中西医抗氧化治疗糖尿病大血管病变的进展
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中西医抗氧化治疗糖尿病大血管病变的进展糖尿病的血管病变是临床上至今尚未解决的重要问题。
近年来，糖尿病大血管病变发病机制的研究已成为热点。
许多证据表明糖尿病大血管并发症与氧化应激之间关系密切。
Brownlee[1]等于2004 年提出DM 并发症的统一机制学说( 即氧化应激) 。
Brownlee 认为，无论糖尿病大血管( 如心血管、脑血管及下肢血管) 还是微血管( 如肾、神经和视网膜血管) 并发症，都有一个共同的发病机制———氧化应激。
现就中西医抗氧化治疗糖尿病大血管病变的进展概述如下。
1.氧化应激与糖尿病大血管病变氧化应激是指活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）和活性氮（Reactive Nitrogen Species，RNS）的产生与机体内抗氧化防御系统的清除之间失衡，导致ROS 和RNS 过多造成机体组织、细胞、蛋白及核酸等生物大分子受损[25]。
在T2DM 患者中，高血糖导致内皮细胞线粒体生成ROS 特别是超氧阴离子增多，后者是细胞内诸多传导信号通路的共同信号分子，可激活多元醇通路、蛋白激酶C 途径等信号通路，同时促进糖基化终产物（AGEs）形成，导致细胞功能紊乱，从而引起T2DM 大血管病变。
在高糖状态下，ROS 使“原始”低密度脂蛋白（LowDensity Lipoprotein，LDL）变成氧化型低密度脂蛋白（Oxidized Low Density Lipoprotein，ox-LDL），ox-LDL 与巨噬细胞上的清道夫受体高度亲和，趋化单核细胞进入内皮下间隙，促进平滑肌细胞增殖，同时巨噬细胞中由于胆固醇酯的大量聚积，发生变性、坏死，形成泡沫细胞，后者诱导大量炎症因子生成，引起AS。
ox-LDL 还能增强还原型辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶活性，进而促进ROS 产生增加，ROS 又反过来促进ox-LDL 的生成，如此反复恶性循环，加剧AS，损伤血管[27]。
除了氧活性增加可以引起氧化应激反应外，抗氧化酶系统的失衡也可以引起氧化应激反应，抗氧化酶系统是机体抗氧化损伤的重要屏障，该系统主要包括超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione Peroxidase，GSH-Px）、过氧化氢酶（Catalase，CAT）等。
SOD 是体内唯一可清除超氧阴离子的天然抗氧化酶，在对抗氧化损伤方面具有重要作用；GSH-Px 是机体内广泛存在的一种重要的过氧化物分解酶，它能催化谷胱甘肽变为氧化型谷胱甘肽，使有毒的过氧化物还原成无毒的羟基化合物，同时促进H2O2 的分解，从而保护细胞膜的结构及功能不受过氧化物的干扰及损害，进而保护血管内皮细胞。
当机体处于高血糖状态时，SOD 与GSH-Px 明显减少，不能对抗氧化应激反应，大血管因此受损[2]。
2.西医相关研究2.1参与糖尿病大血管病变氧化应激的相关酶类2.1.1 对氧磷酸酯酶(PON)具有过氧化物酶活性，在体内起抗氧化作用。
研究显示，PONI 的192RR、541L(.107)TT等位基因是糖尿病人血管病变的独立危险因素；FONI一54L／M基因型与糖尿病视网膜病变、PON2—311C／S148A／G基因型与糖尿病肾病间可能存在相关关系，、合并血管病变的糖尿病患者PONl活性显著低于无并发症者提示PONI活性下降可能参与了糖尿病血管病变的发生：PONl通过抑制OX—LDL形成，降解脂质过氧化物，发挥抗氧化作用。
而糖尿病患者PONl活性减低，抗氧化功能减退，是糖尿病患者发生血管病变的重要原因[3]。
2.1.2 2型糖尿病合并大血管病变时，无论在大血管壁或是血浆中Ⅳ型胶原酶均存在较高水平的表达，高水乎的Ⅳ型胶原酶可促进动脉粥样硬化的发展，氧化应激和细胞因子在其中起着重要作用。
Ⅳ型胶原酶在2型糖尿病大血管病变发生中的作用与其生物学效应有关。
有研究发现，MMP-9通过降解血管壁ECM，有利于血管平滑肌细胞(VSMC)突破周围组织屏障及由蛋白多糖和胶原构成的致密网孔，从中膜向内膜迁移并进行增殖，使ECM分泌更多，形成As斑块。
其次MMP-9可破坏斑块表面的纤维帽，削弱其抵抗应力的作用，使斑块易于发生破裂，继发血栓形成和机化，导致AS损伤进展和斑块扩大。
此外，MMP-9还可破坏细胞与基质问的相互作用，促进VSMC释放可溶性Fas配体和膜结合型TNF-a，诱导VSMC发生凋亡，从而加速AS的进程。
目前针对Ⅳ型胶原酶治疗2型糖尿病合并大血管病变目的主要是降低MMP-9水平。
药物主要有西拉普利、异构四环素[4]。
2.2分子生物学相关研究：2.2.1 有研究表明[5]：低密度脂蛋白免疫复合物(1,DL—IC)在糖尿病大血管病变中具有重要作用。
从LDL-IC被吞噬细胞的摄取；胆固醇酯的大量聚集而致泡沫细胞的形成；吞噬细胞LDL受体的过度表达到细胞因子的释放；内皮细胞的破坏等各个环节参与了LDL-IC在动脉粥样硬化发生发展过程中的作用，并提出抗糖化抗氧化在预防糖尿病血管并发症中具有重要作用。
2.2.2 目前认为糖尿病大血管并发症一种慢性炎症性疾病，MCP-1在其形成和发展中发挥重要作用[6]。
糖尿病合并的糖脂代谢紊乱、氧化应激的增强、TNF-a及同型半胱氨酸水平的升高等因素均可促进MCP-lmRNA和蛋白的表达，加速糖尿病患者的动脉粥样硬化性损伤。
目前许多实验表明胰岛素、前列腺素、格列齐特等都能有效地抑制MCP-1的表达，从而减轻单核，巨噬细胞对动脉血管壁的损伤。
最新的研究发现缺少N末端2～8位氨基酸的变异MCP-1对MCP-1有显著的抑制作用，被称为7ND(N．termi—nal amino acids 2 to 8 deleted)。
7ND可阻碍MCP-l-CCR2信号传导通路，从而抑制巨噬细胞的活化、渗透和动脉粥样斑块的形成。
运用7ND基因治疗可以从根本上抑制动脉粥样斑块的形成，将来有可能成为比药物更为有效的治疗方法。
2.2.3 色素上皮衍生因子是一种强有力的新生血管抑制因子，除具有神经营养、神经保护、调节血管通透性的作用，还具有改善胰岛素抵抗、抑制炎性反应、抗氧化应激、抑制血管平滑肌细胞增殖及迁移、抑制新生血管、抑制血栓形成和抑制c反应蛋白生成等效应，因此可以延缓2型糖尿病大血管并发症的发生、发展[7]。
2.3其他研究2.3.1血糖波动与体内氧化应激密切相关[8]，氧化应激参与糖尿病微血管病变的发生、发展。
，高血糖、血糖波动与体内氧化应激相关，血糖波动、氧化应激与糖尿病微血管病变相关。
因此，我们在治疗糖尿病时，既要注意高血糖的控制，也要重视血糖波动对患者的影响，减少氧化应激对糖尿病血管的损伤，延缓糖尿病血管病变的发生和发展。
（[8]血糖波动与氧化应激对２型糖尿病微血管病变的影响）2.3.2氧化型低密度脂蛋白抗体oxLDL—Ab血清超敏C反应蛋白hs—CRP可反映糖尿病血管病变，可作为糖尿病血管病变发生、发展的重要指标[9]。
oxLDL—Ab和hs—CRP二者之间呈正相关，也说明炎症、氧化应激以及自身免疫之间存在着相关性，进一步证实了炎症、氧化应激在糖尿病血管病变的发生、发展中起着重要的作用，同时也提示自身免疫机制可能也是引起糖尿病大血管病变的重要因素。
因此这两项指标联合检测可能对早期DM血管病变的早期诊断、预防及治疗具有重要的指导意义。
有关研究表明[10]，T2DM大血管病变者体内存在明显氧化应激；NADPH氧化酶p22phox亚基C242T多态性可能与T2DM大血管病变的易患性无关3.西医药物治疗3.1依帕司他可阻断多元醇途径起到治疗糖尿病大血管病变的作用。
依帕司他可减轻糖尿病个体的氧化应激[11]。
3.2 P P A R r配体, 或称为P P A Rr激动剂) 是针对胰岛素抵抗这一核心的新一代口服降糖药物, 是目前公认的胰岛素增敏剂, 除了能促进胰岛素介导的葡萄糖利用、保护β细胞、降低血糖外, 还有抗炎症反应、抗氧化应激、保护内皮细胞、调节脂肪代谢等功能, 对糖尿病血管病变有防治作用[12]。
3.3阿托伐他汀对初诊2型糖尿病患者血糖、血脂均有调节作用，并可能具有改善早期动脉粥样硬化、调节炎症反应的作用。
阿托伐他汀可通过其抗炎、抗氧化及调脂作用而发挥其对2型糖尿病大血管的保护作用，积极有效的调脂治疗是降低2型糖尿病患者心血管疾病及病死率的重要措施[13]。
且阿托伐他汀可明显降低老年糖尿病患者血浆脂质过氧化物浓度，具有抗氧化应激作用，可能对抑制大血管病变的发生有益[14]。
3.4血红素氧合酶HO 是体内重要的抗氧化酶, 越来越多的证据表明, HO 通过多种机制维持血管壁促氧化和抗氧化因子之间的平衡, 发挥多种细胞保护作用。
HO 通过抗氧化作用在糖尿病大血管病变中发挥多种保护作用。
HO 系统通过抗氧化应激和抗炎作用对胰岛素抵抗及糖尿病状态下的血管具有多种保护作用。
血红素氧合酶和糖尿病血管病变RBP4可能通过影响血脂分布及增强血管内膜氧化应激参与糖尿病大血管病变的发生发展，替米沙坦对糖尿病大血管病变有保护作用。
，究竟是替米沙坦通过降低RBP4的表达降低了氧化应激水平导致AOPP降低，还是替米沙坦干预了氧化应激使AOPP表达减少从而影响了RBP4的表达?替米沙坦降低RBP4及AOPP的具体机制还有待于进一步研究[15]。
3.5艾塞那肽通过下调1 型糖尿病大鼠主动脉p22phox、NOX4 和TGF-β1 的表达，减轻氧化应激对主动脉的损伤，对糖尿病大鼠血管产生保护作用[16]。
3.6梓醇可以减轻糖尿病大血管病变，对糖尿病大血管具有保护作用，这种保护作用与梓醇改善糖尿病糖脂代谢紊乱、激活Nrf2 /AＲE /HO-1 信号通路、减轻糖尿病大血管氧化应激损伤有关[17]。
3.7LDR可通过提高内源性抗氧化物的水平，增加机体抗氧化损伤的能力，参与机体的免疫调节等，刺激多分化潜能的干细胞在骨髓中的增殖并促使其在外周血液中动员及定向归巢的能力，及促进新生血管的形成等预防糖尿病的发生，延缓糖尿病并发症的进展及治疗糖尿病的合并症[18]。
3.8普罗布考是20 世纪80 年代即临床应用的降脂药物也是目前FDA 唯一认证的抗氧化药物。
普罗布考能够显著改善糖尿病大血管并发症患者的血脂和体内氧化应激水平[19]，值得临床推广应用。
3.9维生素C、维生索E和谷胱甘肽谷胱甘肽是一种含巯基的小分子肽类物质，具有双重抗氧化能力和整合解毒功效，其还原态(GSH)本身就是一种抗氧化剂。
GSH对调节细胞氧化还原的稳态起到重要作用，同时对ROS的细胞信号传导也具有调节作用。
维生素C可以直接清除羟自由基的亲水性分子。
维生素E是一种亲脂性的抗氧化剂，能够干涉脂质过氧化的反应链。
