上出现的急性肝功能恶化，以肝脏和/或肝外器官衰竭和短期高病死率为主要特征的复杂综合征。

ACLF的定义一直是国内外有争议的问题，全球尚无统一诊断标准。

目前国际上常用的ACLF定义与诊断标准包括：欧洲肝病学会ACLF标准(EASL-ACLF)、中国重型乙型病毒性肝炎研究小组ACLF标准(COSSH-ACLF)、亚太肝病学会专家共识(APASL-ACLF)、北美终末期肝病研究联盟ACLF诊断标准(N ACSELD-A CLF)、美国胃肠病学会《慢加急性肝衰竭临床指南》和中国肝衰竭诊治指南等。

2022年美国胃肠病学会《慢加急性肝衰竭临床指南》综合APASL x EASL-CLIF X NACSELD,提出具有包容性的定义。

ACLF是发生在伴或不伴肝硬化的慢性肝病基础上的一种具有潜在可逆性的疾病，在缺乏基础肝病治疗、肝脏支持系统治疗或肝移植的情况下，可导致多器官衰竭，3个月内病死率高。

ACLF通过慢性肝病、胆红素升高和INR延长来识别，肾脏、呼吸、循环或脑功能衰竭支持诊断的建立。

脏器衰竭的严重程度可以采用EASL-CLIF或NACSELD脏器衰竭评分来评估。

我国《肝衰竭诊治指南（2018版）》中将ACLF定义为在慢性肝病基础上，由各种诱因引起以急性黄疸加深、凝血功能障碍为肝衰竭表现的综合征，伴或不伴随肝外器官衰竭。

肝脏再生研究进展肝脏是一个具有重要代谢、解毒、合成和储存功能的器官，但肝细胞损伤或死亡导致肝功能受损，而这也是临床上常见的疾病之一。

传统的肝移植手术虽然对于严重肝疾患者来说是一项有效的治疗方法，但是由于器官短缺和手术风险大，许多患者不能够得到手术治疗。

因此，肝脏再生治疗成为了一个备受研究和关注的领域。

肝脏再生治疗指利用机体自身肝细胞的增殖和功能修复，以达到恢复肝脏功能的目的。

肝细胞具有很强的再生能力，但在肝损伤过度或病程长时间时，肝细胞的再生能力会受到限制，从而导致严重的肝损伤。

肝脏再生治疗的主要研究方向是如何提高肝再生能力，从而达到治疗肝疾病的目的。

在肝脏再生治疗研究中，干细胞治疗是一个备受关注的热点。

干细胞可以自我复制和分化为不同类型的细胞，包括肝细胞。

其中，胚胎干细胞和诱导多能干细胞是最为重要的两类干细胞类型。

胚胎干细胞可以分化为肝细胞，但由于其种植后可能会导致异种感染和免疫排异反应等伦理和安全问题，因此胚胎干细胞在临床上的应用存在严格限制。

而诱导多能干细胞可以从成体细胞中重编程，分化成为各类细胞类型，包括肝细胞。

因此，诱导多能干细胞在肝脏再生治疗中具有更广泛的潜力。

此外，肝细胞外泌体的研究也引起了广泛的关注。

肝细胞外泌体是由肝细胞分泌出来的细胞外囊泡，包含了多种具有生物学活性的物质，如蛋白质、核酸、脂质等。

外泌体具有调节细胞命运、增殖、凋亡和免疫调节等生物学效应。

肝细胞外泌体治疗可以通过增加肝细胞外泌体的数量和提高其质量来促进肝细胞再生和功能修复。

值得一提的是，近年来基因编辑技术在肝脏再生治疗中的应用也呈现出了快速的发展。

基因编辑技术包括CRISPR-Cas9、ZFN和TALEN等，可以精确地切割和修改靶基因。

这些技术可以用于修复或更改与肝功能相关的基因，从而促进肝细胞再生和功能修复，为临床肝脏再生治疗提供新的可能。

总的来说，肝脏再生治疗是一个广泛的研究领域，其研究方法包括干细胞治疗、肝细胞外泌体治疗和基因编辑等。

肝硬化的治疗方法和治疗进展肝硬化是一种严重的肝脏疾病，其特征为肝脏组织的结构异常和功能损害。

肝硬化的主要原因包括慢性肝炎、酒精滥用和脂肪肝等。

随着疾病的进展，肝脏会逐渐失去正常的功能，导致严重的并发症，如肝功能衰竭、肝癌等。

因此，肝硬化的治疗方法和治疗进展对于患者的生存和生活质量至关重要。

目前，肝硬化的治疗方法主要包括药物治疗、介入治疗和肝移植。

药物治疗是肝硬化治疗的基础，旨在减轻症状、控制疾病进展和改善肝功能。

常用的药物包括抗病毒药物、利尿剂、抗氧化剂等。

抗病毒药物主要用于治疗慢性肝炎引起的肝硬化，可以抑制病毒复制，减少肝脏损害。

利尿剂可以帮助排除体内多余的液体，缓解腹水等症状。

抗氧化剂则可以减少氧自由基对肝脏的损害，保护肝细胞。

除药物治疗外，介入治疗也是肝硬化的重要手段之一。

介入治疗通过导管插入体内，直接作用于肝脏病变区域，达到治疗的目的。

常用的介入治疗方法包括经皮肝穿刺治疗、肝动脉栓塞和经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）。

经皮肝穿刺治疗可以通过将药物或其他治疗物质直接注入肝脏病变区域，起到治疗的作用。

肝动脉栓塞是通过阻断肝脏的血液供应，使肿瘤缺血坏死，达到治疗的效果。

TIPS则是通过在肝内门静脉和肝静脉之间建立通道，减轻门静脉高压，缓解腹水等症状。

对于某些晚期肝硬化患者，肝移植可能是唯一的治疗选择。

肝移植是将健康的肝脏从供体移植到患者体内，以取代受损的肝脏。

肝移植是一项复杂的手术，需要有合适的供体和配型，同时也需要进行术前和术后的抗排异治疗。

肝移植可以治愈肝硬化，恢复正常的肝功能，但由于供体资源有限，肝移植并不适用于所有患者。

近年来，肝硬化的治疗进展取得了一些突破。

例如，干细胞治疗被认为是一种有潜力的治疗方法。

干细胞可以分化为多种类型的细胞，包括肝细胞，因此可以用于修复受损的肝脏组织。

此外，基因治疗也是一个研究的热点。

通过改变特定基因的表达，可以干预肝硬化的发展过程，达到治疗的效果。

综上所述，肝硬化的治疗方法和治疗进展涵盖了药物治疗、介入治疗和肝移植等多个方面。

肝移植围术期器官损伤机制及器官保护策略研究进展黑子清【摘要】我国麻醉学已从传统的麻醉学科向围术期医学科迈进,围术期医学以更加全面的理念,从\"以人为本\"的角度,以患者的舒适、无痛、快速康复及良好的预后为目标,个体化的针对每个患者提出围术期治疗的方案.而器官保护是围术期医学的核心之一,维持良好的器官功能状态及防治损伤引起的器官功能不全能为患者的快速康复及早期预后提供良好的支撑.随着外科发展,器官移植手术是我国未来医疗重点领域之一,肝移植作为主要的移植术种,可引起患者围术期各种器官功能的损伤,阐明其损伤机制及制定相关保护策略是围术期医学的重点难题及亟待解决的问题.【期刊名称】《中山大学学报（医学科学版）》【年(卷),期】2019(040)004【总页数】6页(P487-492)【关键词】围术期;麻醉;器官保护;肝移植;损伤机制【作者】黑子清【作者单位】中山大学附属第三医院麻醉科,广东广州 510630【正文语种】中文【中图分类】R61目前肝脏疾病已经成为我国卫生事业急需解决的问题之一，肝移植是终末期肝病唯一有效治疗途径。

2014年中国肝移植注册系统（china liver transplant registry，CLTR）的数据显示中国大陆肝移植规模已居全球第2位，中山大学附属第三医院肝脏移植中心是全国第3大肝移植中心，肝移植技术目前已经成熟。

围术期器官保护、患者的快速康复促进肝移植患者的恢复及减轻患者的负担，是肝移植发展的重要基石，而相应的基础及临床研究为器官保护策略的制定提供重要依据。

针对麻醉管理策略是否能实现移植手术的器官保护目前尚存在争论。

虽然近年有临床研究提示一些保护性的策略可确保器官保护和改善患者的预后，如减少血液制品的需求，适当的血糖控制或在可能的情况下使用区域麻醉。

然而，因为研究设计和终点指标在不同的研究中有差异较大，使得这些保护性的措施仍需要进一步的验证［1］。

第９卷第６期２０１８年１１月Ｖｏｌ．　９ Ｎｏ．　６Ｎｏｖ．　２０１８器官移植Ｏｒｇａｎ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ【摘要】　供肝短缺已经成为制约肝移植发展的重要因素，心脏死亡器官捐献（DCD ）供体是扩大供体池的一个重要来源。

应用体外膜肺氧合（ECMO ）技术可提高DCD 供肝的质量，增加器官捐献供体池，改善肝移植受体的预后。

本文综述了ECMO 对DCD 供体器官支持的基本原理和操作技术、ECMO 用于DCD 供体肝移植的研究进展及存在的问题，提示ECMO 在我国DCD 供体肝移植中具备较大的发展潜力和应用前景。

【关键词】　心脏死亡器官捐献；脑死亡器官捐献；体外膜肺氧合；肝移植；热缺血损伤；血流灌注【中图分类号】R617　【文献标志码】 A 【文章编号】 1674-7445（2018）06-0011-04体外膜肺氧合在心脏死亡器官捐献供体肝移植中的应用进展许彪 王永刚 牟劲松·综述·肝移植是终末期肝病唯一疗效确切的治疗手段。

自2013年以来，每年全球肝移植的数量已达到25 000例次，术后1年的生存率约90%[1]。

目前，供体严重短缺已经成为制约肝移植发展的重要因素。

扩大标准供体(extended criteria donor ，ECD)是现阶段移植研究的重点，ECD 主要来源于心脏死亡器官捐献（DCD ）。

由于DCD 供体的器官存在不同程度的热缺血损伤，其器官弃用率显著高于脑死亡器官捐献（DBD ）供体，其用于移植的供体质量也远低于DBD 供体[2-3]。

应用体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation ， ECMO ）技术可提高DCD 供体器官的质量，增加器官捐献供体池，改善肝移植受体的预后。

本文对ECMO 对DCD 供体器官支持的基本原理和操作技术、ECMO 用于DCD 供体肝移植的研究进展及存在的问题综述如下。

1 ECMO 对DCD 供体器官支持的基本原理ECMO 是以体外循环系统为基本设备，采用体外循环技术进行操作和管理的一种中、短期心肺辅助治疗技术，可以替代心、肺功能，为全身的组织器官提供血流灌注和氧供。

㊀㊀ＤＯＩ:１０.３８７７/ｃｍａ.ｊ.ｉｓｓｎ.１６７４￣３９０３.２０１９.０１.０１８㊀㊀基金项目: 十三五 国家科技重大专项(２０１７Ｘ１０２０３２０１)㊀㊀作者单位:３１００５８杭州ꎬ浙江大学医学院１ꎻ３１０００３杭州ꎬ浙江大学医学院附属第一医院肝胆胰外科２㊀㊀通信作者:郑树森ꎬＥｍａｉｌ:ｓｈｕｓｅｎｚｈｅｎｇ＠ｚｊｕ.ｅｄｕ.ｃｎ 综述肝移植术后移植物抗宿主病的诊治进展朱晓璐１㊀郑树森２㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀肝移植术后移植物抗宿主病(ＧＶＨＤ)发生率低ꎬ但病死率极高ꎬ典型症状包括不明原因发热㊁皮疹㊁腹泻和骨髓抑制ꎮ其发病机制目前尚未完全阐明ꎬ诊断缺乏统一标准ꎬ治疗缺乏特异性手段ꎮ近年来ꎬ针对ＧＶＨＤ免疫反应进程中的病理生理学研究ꎬ为开辟新的诊断方法和治疗手段提供可能ꎮ目前ꎬ大剂量糖皮质激素联合静脉注射免疫球蛋白冲击㊁免疫抑制剂减少或停用可能是较为有效的治疗方案ꎮ而对于糖皮质激素难治性ＧＶＨＤꎬ应用多种不同的分子靶向药物可能对改善受者预后起到积极作用ꎮ㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀肝移植ꎻ移植物抗宿主病ꎻ发病机制ꎻ药物治疗Ｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｔｈｅｇｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｇｒａｆｔｖｅｒｓｕｓｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ㊀ＺｈｕＸｉａｏｌｕ１ꎬＺｈｅｎｇＳｈｕｓｅｎ２.１ＺｈｅｊｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅꎬＨａｎｇｚｈｏｕ３１００５８ꎬＣｈｉｎａꎻ２ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｐａｔｏｐａｎｃｒｅａｔｏｂｉｌｉａｒｙＳｕｒｇｅｒｙꎬｔｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌꎬＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅꎬＺｈｅｊｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＨａｎｇｚｈｏｕ３１０００３ꎬＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ:ＺｈｅｎｇＳｈｕｓｅｎꎬＥｍａｉｌ:ｓｈｕｓｅｎｚｈｅｎｇ＠ｚｊｕ.ｅｄｕ.ｃｎʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ㊀Ｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｇｒａｆｔｖｅｒｓｕｓｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ(ＧＶＨＤ)ａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｓｌｏｗꎬｂｕｔｔｈｅｍｏｒｔａｌｉｔｙｒａｔｅｉｓｅｘｔｒｅｍｅｌｙｈｉｇｈ.Ｔｈｅｔｙｐｉｃａｌｓｙｍｐｔｏｍｓａｒｅ:ｕｎｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｈｉｇｈｆｅｖｅｒꎬｔｅｔｔｅｒꎬｄｉａｒｒｈｅａａｎｄｍｙｅｌｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ.ＴｈｅｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＧＶＨＤａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｒｅｍａｉｎｓｕｎｃｌｅａｒ.Ｉｔｉｓｐｒｏｂａｂｌｙｍｏｒｅｅｆｆｅｃｔｉｖｅｔｏｕｓｅｈｉｇｈ￣ｄｏｓｅｏｆｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎꎬｗｉｔｈｄｒａｗｉｎｇｏｒｄｅｃｌｉｎｅｔｈｅｄｏｓａｇｅｏｆｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔｔｏｔｒｅａｔＧＶＨＤａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ.Ｆｏｒｔｈｅｈｏｒｍｏｎｅ￣ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙＧＶＨＤꎬｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆａｖａｒｉｅｔｙｏｆｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｓｏｆｃｙｔｏｋｉｎｅｏｒｃｈｅｍｏｋｉｎｅｍａｙｐｌａｙａｐｏｓｉｔｉｖｅｒｏｌｅｉｎｉｍｐｒｏｖｉｎｇｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ.ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔ㊀ＬｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎꎻＧｒａｆｔｖｅｒｓｕｓｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅꎻＰａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓꎻＭｅｄｉｃｉｎａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔ㊀㊀移植物抗宿主病(ｇｒａｆｔｖｅｒｓｕｓｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅꎬＧＶＨＤ)是由于供者来源的免疫活性细胞将受者抗原识别为外来抗原并产生免疫应答ꎬ对受者靶组织㊁器官进行攻击而出现相应临床表现的一种全身性疾病ꎮＧＶＨＤ在富含淋巴细胞的器官(如骨髓㊁小肠)移植术后高发ꎬ肝移植术后ＧＶＨＤ的发生率仅为０.１％~２.０％ꎬ但病情进展极其凶险ꎬ死亡率高达７５％[１￣４]ꎮ本文着重对近年来肝移植术后ＧＶＨＤ的发生机制㊁高危因素㊁诊断和治疗方面的进展作一综述ꎮ１㊀发生机制肝移植术后ＧＶＨＤ的发生发展机制复杂且尚未完全阐明ꎮ肝移植术后排斥反应的发生率虽然较心脏和肾移植低ꎬ但ＧＶＨＤ的发生率更高ꎬ主要归因于肝脏及肝周淋巴结组织中含有更多 过客白细胞 ꎬ易在受者体内形成嵌合体ꎬ诱导免疫耐受[５]ꎬ但同时也为肝移植术后诱发ＧＶＨＤ提供可能ꎮＹｕ等[６]在研究中发现ꎬ应用抗Ｔ细胞抗原受体α/β单抗离体灌注大鼠ＧＶＨＤ模型肝脏ꎬ尽可能去除 过客Ｔ细胞 ꎬ在不影响受体移植物功能的情况下几乎完全抑制了ＧＶＨＤꎬ提示在肝移植前后消耗或控制供者 过客白细胞 可以降低移植肝免疫攻击的强度ꎬ从而预防ＧＶＨＤꎮＴａｙｌｏｒ等[７]提出ＧＶＨＤ的发生有３个环节: (１)传入期:感染或其他致组织损伤因素诱发炎症反应时ꎬ受者巨噬细胞反应性释放ＩＬ￣１㊁ＩＬ￣６和ＴＮＦ￣α等细胞因子ꎬ增强受者抗原呈递细胞(ａｎｔｉｇｅｎ￣ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇｃｅｌｌｓꎬＡＰＣ)活性[８]ꎻ(２)传出期:供者Ｔ细胞识别ＡＰＣ呈递的受者ＭＨＣ抗原后增殖活化[９]ꎬ释放ＩＬ￣２和ＩＮＦ￣γ等细胞因子ꎬ激活供者单核吞噬细胞系统并使其分泌ＴＮＦ￣α和ＩＬ￣１等炎性因子ꎻ(３)效应期:通过穿孔素/颗粒酶Ｂ途径㊁Ｆａｓ/ＦａｓＬ途径及细胞因子介导发挥对受者的免疫攻击ꎬ靶器官受到损伤后将产生更多的炎性介质和细胞因子ꎬ进而形成瀑布式效应ꎬ最终作用于受者皮肤㊁黏膜和骨髓等靶器官ꎬ导致全身多脏器损伤和严重病变ꎮ对肝移植术后ＧＶＨＤ发生发展机制的认识ꎬ许多都是基于造血干细胞移植(ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎꎬＨＳＣＴ)的研究经验ꎮ近期研究发现肠上皮细胞和肠道微生态在ＧＶＨＤ发病机制中具有重要作用[１０]ꎮ肠道中含有通过分泌抗菌肽从而调节肠道微生物群的潘氏细胞ꎬ当肠上皮细胞受到外来病原体及其他因素损伤时ꎬ释放ＴＮＦ￣α㊁ＩＬ￣６和ＩＬ￣１等细胞因子导致潘氏细胞功能受损ꎬ继而引起肠道微生物组的改变ꎬ该过程被认为是ＧＶＨＤ中免疫反应的起始传播事件[１１]ꎮ有研究提出ꎬ新生血管发生[１２]和肠道内中性粒细胞㊁单核细胞浸润[１３]是ＧＶＨＤ最早发生的病理生理改变ꎬ广泛的中性粒细胞浸润与不良后果相关[１４]ꎮＭａｒｔｉｎ等[１５]在回肠中使用光照标记中性粒细胞ꎬ其迁移随后被追踪到肠系膜淋巴结ꎬ在淋巴结中活化的中性粒细胞向供者Ｔ细胞呈递受者ＨＬＡ抗原ꎬ这有助于促进ＧＶＨＤ的发生ꎮＨüｌｓｄüｎｋｅｒ等[１６]在ＨＳＣＴ中研究Ｊａｎｕｓ激酶(ＪａｎｕｓｋｉｎａｓｅꎬＪＡＫ)１/２抑制剂Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ对中性粒细胞抗原呈递作用的影响ꎬ发现其通过减少中性粒细胞诱导的ＭＨＣⅡ类分子表达ꎬ并阻止它们从回肠迁移到肠系膜淋巴结ꎬ从而发挥减弱ＧＶＨＤ反应的作用[１７]ꎮ调节性Ｔ细胞(ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌꎬＴｒｅｇ细胞)可通过干扰Ｔ细胞活化和增殖㊁抑制效应ＣＤ４＋与ＣＤ８＋Ｔ细胞功能等发挥自身免疫抑制作用ꎬ同时具有维持免疫耐受的功能ꎮＣｈｅｎ等[１８]研究证明ꎬ在骨髓移植小鼠模型发生ＧＶＨＤ期间存在Ｔｒｅｇ细胞的进行性减少ꎬ并且这导致自身反应性的供体小鼠促炎性Ｔ细胞的出现ꎻ相反ꎬ已证实扩增供体小鼠来源的自然调节性Ｔ细胞(ｎａｔｕｒａｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌꎬｎＴｒｅｇ)能够有效缓解ＧＶＨＤ[１９]ꎮ雷帕霉素与ＩＬ￣２抗体复合物的联合应用能够促进ｎＴｒｅｇ细胞增殖ꎬ从而降低ＧＶＨＤ的严重性[２０]ꎮ２㊀危险因素２.１㊀ＨＬＡ配型ＧＶＨＤ的始动因素是供㊁受者间ＭＨＣ抗原不符ꎬ而在ＨＬＡ相合的情况下ꎬ次要组织相容性复合物抗原的差异成为触发ＧＶＨＤ的重要因素ꎮ供㊁受者ＨＬＡ位点的匹配率越高ꎬ受者对供者产生的免疫应答越低ꎬ肝移植术后ＧＶＨＤ的发生率及病情凶险程度随之增高[２１￣２２]ꎻ由于ＨＬＡ的家族相容性ꎬ活体肝移植(ｌｉｖｉｎｇｄｏｎｏｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎꎬＬＤＬＴ)中ＧＶＨＤ的发生率高于原位肝移植[２３]ꎮ使用ＨＬＡ纯合子的供者与ＨＬＡ杂合子的受者匹配(即单向供㊁受者ＨＬＡ匹配)ꎬ供者因此与受者共享单倍型ꎬ此时受者不能识别并清除供者细胞ꎬ相反供者细胞可将另一未共享的单倍型识别为 异己 而对其进行免疫攻击ꎬ因此在ＬＤＬＴ中发生ＧＶＨＤ的风险极高[２４]ꎮＳｈｉｍａｔａ等[２５]研究发现ꎬ如果在ＨＬＡ￣Ａ㊁Ｂ和Ｃ位点上存在供者显性单向匹配ꎬ即便ＨＬＡ￣ＤＲ不匹配ꎬ仍可发生急性ＧＶＨＤꎮ２.２㊀供㊁受者匹配因素受者年龄>５０岁㊁供受者年龄差>２０岁以及女性供者－男性受者或多产女性供者ꎬ这些匹配类型将增加肝移植术后ＧＶＨＤ的发生风险[３ꎬ１０ꎬ２６]ꎻ其中供㊁受者年龄差是肝移植受者发生ＧＶＨＤ后死亡的独立危险因素[２７]ꎮ２.３㊀受者免疫状态肝移植受者免疫状态低下㊁移植前输血或进行免疫治疗㊁血型不合肝移植㊁再次移植及多器官联合移植等是导致ＧＶＨＤ发生的高危因素[１ꎬ２８]ꎻ受者原发疾病类型如各种自身免疫性疾病及肝炎㊁酒精性肝病和糖尿病等均增加ＧＶＨＤ发生风险[２９]ꎮＭｕｒａｌｉ等[３]在研究中发现ꎬ肝细胞肝癌(ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａꎬＨＣＣ)患者肝移植后ＧＶＨＤ的发生率较非ＨＣＣ患者高ꎮＭｅｅｎａｋｓｈｉ等[３０]强调了ＨＣＣ患者体内可能存在免疫系统功能障碍ꎬ通过引起ＣＤ４＋Ｔ细胞功能下降ꎬ对肿瘤抗原产生耐受并促进ＨＣＣ的发展ꎬＨＣＣ本身又可能引起免疫功能失调ꎬ最终导致ＨＣＣ患者在肝移植术后更易发生ＧＶＨＤꎮ也有报道认为ꎬＨＣＣ肝移植术后并发ＧＶＨＤ且治愈的受者可能从中获益ꎬ即获得免疫源性的抗肿瘤作用而长期无瘤生存[３１]ꎮ３㊀临床表现ＧＶＨＤ常发生在肝移植术后２~６周ꎬ也有学者认为ＧＶＨＤ主要是由特定的临床表现和组织学结果协助诊断ꎬ而不论发病时间[３２]ꎮ症状及发生率分别为:皮疹(９２％)㊁发热(６６％)㊁腹泻(６５％)和全血细胞减少(７８％)[３ꎬ２６]ꎮ受者可先后出现全部或部分上述临床特征ꎬ但这些表现均为非特异性ꎬ早期与药物过敏㊁感染性疾病常难以鉴别[２９ꎬ３３]ꎮ因此ꎬ当肝移植受者术后出现不明原因发热㊁皮疹而无明显肝功能损害时ꎬ应警惕ＧＶＨＤ的可能ꎮ肝移植术后ＧＶＨＤ进展至终末期ꎬ最常见的死亡原因是严重感染(６０％)和多器官功能衰竭[３]ꎮ３.１㊀皮疹起初为红斑㊁斑丘疹ꎬ可先见于颈前㊁胸部ꎬ并逐渐向四肢㊁腹部及背部蔓延ꎬ严重时可融合成片或形成大疱ꎬ常累及广泛的体表区域ꎬ并可能演变为红皮病ꎬ可伴有瘙痒和全身表皮脱屑[３４]ꎮ３.２㊀发热不明原因高热是肝移植术后ＧＶＨＤ常见的首发症状ꎬ体温常在３８.５~４１.０ħ波动ꎬ反复多次行细菌学㊁病毒学及影像学检查ꎬ无病原学及支持感染证据ꎮ３.３㊀消化道症状主要表现为腹泻和消化道溃疡ꎮ腹泻继发于肠黏膜破坏引起的吸收功能障碍ꎬ轻者仅出现腹胀和轻度腹泻ꎻ重者往往呈水样腹泻ꎬ每日可达１０余次或更甚ꎮ黏膜溃疡可累及消化道全程ꎬ引起纳差㊁恶心㊁呕吐和腹痛等不适ꎮ肠道黏膜糜烂㊁脱落时出现便血㊁腹痛等症状ꎮ口腔黏膜损伤的特征是红斑和溃疡ꎬ与单纯疱疹病毒引起的口腔黏膜炎症状相似ꎬ常导致受者吞咽疼痛和困难ꎮ３.４㊀骨髓抑制当受者造血干细胞遭到免疫攻击和破坏时ꎬ外周血逐渐出现以白细胞水平下降为主的全血细胞减少征象ꎮ粒细胞集落刺激因子和促血小板生成素具有一定作用ꎬ但难以逆转病情ꎬ晚期时中性粒细胞计数可下降至０.１ˑ１０９/Ｌꎬ血小板计数可降至１０ˑ１０９/Ｌ以下ꎮ因受者多数存在皮肤和黏膜组织受损ꎬ对外界致病微生物的抵御能力被削弱ꎬ在伴随严重骨髓抑制的同时ꎬ极易发生致命的重症感染ꎬ常见病原菌为肠杆菌㊁侵袭性曲霉和播散性假丝酵母菌[３ꎬ３３]ꎮ３.５㊀其他肝移植术后ＧＶＨＤ是供者淋巴细胞对受者进行免疫攻击ꎬ此时移植肝自身被视为 非异己 ꎬ因此发病早期通常无明显肝功能受损ꎬ晚期因继发疾病可导致肝功能异常[３５]ꎮＧＶＨＤ攻击呼吸系统㊁神经系统等组织器官时将产生相应症状ꎬ如呼吸衰竭及癫痫等ꎮＫｎｏｘ等[３６]曾报道过以呼吸困难为主要症状的病例ꎻＰａｄｏｖａｎ等[３７]在ＧＶＨＤ小鼠模型的脑组织中观察到淋巴细胞浸润ꎬ这提示ＧＶＨＤ可能引起神经系统病变ꎮ４　诊断与标准Ｔｒｉｕｌｚｉ等[３８]将肝移植术后ＧＶＨＤ诊断标准归纳为以下３点:(１)出现靶器官受累的特征性症状和体征ꎬ包括皮疹㊁腹泻和骨髓抑制等ꎻ(２)受累靶器官的组织学证据ꎻ(３)外周血或受累靶器官中存在受者免疫细胞与供者来源淋巴细胞嵌合的现象ꎮ４.１㊀组织病理学检查皮肤活检镜下见表皮松解和角化不良㊁基底层空泡样改变及淋巴细胞浸润[３４]ꎮ上述组织学表现有助于早期诊断ꎬ但并非特异性表现ꎬ需与药疹和中毒性表皮坏死等鉴别[３９]ꎮ当出现严重腹泻及便血时应行胃肠道组织活检ꎬ敏感性最高的部位是直肠和乙状结肠ꎬ内镜下可见黏膜红斑㊁浅表溃疡及周围渗出液ꎻ组织病理学示隐窝上皮细胞凋亡ꎬ隐窝结构广泛破坏伴黏膜脱落ꎬ淋巴细胞浸润增加ꎻ骨髓活检常提示以粒系增生低下为特征的骨髓抑制征象ꎬ后期骨髓象呈现出发育不良及再生障碍性贫血的表现[４０]ꎮ４.２㊀嵌合体检测聚合酶链式反应－序列特异性引物法通过检测受者组织内有无供者ＨＬＡ等位基因的淋巴细胞嵌合体ꎬ以帮助确诊ＧＶＨＤ[４１]ꎮ聚合酶链式反应扩增短串联重复序列检测技术被称为 微卫星ＤＮＡ指纹技术 ꎬ能够快速检测受者组织中供者ＤＮＡ的存在并判断嵌合情况ꎬ灵敏度高且结果不受供㊁受者间ＨＬＡ匹配的影响ꎬ是临床上广泛应用的检测方法[７]ꎮ当供㊁受者为异性时ꎬ可利用荧光原位杂交法检测Ｙ染色体ꎬ以判断女性受者体内是否存在男性供者的嵌合体[３９]ꎮ４.３㊀生物学标志物检测检测并使用生物学标志物辅助诊断肝移植术后ＧＶＨＤ仍然是目前较为活跃的研究领域ꎮ多种炎性细胞因子在ＧＶＨＤ的发生发展中起到重要作用ꎬ通过密切监测肝移植术后受者外周血中生物学标志物的水平和变化ꎬ可能有助于早期筛选ＧＶＨＤ高危受者[４２]ꎮ有研究显示ꎬ肝移植术后ＧＶＨＤ受者ＩＬ￣２㊁ＩＬ￣１８水平显著升高ꎬ标准抗ＧＶＨＤ治疗后ꎬＩＬ￣２㊁ＩＬ￣１８和ＩＦＮ￣１水平下降[３２]ꎮ此外ꎬ可溶性生长刺激表达基因２蛋白的血清水平㊁ＴＮＦ受体￣１和ＩＬ￣２受体α链(ＣＤ２５)[１０ꎬ４３]以及多种微小ＲＮＡ(ｍｉＲ￣１５５和ｍｉＲ１４６ａ７４)对预测肝移植术后ＧＶＨＤ的发生和转归具有重要价值[４４￣４５]ꎮ５　治疗肝移植术后ＧＶＨＤ的治疗目标是恢复受者有效的免疫调节[２０]ꎬ治疗措施主要包括:大剂量糖皮质激素联合静脉注射免疫球蛋白(ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎꎬＩＶＩＧ)冲击㊁免疫抑制剂减量或停用㊁应用分子靶向药物㊁预防性抗感染㊁提高受者免疫力及有效的支持治疗等[４６]ꎮ然而ꎬ约有５０％~６０％的受者糖皮质激素治疗无效[４７]ꎬ应用抗ＴＮＦ￣α抗体(如依那西普和英夫利昔单抗)㊁抗胸腺细胞球蛋白(ａｎｔｉ￣ｈｕｍａｎＴ￣ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｇｌｏｂｕｌｉｎꎬＡＴＧ)㊁阿巴西普[４８]㊁ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋Ｔｒｅｇ细胞和人类间充质干细胞等新型治疗方法ꎬ可能通过抑制炎症反应㊁协助清除供者来源Ｔ细胞以及调节受者免疫状态等多种不同机制对难治性肝移植术后ＧＶＨＤ起到一定积极作用ꎮ５.１㊀糖皮质激素联合ＩＶＩＧ冲击糖皮质激素通过抑制炎性介质的释放及其瀑布式效应㊁减少淋巴细胞的生成并抑制其功能ꎬ从而控制全身免疫炎症反应ꎬ减少靶器官的损伤ꎬ对改善受者全身症状有一定疗效ꎬ是治疗肝移植术后ＧＶＨＤ的一线药物ꎮ大剂量ＩＶＩＧ(０.４ｇ/ｋｇ)能够直接增强受者自身被动免疫力ꎬ降低大剂量糖皮质激素治疗带来的感染风险ꎬ还能通过抑制淋巴细胞功能㊁降低网状吞噬细胞活性㊁抑制补体激活和炎症因子释放等途径稳定㊁协助恢复受者免疫状态[２１ꎬ２８]ꎮ不仅如此ꎬＩＶＩＧ对血液系统造血功能的保护及恢复ꎬ在肝移植术后ＧＶＨＤ骨髓抑制的治疗中也起到重要作用ꎮ当疑似或确诊肝移植术后ＧＶＨＤ时ꎬ即刻应用大剂量糖皮质激素联合ＩＶＩＧ冲击ꎬ既可降低体温㊁缓解皮疹及骨髓抑制等症状ꎬ又能抑制强烈的免疫反应ꎬ同时促进机体免疫功能重建ꎬ是较为合理的方案ꎮ５.２㊀减少或停用免疫抑制剂早期研究认为ꎬ增加免疫抑制剂的应用能阻断Ｔ细胞激活ꎬ抑制供者Ｔ细胞活性ꎬ从而达到减轻免疫反应并改善全身症状的治疗效果ꎻ而现在更多研究表明减少或停用免疫抑制剂有助于减轻肝移植术后ＧＶＨＤ的病情并使救治率提高[１]ꎮ其理论依据为ＧＶＨＤ的发生反映受者处于免疫功能过度抑制状态ꎬ应在骨髓抑制出现前果断减少或停用免疫抑制剂ꎬ使受者恢复并提高自身免疫力ꎬ以有效清除供者来源Ｔ细胞ꎬ对抗可能存在的机会性感染ꎮ需要注意的是ꎬ免疫抑制剂减量可能会增加发生排斥反应的风险[４９]ꎮ当肝移植受者ＧＶＨＤ病情得到有效控制时ꎬ应逐渐㊁缓慢增加免疫抑制剂剂量ꎬ同时辅以ＣＤ２５单抗ꎬ可降低移植肝发生排斥反应的风险[５０]ꎮ５.３㊀分子靶向药物肝移植术后ＧＶＨＤ发展过程中Ｔ细胞的激活与克隆性扩增依赖ＩＬ￣２的介导ꎬ抗ＩＬ￣２受体单克隆抗体(如达利珠单抗和巴利昔单抗)可通过与ＩＬ￣２受体α链上的ＣＤ２５抗原特异性结合从而抑制ＩＬ￣２ꎬ进而阻断ＣＤ４＋Ｔ细胞引发的免疫反应[４８]ꎮ既往有肝移植术后ＧＶＨＤ受者使用巴利昔单抗治疗成功的案例ꎬ提示ＩＬ￣２受体拮抗剂可能是有效的治疗药物[５１￣５２]ꎮＴＮＦ￣α是ＧＶＨＤ发展中关键的促炎因子ꎬ具有增强靶组织细胞的抗原呈递㊁促进Ｂ/Ｔ细胞增殖和分化以及刺激炎性介质和细胞因子大量分泌的作用ꎬ因此成为治疗ＧＶＨＤ的靶点[５３]ꎮ抗ＴＮＦ￣α抗体(如依那西普和英夫利昔单抗)在治疗胃肠道受累的糖皮质激素难治性ＧＶＨＤ中疗效较好[５４]ꎮＡＴＧ和阿仑单抗都能通过作用于Ｔ细胞表面抗原和消耗ＣＤ４＋淋巴细胞来达到免疫抑制的目的[４７ꎬ５５]ꎮＡＴＧ已被证明有助于预防ＧＶＨＤꎬ但对受者总体生存率的影响有限[５６]ꎮ阿仑单抗是ＣＤ５２特异性单克隆抗体ꎬ在预防和治疗ＧＶＨＤ方面均有益处[５７]ꎬ但由于免疫抑制更为严重ꎬ因此要进行预防性抗病毒治疗ꎬ尤其是针对ＣＭＶ和ＥＢ病毒ꎮ利妥昔单抗可通过抑制Ｂ细胞生成㊁减弱Ｂ细胞抗原呈递作用及与Ｔ细胞相互作用等ꎬ达到减轻免疫反应的目的ꎮ有研究表明ꎬＧＶＨＤ高危患者应用利妥昔单抗可使ＧＶＨＤ发生率显著降低ꎬ且预后明显改善[５８]ꎮ５.４㊀抗感染和支持治疗肝移植术后并发ＧＶＨＤ的受者应转移至ＩＣＵ或层流病房进行隔离和保护ꎬ早期应预防性加用小剂量广谱抗生素和抗真菌药物ꎬ预防和治疗ＣＭＶ感染尤为重要[５９]ꎮ有研究认为肝移植术后ＧＶＨＤ与ＣＭＶ感染之间存在显著相关性ꎬ可能与供者淋巴细胞攻击骨髓导致全血细胞减少有关[６０]ꎮ口服或静脉给予万古霉素有助于减少肠道菌群移位和内毒素的吸收ꎬ有研究通过粪菌移植将微生物群直接注入患者肠道内ꎬ发挥保护肠道的作用ꎬ对难治性肝移植术后ＧＶＨＤ受者有一定疗效[６１]ꎮ早期行血浆置换以清除循环中免疫活性细胞和炎性介质可能有利于缓解ＧＶＨＤ病情ꎮ当出现骨髓抑制征象时ꎬ应立即停用骨髓毒性的药物ꎬ同时予粒细胞集落刺激因子㊁促血小板生成素及成分输血对症支持治疗ꎮ应用质子泵抑制剂抑制胃酸㊁保护胃黏膜ꎻ保证充分的肠内营养对维持和保护消化道功能十分必要ꎬ若患者正常进食受影响ꎬ则辅以部分或完全胃肠外营养支持ꎮ此外ꎬ应对出现的其他并发症采取及时㊁积极的对症支持治疗ꎮ６　小结ＧＶＨＤ是肝移植术后罕见且预后极差的并发症ꎮ随着肝移植术的广泛开展ꎬＧＶＨＤ的有效预防㊁早期诊断和及时治疗对受者的预后具有十分重要的意义ꎮ应鼓励所有移植中心分享病例及经验ꎬ有助于推动对ＧＶＨＤ的病理生理机制的探索与研究ꎬ由此提出新型㊁特异性的治疗手段ꎬ将为改善肝移植术后ＧＶＨＤ受者的预后带来新希望ꎮ参㊀考㊀文㊀献１㊀ＳｍｉｔｈＤＭꎬＡｇｕｒａＥꎬＮｅｔｔｏＧꎬｅｔａｌ.Ｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎꎬ２００３ꎬ７５(１):１１８￣１２６.２㊀ＥｌｓｉｅｓｙＨꎬＩｂｒａｈｉｍＡꎬＳｅｌｉｍＫꎬｅｔａｌ.Ｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ:Ａｓｉｎｇｌｅ￣ｃｅｎｔｅｒｃａｓｅｓｅｒｉｅｓ[Ｊ].ＡｎｎＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１５ꎬ２０:３９７￣４０１.３㊀ＭｕｒａｌｉＡＲꎬＣｈａｎｄｒａＳꎬＳｔｅｗａｒｔＺꎬｅｔａｌ.Ｇｒａｆｔｖｅｒｓｕｓｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎａｄｕｌｔｓ:Ａｃａｓｅｓｅｒｉｅｓꎬｒｅｖｉｅｗｏｆｌｉｔｅｒａｔｕｒｅꎬａｎｄａｎａｐｐｒｏａｃｈｔｏｍａｎａｇｅｍｅｎｔ[Ｊ].Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎꎬ２０１６ꎬ１００(１２):２６６１￣２６７０.４㊀ＫａｎｇＷＨꎬＨｗａｎｇＳꎬＳｏｎｇＧＷꎬｅｔａｌ.Ａｃｕｔｅｇｒａｆｔ￣ｖｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ:Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅａｔａｈｉｇｈ￣ｖｏｌｕｍｅｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｃｅｎｔｅｒｉｎＫｏｒｅａ[Ｊ].ＴｒａｎｓｐｌａｎｔＰｒｏｃꎬ２０１６ꎬ４８(１０):３３６８￣３３７２.５㊀ＭｏｒｏｓｏＶꎬＭｅｔｓｅｌａａｒＨＪꎬＭａｎｃｈａｍＳꎬｅｔａｌ.Ｌｉｖｅｒｇｒａｆｔｓｃｏｎｔａｉｎａｕｎｉｑｕｅｓｕｂｓｅｔｏｆｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒｃｅｌｌｓｔｈａｔａｒｅｔｒａｎｓｆｅｒｒｅｄｉｎｔｏｔｈｅｒｅｃｉｐｉｅｎｔａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].ＬｉｖｅｒＴｒａｎｓｐｌꎬ２０１０ꎬ１６(７):８９５￣９０８.６㊀ＹｕＥꎬＵｅｔａＨꎬＫｉｍｕｒａＨꎬｅｔａｌ.Ｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅｆｏｌｌｏｗｉｎｇｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ:Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｈｉｇｈ￣ｉｎｃｉｄｅｎｃｅｒａｔｍｏｄｅｌａｎｄａｓｅｌｅｃｔｉｖｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄ[Ｊ].ＡｍＪＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１７ꎬ１７(４):９７９￣９９１.７㊀ＴａｙｌｏｒＡＬꎬＧｉｂｂｓＰꎬＳｕｄｈｉｎｄｒａｎＳꎬｅｔａｌ.Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇｓｙｓｔｅｍｉｃｄｏｎｏｒｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｍａｃｒｏｃｈｉｍｅｒｉｓｍｔｏａｉｄｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎꎬ２００４ꎬ７７(３):４４１￣４４６.８㊀ＯｎｏＲꎬＷａｔａｎａｂｅＴꎬＫａｗａｋａｍｉＥꎬｅｔａｌ.Ｃｏ￣ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓａｎｄＴｃｅｌｌｓｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｔｏｃｈｒｏｎｉｃＧＶＨＤｉｎｈｕｍａｎＩＬ￣６ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃｈｕｍａｎｉｓｅｄｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌ[Ｊ].ＥＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅꎬ２０１９. [Ｅｐｕｂａｈｅａｄｏｆｐｒｉｎｔ]９㊀ＢｌａｚａｒＢＲꎬＭｕｒｐｈｙＷＪꎬＡｂｅｄｉＭ.Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅｂｉｏｌｏｇｙａｎｄｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１２ꎬ１２(６):４４３￣４５８.１０ＮａｓｓｅｒｅｄｄｉｎｅＳꎬＲａｆｅｉＨꎬＥｌｂａｈｅｓｈＥꎬｅｔａｌ.Ａｃｕｔｅｇｒａｆｔｖｅｒｓｕｓｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ:Ａｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１７ꎬ３７(４):１５４７￣１５５５.１１ＲｉｅｓｎｅｒＫꎬＳｈｉＹꎬＪａｃｏｂｉＡꎬｅｔａｌ.Ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎｏｆａｃｕｔｅｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅｂｙａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１７ꎬ１２９(１４):２０２１￣２０３２.１２ＳｃｈｗａｂＬꎬＧｏｒｏｎｃｙＬꎬＰａｌａｎｉｙａｎｄｉＳꎬｅｔａｌ.Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅｓｒｅｃｒｕｉｔｅｄｕｐｏｎｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎｏｆｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｂａｃｔｅｒｉａｅｎｈａｎｃｅｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅｖｉａｔｉｓｓｕｅｄａｍａｇｅ[Ｊ].ＮａｔＭｅｄꎬ２０１４ꎬ２０(６):６４８￣６５４.１３ＫｌäｍｂｔＶꎬＷｏｈｌｆｅｉｌＳＡꎬＳｃｈｗａｂＬꎬｅｔａｌ.ＡｎｏｖｅｌｆｕｎｃｔｉｏｎｆｏｒＰ２Ｙ２ｉｎｍｙｅｌｏｉｄｒｅｃｉｐｉｅｎｔ￣ｄｅｒｉｖｅｄｃｅｌｌｓｄｕｒｉｎｇｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１５ꎬ１９５(１２):５７９５￣５８０４.１４ＳｏｃｉéＧꎬＭａｒｙＪＹꎬＬｅｍａｎｎＭꎬｅｔａｌ.Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅｏｆａｐｏｐｔｏｔｉｃｃｅｌｌｓａｎｄｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓｉｎｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅｏｆｔｈｅｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｒａｃｔｉｎｈｕｍａｎｓ:ＴＮＦａｎｄＦａｓｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２００４ꎬ１０３(１):５０￣５７.１５ＭａｒｔｉｎＰＪ.ＰａｔｈｏｇｅｎｉｃｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓｉｎａｃｕｔｅＧＶＨＤ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１８ꎬ１３１(１６):１７７４￣１７７５.１６ＨüｌｓｄüｎｋｅｒＪꎬＯｔｔｍüｌｌｅｒＫＪꎬＮｅｅｆｆＨＰꎬｅｔａｌ.Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓｐｒｏｖｉｄｅｃｅｌｌｕｌａｒｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｉｌｅｕｍａｎｄｍｅｓｅｎｔｅｒｉｃｌｙｍｐｈｎｏｄｅｓａｔｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅｏｎｓｅｔ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１８ꎬ１３１(１６):１８５８￣１８６９.１７ＳｔｉｃｋｅｌＮꎬＨａｎｋｅＫꎬＭａｒｓｃｈｎｅｒＤꎬｅｔａｌ.ＭｉｃｒｏＲＮＡ￣１４６ａｒｅｄｕｃｅｓＭＨＣ￣ⅡｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｖｉａｔａｒｇｅｔｉｎｇＪＡＫ/ＳＴＡＴ￣ｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓａｆｔｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｌｅｕｋｅｍｉａꎬ２０１７ꎬ３１(１２):２７３２￣２７４１.１８ＣｈｅｎＸꎬＶｏｄａｎｏｖｉｃ￣ＪａｎｋｏｖｉｃＳꎬＪｏｈｎｓｏｎＢꎬｅｔａｌ.ＡｂｓｅｎｃｅｏｆｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴ￣ｃｅｌｌｃｏｎｔｒｏｌｏｆＴＨ１ａｎｄＴＨ１７ｃｅｌｌｓｉｓｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅｆｏｒｔｈｅａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｐａｔｈｏｌｏｇｙｉｎｃｈｒｏｎｉｃｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２００７ꎬ１１０(１０):３８０４￣３８１３.１９ＢｅｒｅｓＡＪꎬＤｒｏｂｙｓｋｉＷＲ.ＴｈｅｒｏｌｅｏｆｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅｂｉｏｌｏｇｙｏｆｇｒａｆｔｖｅｒｓｕｓｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１３ꎬ４:１６３.２０ＲｏｂｂＲＪꎬＬｉｎｅｂｕｒｇＫＥꎬＫｕｎｓＲＤꎬｅｔａｌ.ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｅｘｐａｎｓｉｏｎｏｆｈｉｇｈｌｙｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅＣＤ８＋ＦｏｘＰ３＋ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌｓａｆｔｅｒｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１５ꎬ１１９(２４):５８９８￣５９０８.２１ＣｈａｎＥＹꎬＬａｒｓｏｎＡＭꎬＧｅｒｎｓｈｅｉｍｅｒＴＢꎬｅｔａｌ.Ｒｅｃｉｐｉｅｎｔａｎｄｄｏｎｏｒｆａｃｔｏｒｓｉｎｆｌｕｅｎｃｅｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｇｒａｆｔ￣ｖｓ.￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅｉｎｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＬｉｖｅｒＴｒａｎｓｐｌꎬ２０１０ꎬ１３(４):５１６￣５２２.２２ＵｃｈｉｙａｍａＨꎬＫａｙａｓｈｉｍａＨꎬＭａｔｏｎｏＲꎬｅｔａｌ.ＲｅｌｅｖａｎｃｅｏｆＨＬＡｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙｉｎｌｉｖｉｎｇｄｏｎｏｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ:ｔｈｅｄｏｕｂｌｅ￣ｅｄｇｅｄｓｗｏｒｄａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｏｕｔｃｏｍｅ[Ｊ].ＣｌｉｎＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１２ꎬ２６(５):Ｅ５２２￣Ｅ５２９.２３ＫａｍｅｉＨꎬＯｉｋｅＦꎬＦｕｊｉｍｏｔｏＹꎬｅｔａｌ.Ｆａｔａｌｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｌｉｖｉｎｇｄｏｎｏｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ:ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｉｍｐａｃｔｏｆｄｏｎｏｒ￣ｄｏｍｉｎａｎｔｏｎｅ￣ｗａｙＨＬＡｍａｔｃｈｉｎｇ[Ｊ].ＬｉｖｅｒＴｒａｎｓｐｌꎬ２００６ꎬ１２(１):１４０￣１４５.２４ＳｏｅｊｉｍａＹꎬＳｈｉｍａｄａＭꎬＳｕｅｈｉｒｏＴꎬｅｔａｌ.Ｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅｆｏｌｌｏｗｉｎｇｌｉｖｉｎｇｄｏｎｏｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].ＬｉｖｅｒＴｒａｎｓｐｌꎬ２００４ꎬ１０(３):４６０￣４６４.２５ＳｈｉｍａｔａＫꎬＳａｋａｍｏｔｏＲꎬＡｎａｎＴꎬｅｔａｌ.Ｆａｔａｌｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｌｉｖｉｎｇ￣ｄｏｎｏｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｒｏｍａｎＨＬＡ￣ＤＲ￣ｍｉｓｍａｔｃｈｅｄｄｏｎｏｒ[Ｊ].ＰｅｄｉａｔｒＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１７ꎬ２１(Ｓｕｐｐｌ１):ｅ１３０３９.２６ＥｌｆｅｋｉＭＡꎬＰｕｎｇｐａｐｏｎｇＳꎬＧｅｎｃｏＰＶꎬｅｔａｌ.Ｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ:ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓ[Ｊ].ＣｌｉｎＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１６ꎬ２９(１２):１０６３￣１０６６.２７ＡｋｂｕｌｕｔＳꎬＹｉｌｍａｚＭꎬＹｉｌｍａｚＳ.Ｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ:Ａｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＷｏｒｌｄＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌꎬ２０１２ꎬ１８(３７):５２４０￣５２４８.２８ＹｕｋｓｅｋｋａｙａＨＡꎬＡｒｉｋａｎＣꎬＴｕｍｇｏｒＧꎬｅｔａｌ.Ｌａｔｅ￣ｏｎｓｅｔｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｐｅｄｉａｔｒｉｃｌｉｖｉｎｇ￣ｒｅｌａｔｅｄｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒＬａｎｇｅｒｈａｎｓｃｅｌｌｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ[Ｊ].ＰｅｄｉａｔｒＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１１ꎬ１５(６):Ｅ１０５￣Ｅ１０９.２９ＫｏｈｌｅｒＳꎬＰａｓｃｈｅｒＡꎬＪｕｎｇｅＧꎬｅｔａｌ.Ｇｒａｆｔｖｅｒｓｕｓｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ–ａｓｉｎｇｌｅｃｅｎｔｅｒｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅａｎｄｒｅｖｉｅｗｏｆｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ[Ｊ].ＴｒａｎｓｐｌＩｎｔꎬ２００８ꎬ２１(５):４４１￣４５１.３０ＭｅｅｎａｋｓｈｉＳꎬＣｈａｗｌａＹＫꎬＡｒｏｒａＳＫ.Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＷｏｒｌｄＪＨｅｐａｔｏｌꎬ２０１５ꎬ７(１７):２０８０￣２０９０.３１ＸｉｅＳꎬＴａｎｇＬＧꎬＣａｉＸꎬｅｔａｌ.ＭｉｇｈｔｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｒｉｍａｒｙｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｂｅｎｅｆｉｔｆｒｏｍＧＶＴｅｆｆｅｃｔｏｆａＧＶＨＤ?[Ｊ].Ｃｈｉｎｅｓｅ￣ＧｅｒｍａｎＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１４ꎬ１３(１１):５３５￣５３８.３２ＭｅｎｇＸＱꎬＣｈｅｎＸＨꎬＳａｈｅｂａｌｌｙＺꎬｅｔａｌ.Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓａｒｅｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｏｆｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅｉｎｌｉｖｅｒｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＨｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙＰａｎｃｒｅａｔＤｉｓＩｎｔꎬ２０１７ꎬ１６(１):４５￣５１.３３ＫｉｍＧＹꎬＳｃｈｍｅｌｋｉｎＬＡꎬＤａｖｉｓＭＤＰꎬｅｔａｌ.Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓｏｆｓｏｌｉｄｏｒｇａｎｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ:Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＪＡｍＡｃａｄＤｅｒｍａｔｏｌꎬ２０１７ꎬ７８(６):１０９７￣１１０１.３４ＳｔｒｏｎｇＲｏｄｒｉｇｕｅｓＫꎬＯｌｉｖｅｉｒａ￣ＲｉｂｅｉｒｏＣꎬｄｅＡｂｒｅｕＦｉｕｚａＧｏｍｅｓＳꎬｅｔａｌ.Ｃｕｔａｎｅｏｕｓｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ:Ｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＡｍＪＣｌｉｎＤｅｒｍａｔｏｌꎬ２０１８ꎬ１９(１):３３￣５０.３５ＴａｙｌｏｒＡＬꎬＧｉｂｂｓＰꎬＢｒａｄｌｅｙＪＡ.Ａｃｕｔｅｇｒａｆｔｖｅｒｓｕｓｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅｆｏｌｌｏｗｉｎｇｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ:ｔｈｅｅｎｅｍｙｗｉｔｈｉｎ[Ｊ].ＡｍＪＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１５ꎬ４(４):４６６￣４７４.３６ＫｎｏｘＫＳꎬＢｅｈｎｉａＭꎬＳｍｉｔｈＬＲꎬｅｔａｌ.Ａｃｕｔｅｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅｏｆｔｈｅｌｕｎｇａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].ＬｉｖｅｒＴｒａｎｓｐｌꎬ２００２ꎬ８(１０):９６８￣９７１.３７ＰａｄｏｖａｎＣＳꎬＧｅｒｂｉｔｚＡꎬＳｏｓｔａｋＰꎬｅｔａｌ.Ｃｅｒｅｂｒａｌｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｉｎｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｍｕｒｉｎｅｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙꎬ２００１ꎬ５６(８):１１０６￣１１０８.３８ＴｒｉｕｌｚｉＤＪꎬＮａｌｅｓｎｉｋＭＡ.ＭｉｃｒｏｃｈｉｍｅｒｉｓｍꎬＧＶＨＤꎬａｎｄｔｏｌｅｒａｎｃｅｉｎｓｏｌｉｄｏｒｇａｎｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎꎬ２０１０ꎬ４１(３):４１９￣４２６.３９ＭｅｖｅｓＡꎬｅｌ￣ＡｚｈａｒｙＲＡꎬＴａｌｗａｌｋａｒＪＡꎬｅｔａｌ.Ａｃｕｔｅｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｄｉａｇｎｏｓｅｄｂｙｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｉｎｓｉｔｕｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎｔｅｓｔｉｎｇｏｆｓｋｉｎｂｉｏｐｓｙｓｐｅｃｉｍｅｎｓ[Ｊ].ＪＡｍＡｃａｄＤｅｒｍａｔｏｌꎬ２００６ꎬ５５(４):６４２￣６４６.４０ＲｏｇｕｌｊＩＭꎬＤｅｅｇＪꎬＬｅｅＳＪ.Ａｃｕｔｅｇｒａｆｔｖｅｒｓｕｓｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌꎬ２０１２ꎬ５(１):５０￣５０.４１ＧｒｕｂｉｃＺꎬＳｔｉｎｇｌＫꎬＣｅｃｕｋＪｅｌｉｃｉｃＥꎬｅｔａｌ.ＲｅｐｅｔｉｔｉｖｅＤＮＡｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｉｎｆｏｌｌｏｗｉｎｇｃｈｉｍｅｒｉｓｍａｆｔｅｒａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｌｉｎＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１０ꎬ１９(５):５８６￣５９０.４２ＦｅｒｒａｒａＪＬꎬＬｅｖｉｎｅＪＥꎬＲｅｄｄｙＰꎬｅｔａｌ.Ｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｌａｎｃｅｔꎬ２００９ꎬ３７３(９６７４):１５５０￣１５６１.４３ＶａｎｄｅｒＬｕｇｔＭＴꎬＢｒａｕｎＴＭꎬＨａｎａｓｈＳꎬｅｔａｌ.ＳＴ２ａｓａｍａｒｋｅｒｆｏｒｒｉｓｋｏｆｔｈｅｒａｐｙ￣ｒｅｓｉｓｔａｎｔｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｎｄｄｅａｔｈ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１３ꎬ３６９(６):５２９￣５３９.４４ＨａｒｔｗｅｌｌＭＪꎬÖｚｂｅｋＵꎬＨｏｌｌｅｒＥꎬｅｔａｌ.Ａｎｅａｒｌｙ￣ｂｉｏｍａｒｋｅｒａｌｇｏｒｉｔｈｍｐｒｅｄｉｃｔｓｌｅｔｈａｌｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｎｄｓｕｒｖｉｖａｌ[Ｊ].ＪｃｉＩｎｓｉｇｈｔꎬ２０１７ꎬ２(３):ｅ８９７９８.４５ＺｉｔｚｅｒＮＣꎬＧａｒｚｏｎＲꎬＲａｎｇａｎａｔｈａｎＰ.Ｔｏｌｌ￣ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｂｙｍｉｃｒｏＲＮＡｓｉｎａｃｕｔｅｇｒａｆｔ￣ｖｓ.￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１８ꎬ９:２５６１４６ＰｅｒｒｉＲꎬＡｓｓｉＭꎬＴａｌｗａｌｋａｒＪꎬｅｔａｌ.Ｇｒａｆｔｖｓ.ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ:ａｎｅｗａｐｐｒｏａｃｈｉｓｎｅｅｄｅｄ[Ｊ].ＬｉｖｅｒＴｒａｎｓｐｌꎬ２０１０ꎬ１３(８):１０９２￣１０９９.４７ＡｌｉＲꎬＲａｍｄｉａｌＪꎬＡｌｇａｚｅＳꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆａｎｔｉ￣ｔｈｙｍｏｃｙｔｅｇｌｏｂｕｌｉｎｏｒａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ￣ｂａｓｅｄｓｅｒｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｔｈｅｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅｓꎬ２０１７ꎬ５(４):Ｅ６７.４８ＥｌｆｅｋｉＭＡꎬＧｅｎｃｏＰＶꎬＰｕｎｇｐａｐｏｎｇＳꎬｅｔａｌ.Ａｂａｔａｃｅｐｔｕｓｅｉｎｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ:ａｃａｓｅｒｅｐｏｒｔ[Ｊ].ＴｒａｎｓｐｌａｎｔＰｒｏｃꎬ２０１４ꎬ４６(７):２４２２￣２４２５.４９ＬｅｈｎｅｒＦꎬＢｅｃｋｅｒＴꎬＳｙｂｒｅｃｈｔＬꎬｅｔａｌ.Ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｏｕｔｃｏｍｅｏｆａｃｕｔｅｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅｉｎａｌｉｖｅｒａｌｌｏｇｒａｆｔｒｅｃｉｐｉｅｎｔｂｙｗｉｔｈｄｒａｗａｌｏｆｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎꎬ２００２ꎬ７３(２):３０７￣３１０.５０ＹａｓｈａｒＳꎬＷｕＳＳꎬＢｉｎｄｅｒＳＷꎬｅｔａｌ.Ａｃｕｔｅｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｐｅｄｉａｔｒｉｃｓｏｌｉｄｏｒｇａｎｔｒａｎｓｐｌａｎｔ[Ｊ].ＪＤｒｕｇｓＤｅｒｍａｔｏꎬ２００８ꎬ７(５):４６７￣４６９.５１ＳｕｄｈｉｎｄｒａｎＳꎬＴａｙｌｏｒＡꎬＤｅｌｒｉｖｉｅｒｅＬꎬｅｔａｌ.Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｗｉｔｈｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂｆｏｌｌｏｗｅｄｂｙｂｏｗｅｌｒｅｓｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＡｍＪＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２００３ꎬ３(８):１０２４￣１０２９.５２ＲａｉＶꎬＤｉｅｔｚＮＥꎬＡｇｒａｗａｌＤＫ.Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｂａｓｉｓｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｇｒａｆｔｖｅｒｓｕｓｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＲｅｖＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１６ꎬ１２(５):５８３￣５９３.５３ＬｅｖｉｎｅＪＥ.ＩｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆＴＮＦ￣αｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆＧＶＨＤ[Ｊ].ＩｎｔＪＨｅｍａｔｏｌꎬ２０１１ꎬ９３(５):５７１￣５７７.５４ＹａｎｇＪꎬＣｈｅｕｋＤＫꎬＨａＳＹꎬｅｔａｌ.Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂｆｏｒｓｔｅｒｏｉｄｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｏｒｄｅｐｅｎｄｅｎｔｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌａｃｕｔｅｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎａｆｔｅｒａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].ＰｅｄｉａｔｒＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１２ꎬ１６(７):７７１￣７７８.５５ＢｙｒｎｅＪＬꎬＳｔａｉｎｅｒＣꎬＣｕｌｌＧꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｔｈｅｓｅｒｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｇｉｍｅｎｕｓｅｄａｎｄｔｈｅｍａｒｒｏｗｃｅｌｌｄｏｓｅｒｅｃｅｉｖｅｄｏｎｒｅｊｅｃｔｉｏｎꎬｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｎｄｏｕｔｃｏｍｅｆｏｌｌｏｗｉｎｇｕｎｒｅｌａｔｅｄｄｏｎｏｒｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒｌｅｕｋａｅｍｉａ[Ｊ].ＢｏｎｅＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０００ꎬ２５(４):４１１￣４１７.５６ＫｕｍａｒＡꎬＲｅｌｊｉｃＴꎬＨａｍａｄａｎｉＭꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉｔｈｙｍｏｃｙｔｅｇｌｏｂｕｌｉｎｆｏｒｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ:ａｎｕｐｄａｔｅｄｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＢｏｎｅＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１８.[Ｅｐｕｂａｈｅａｄｏｆｐｒｉｎｔ]５７ｖａｎｄｅｒＺｗａｎＭꎬＢａａｎＣＣꎬｖａｎＧｅｌｄｅｒＴꎬｅｔａｌ.Ｒｅｖｉｅｗｏｆｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓｏｆａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂａｎｄｉｔｓｕｓｅｉｎｋｉｄｎｅｙｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔꎬ２０１８ꎬ５７(２):１９１￣２０７.５８ＳｏｌｏｍｏｎＳＲꎬＳｉｚｅｍｏｒｅＣＡꎬＲｉｄｇｅｗａｙＭꎬｅｔａｌ.Ｓａｆｅｔｙａｎｄｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｒｉｔｕｘｉｍａｂ￣ｂａｓｅｄｆｉｒｓｔｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃＧＶＨＤ[Ｊ].ＢｏｎｅＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１８.[Ｅｐｕｂａｈｅａｄｏｆｐｒｉｎｔ]５９ＨｅａｔｏｎＮＤꎬＲｅｅｃｅＡＳꎬＴａｎＫＣ.Ｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅｆｏｌｌｏｗｉｎｇｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＲＳｏｃＭｅｄꎬ１９９２ꎬ８５(６):３１３￣３１４.６０ＮｅｍｏｔｏＴꎬＫｕｂｏｔａＫꎬＫｉｔａＪꎬｅｔａｌ.Ｕｎｕｓｕａｌｏｎｓｅｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒａｄｕｌｔｌｉｖｉｎｇ￣ｒｅｌａｔｅｄｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｒｏｍａｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓｄｏｎｏｒ[Ｊ].Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎꎬ２００３ꎬ７５(５):７３３￣７３６.６１ＫａｋｉｈａｎａＫꎬＦｕｊｉｏｋａＹꎬＳｕｄａＷꎬｅｔａｌ.Ｆｅｃａｌｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｔｅｒｏｉｄ￣ｒｅｓｉｓｔａｎｔ/ｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｃｕｔｅｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅｏｆｔｈｅｇｕｔ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１６ꎬ１２８(１６):２０８３￣２０８８.(收稿日期:２０１８￣１２￣３０)(本文编辑:杨扬)㊀㊀朱晓璐ꎬ郑树森.肝移植术后移植物抗宿主病的诊治进展[Ｊ/ＣＤ].中华移植杂志:电子版ꎬ２０１９ꎬ１３(１):７５￣８０.。