黄芩苷抗阿霉素所致心脏毒性的作用及机制

数理医药学杂志　２０１１年第２４卷第４期　

文章编号：１００４—４３３７（２０１１）０４—０４５９—０２　中图分类号：Ｒ９７９．１。。４　文献标识码：Ａ　・药学研究・　

黄芩苷抗阿霉素所致心脏毒性的作用及机制　

邱敏　何耀武　

（暨南大学附属清远市人民医院胸心二区清远５１１５００）　

摘要：　目的：研究黄芩苷对阿霉素所致心脏毒性的预防性作用及可能的机制。方法：６４例接受ＣＡＦ化疗方案的乳腺癌患者　被随机分为预防组和对照组，预防组化疗前及化疗同时口服黄芩苷胶囊，对照组单用化疗。化疗１个周期后比较患者心电图（ｅｌｅｃｔｒｏ—　ｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈ，ＥＣＧ）、左室射血分数（１ｅｆｔ　ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ　ｅｊｅｃｔｉｏｎ　ｆｒａｃｔｉｏｎ，ＬＶＥＦ）变化、血浆超氧化物歧化酶（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ　ｄｉｓｍｕｔａｓｅ，ＳＯＤ）、　血浆心肌肌钙蛋白Ｉ（ｃａｒｄｉａｅｔｒｏｐｏｎｉｎＩ，ｃＴｎＩ）。结果：预防组ＥＣＧ异常改变较少、ＳＯＤ、ＬＶＥＦ降低少，ｃＴｎＩ增加少。结论：黄芩苷可　能通过降低自由基抗阿霉素所致心脏毒性。　关键词：黄芩苷；阿霉素；心脏毒性　ｄ０ｉ：１Ｏ．３９６９／ｊ．ｉｓｓＩ１．１００４—４３３７．２０１１．０４．０３６　

蒽环类药物是一种高效、广谱抗肿瘤药物，自１９６８年由　

Ｂｏｎｄｏｎｎａ首先引入临床得到了广泛应用，在许多肿瘤的化疗　

方面有显著疗效，但该药心脏毒性较为明显，甚至可导致伴充　

血性心力衰竭的扩张型心肌病，因而限制了其在临床的进一　

步使用，同时也影响其疗效。对于像乳腺癌能够长期生存患　者，其发生心脏相关事件危险是正常人的８倍［１　］。因此如何　

对抗化疗药物所致的心脏毒性，保护患者的心脏功能，具有重　要的临床意义。本研究采用黄芩苷胶囊配合化疗治疗乳腺　癌，观察其对抗阿霉素化疗所致心脏毒性的作用。　则视为急性心脏毒性反应；②ＬＶＥＦ：降低至Ｇ５０　或较基础　

状态降低２０个射血分数单位则为心脏毒性；③ＳＯＤ、ｃＴＭ水　

平：于化疗开始前、第７天、第１４天、第２１天各抽血２次，离心　

３０００ｒｐｍ，１０ｍｉｎ，取血浆一２０。Ｃ储存，收集完后检测，按照说　明书操作。　

１．５统计学方法　应用ＳＰＳＳ１３．０软件进行统计学分析，计量资料以矗Ｓ　表示，采用￡检验、　检验进行统计学处理，Ｐ＜Ｏ．０５为差异　

有显著意义。　

１材料与方法　２结果　

１．１临床资料　入选我院从２００７年６月～２００９年ｌ１月６４例乳腺癌患　

者，均经病理学确诊，病理分期为ＩＩ、ＩＩＩ期，年龄３５￣６０岁，平　均年龄４５岁，均为女性。随机分为两组：预防组３３例，对照　

组３１例。之前均未接受过化疗，两组患者年龄、病理分期、心　

功能分级、ＫＰＳ评分无统计学差别，且ＫＰＳ在６Ｏ分以上，所　

有患者ＬＶＥＦ均大于５Ｏ　。　

１．２药物与试剂　阿霉素由浙江海正药业生产，黄芩苷胶囊购自江西普众　

药业有限公司，ＳＯＤ检测试剂盒购于南京建成生物研究所，鼠　抗人ｃＴｎＩ检测试剂盒购于ＡＤＬ公司。　１．３用药方法　２组均采用ＣＡＦ方案进行化疗，即环磷酰胺５００ｍｇ／ｒｎｚ，　

５一氟尿嘧啶５００ｍｇ／ｍｚ，阿霉素５０ｍｇ／ｍｚ，均第一天静脉注　

射，２１天一个周期。预防组于化疗前７ｄ开始口服黄芩苷胶　

囊，用法：０．５，３次／ｄ，连用４周后评价疗效。　

１．４观察指标　①心电图改变：单次给药后或在治疗过程中出现短暂心　电图异常，表现为ＱＴ间期延长或ＳＴ－Ｔ段改变伴有心律失　

常。凡出现以上异常中的１项或者出现充血性心力衰竭者，　

收稿日期：２０１０—０９—２１　２．１心电图改变　

心律失常发生率预防组为２６　，对照组为３９　；ＳＴ－Ｔ异　常发生率预防组为２８　，对照组为４７　。预防组仅１例出现　急性心脏毒性反应，发生率为３　；而对照组有４例，发生率为　

１３　。对照组明显高于预防组（ＰＧＯ．０５）。　２．２　ＬＶＥＦ　两组患者治疗前ＬＶＥＦ无明显差异，化疗后ＬＶＥＦ较化　

疗前都下降（ＰＧ　０．０５），且对照组ＬＶＥＦ较预防组多下降　２１．７　（ＰＧ０．０５）。见表１。　

表１两组患者ＬＶＥＦ改变比较　

注：与对照组比较，＊Ｐ＞Ｏ．０５，△ＰＧ０．０５。　

２．３　ＳＯＤ、ｃＴｎＩ　

两组患者化疗前ＳＯＤ、ｃＴｎＩ无明显差异，化疗后ｃＴｎＩ水　

平明显增加（ＰＧＯ．０５），而ＳＯＤ明显降低（Ｐ＜Ｏ．０５）；对照组　的血浆ｃＴｎＩ水平在化疗后各个时段均高于预防组（Ｐ＜　

０．０５），而ＳＯＤ刚好完全相反（ＰＧＯ．０５）。见表２。　

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４５９・　Ｖｏ１．２４　Ｎｏ．４　２０１１　

表２两组患者血浆ＳＯＤ、ｃＴｎＩ水平改变比较　

注：与对照纽比较，＊Ｐ＜Ｏ．０５，△Ｐ＜Ｏ．０５。　３讨论　苷还有对化疗增敏作用　，故而值得在临床推广使用。　

黄芩苷是中药黄芩的主要有效成分之一，属葡萄糖醛酸　苷类，具有广泛的药理作用。近年来，黄芩苷新用途的开发与　研究日渐深入，黄芩苷具有清除氧自由基ｌ３］、减轻组织的缺血　

再灌注损伤ｌ４］，促进细胞凋亡以及抗肿瘤ｌ＿５　等多方面作用。　蒽环类药物在心肌细胞中产生的自由基可引起生物膜的　

脂质过氧化反应，导致心肌组织中的丙二醛含量升高，超氧化　物歧化酶等酶系统活性降低＿７　］。目前认为蒽环类抗癌药的　

心脏毒性分为两种类型：①急性心脏毒性，包括心律失常和心　电图异常，用药后短时间内出现，为暂时性可逆性改变；②慢　

性心脏毒性，以出现充血性心力衰竭和／或心肌病为特征，心　脏毒性发生率与累计使用剂量密切相关，为不可逆改变，病死　率为３Ｏ　～６Ｏ　。线粒体损伤在心肌毒性发生过程中起着重　要作用。蒽环类药物在心脏组织膜中结合并产生自由基，破　

坏线粒体ＡＴＰ及ＧＴＰ生成，干扰钙离子转运，改变膜结构并　影响酶活性。现代医学研究表明黄芩苷能够对抗自由基引起　的脂质过氧化和逆转细胞内的钙超载［４ｌ，从而保护蒽环类中　

毒心肌细胞。本研究发现，黄芩苷预处理组，心电图异常改变　发生较少、ＬＶＥＦ下降不明显、ＳＯＤ降低较少、ｃＴｎＩ增加较少，　

说明黄芩苷可能增加ＳＯＤ水平，清除自由基，保护线粒体及　细胞膜结构，减轻阿霉素引起的心脏毒性程度，增强患者对阿　霉素的耐受性，保证化疗的顺利进行；同时有关研究显示黄芩　参考文献　

１　Ｖｅｒｕｓｉｏ　Ｃ，Ｂａｉｅｔｔａ　Ｅ，Ｆｅｒｒａｒｉ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ，ａｄｒｉａ—　ｍｙｃｉｎ．ａｎｄ　ｃｉｓ－ｐｌａｔｉｎｕｍ（ＣＡＰ）ｉｎ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ａｎｄ　ｌｏｃａｌｌｙ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ．Ａｍ　Ｊ　ａｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，１９８８，１１（４）：４３５￣４３９．　２　Ｇｒｅｅｎ　Ｄ　Ｍ，Ｇｒｉｇｏｒｉｅｖ　Ｙ　Ａ，Ｎａｎ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ　ｈｅａｒｔ　ｆａｉｌｕｒｅ　ａｆｔｅｒ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｆｏｒ　Ｗｉｌｍ　ｔｕｍｏｒ：ａ　ｒｅｐｏｒｔ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｗｉｌｍｓ　Ｔｕｍｏｒ　Ｓｔｕｄｙ　ｇｒｏｕｐ．Ｊ　ＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００１，１９（７）：１９２６￣１９３４．　３谭廷华，刘爱芳．黄芩甙和芸香甙对．０Ｈ的清除作用．西安医科　大学学报，１９９７，１８（１）：４１￣４３．　４欧阳昌汉，吴基良，陈金和．黄芩苷对大鼠心肌缺血再灌注时细胞　凋亡的影响．中药药理与临床，２００６，２２（２）：１９～２１．　５黎丹戒，侯华新，张玮，等．汉黄芩素诱导人卵巢癌细胞Ａ２７８０凋　亡及对细胞端粒酶活性的影响．癌症，２００３，２２（８）：８０１～８Ｏ５．　６顾正勤，孙颖浩，许传亮，等．黄芩苷诱导前列腺癌细胞株ＤＵ１４５　凋亡的体外研究．中国中药杂志，２００５，３０（１）：６３￣６６．　７张静，李庚山，李国草，等．兔阿霉素心衰模型的建立．心脏杂志，　２００４，１６（５）：４３７￣４３９．　８刘宝刚，鄂明艳，李雅杰，等．阿霉素对大鼠心肌诱导型一氧化氦合　酶ｍＲＮＡ表达的影响．中国地方病学杂志，２００４，２３（３）：２１０～　２１　２　

Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ　Ｅｆｉｅｃｔ　ａｎｄ　Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　Ｂａｉｃａｌｉｎ　Ｗｈｉｃｈ　Ｒｅｓｉｓｔ　

Ｃａｒｄｉａｃ　Ｔｏｘｉｃｉｔｙ　Ｉｎｄｕｃ￣ｌ　ｂｙ　Ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　

Ｑｉｕ　Ｍｉｎ，ｅｔ　ａｌ　

（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｓｅｃｏｎｄ　Ｃｈｅｓｔ—Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，ｔｈｅ　Ｆｉｖｅ　Ａ｛｛ｉｌｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｊｉｎａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，　Ｑｉｎｇｙｕａｎ　５１１５００）　

Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ　ｓｔｕｄｙ　ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｂａｉｃａｌｉｎ　ｏｎ　ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ　Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ａｎｄ　ｐｏｓｓｉｂｌｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：６４　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｒｅａｔｅｄ　ｂｙ　ＣＡＦ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｔｈｅｒａｐｙ　

ｗｅｒｅ　ｒａｎｄｏｍｌｙ　ｄｉｖｉｄｅｄ　ｉｎｔｏ　ｔＷＯ　ｇｒｏｕｐｓ，ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ　ｇｒｏｕｐ　ａｎｄ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ．Ｔｈｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｔａｋｅ　Ｂａｉｃａｌｉｎ　ｃａｐ—　

ｓｕｌｅ　ｏｒａｌｌｙ　ｂｅｆｏｒｅ　ａｎｄ　ｏｎ　ｐｅｒｉｏｄ　ｏｆ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ　ｇｒｏｕｐ，ｗｈｉｌｅ　ｔｈｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｅｒｅ　ｔｒｅａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｏｎｌｙ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ．Ｔｈｅ　ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ　ｗａｓ　ａｓｓｅｓｓｅｄ　ｂｙ　ｍｅａｓｕｒｉｎｇ　ｅｌｅｃｔｒｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈ　

（ＥＣＧ）。１ｅｆｔ　ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ　ｅｊｅｃｔｉｏｎ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ（ＬＶＥＦ），ｐｌａｓｍａ　ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ　ｄｉｓｍｕｔａｓｅ（ＳＯＤ），ｐｌａｓｍａ　ｃａｒｄｉａｃ　ｔｒｏ—　ｐｏｎｉｎ　Ｉ（ｃＴｎＩ）ａｔ　ｔｈｅ　ｅｎｄ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｆｉｒｓｔ　ｐｅｒｉｏｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ａｎｏｒｍａ１　ＥＣＧ，ｔｈｅ　ｉｎｃｒｅａｓｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐｌａｓｍａ　ｃＴｎＩ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｄｅｃｒｅａｓｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＬＶＥＦ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｐｌａｓｍａ　ＳＯＤ　ｗｅｒｅ　ｆｅｗｅｒ（Ｐ＜０．０５）ｉｎ　ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ　ｇｒｏｕｐ　ｔｈａｎ　ｔｈｏｓｅ　Ｏｉ　ｃｏｎｔｒｏｌ　

ｇｒｏｕｐ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｂａｉｃａｌｉｎ　ｐｒｅｖｅｎｔｓ　Ａｄｒｉａｍｙｃｉ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇ　ｏｘｙ—　

ｇｅｎ　ｆｒｅｅ　ｒａｄｉｃａｌ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｐｒｏｂａｂｌｙ．　

Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ　Ｂａｉｃａｌｉｎ；Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ；ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ　

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