我国仿制药的“症结”何在(上海药检所 谢沐风 在“第七届蒲公英年会”上的发言)
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旨在抛砖引玉、献计献策。
如有不当之处，敬请谅解与理解！本人工作经历与行业成长史的融合★1990年~1998年本科（5年）+ 硕士研究生★1998年~至今在上海市药品检验所工作至今经历了“1998年~2002年强仿期”和“2002~2006仿制药疯狂期”在2003年赴日本进修前，对国内仿制药研发中出现的种种乱象疑惑不已，对其中的核心技术要素找不到科学合理的答案。
带着太多的疑问踏上了征途……★2003年8月~ 2004年2月承蒙单位领导厚爱、公派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国家药品检验所）进修，主要收获如下：(1) 通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛”，知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失……（引申至技术门槛与批准数量的关系）(2) 掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方法，即药品质量不仅可以生产出来，也可以检验出来。
关键就看设定的检测法/检测指标能否“一针见血、切中要害”，这也是我们药检人员工作中应不懈追求的挑战！从而指导我们如何更科学有效地开展工作（口服固体制剂关键性评价指标——多条溶出曲线）列举各剂型关键性评价指标★片剂/硬胶囊：多条溶出曲线/释放曲线、崩解时限（如需要）、有关物质、含量均匀度、硬度/脆碎度。
★注射用粉末：(1) 表面层次指标：有关物质、溶液颜色、溶液澄清度、水分、pH值、无菌、热原/内毒素和不溶性微粒等。
(2) 深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等→复溶/溶解时间(3) 其时恰逢该国《药品品质再评价工程》如火如荼开展，导师是该项工程技术负责人，使得本人全面系统学习了溶出度技术理念与应用。
该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采用“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂进行了与原研品一致性的再评价工作”。
（该国注射剂仿制药很少，无必要进行）。
(4) 系统学习《ICH Q系列指导原则》该系列《指导原则》是本行业的精髓与核心，可谓“武林秘籍”和“葵花宝典”，如能融会贯通、举一反三，定可成为业内研发高手！回国后所做的主要工作：一、撰写了多篇药品质量评价文章（主要为溶出度文章），在国内率先提出“采用体外多条溶出曲线进行口服固体制剂研发与品质评价”的理念和观点。
二、2009年伊始，在国内知名药学网站——丁香园开办了“溶出度研究”专栏；其上文章迄今为止已成为国内做口服固体制剂仿制药研发的《必读手册》。
三、2009年5月起，担任国家食品药品监督管理局市场监督办公室顾问，在“全国评价性抽验工作”中全面引入了体外多条溶出曲线这一检测手段，收到显著效果。
四、2010年，为国家药品审评中心翻译了《日本橙皮书——近700个品种的溶出曲线数据库》。
五、2012年6月起，作为专家组成员参与到国家仿制药一致性评价工作中。
负责撰写《如何测得原研品多条特征溶出曲线指导原则》和《如何比较仿制制剂与原研制剂体外溶出曲线指导原则》以及各品种具体测定法。
工作16.7年，十分了解行业现状、内幕……今日交流内容：一、从产业链高度来思考国产仿制药的“症结”（主要阐述最主流剂型——口服固体制剂）二、针对日益积压的仿制药审评，为国家药品审评中心出谋划策、隔山对话……三、客观解读杂质对于临床的意义四、国内药企的发展正途！首先阐述几个概念：★原料药不是药、只有制剂才是药在发达国家原料药和辅料均以DMF文件管理，与药品注册制相比级别降低，甚至等同化工品。
★仿制药研发的重点其实就是制剂开发，只有将仿制药做好，才能夯实好整个行业的制剂基础。
★全球现状发达国家已几乎不再做原料药、仅做制剂了。
★印度仿制药的巨大成功给我们的启迪与思考一个绕不开的“对手”与“话题”……据说：印度制药企业很少做创新药！★如何客观冷静地看待我国创新药研发总之：“没学会走就想跑”严重违反客观规律。
不要好高骛远、甚至痴心妄想地“炮制”出一个“重磅炸弹创新药”去获取高额利润！要脚踏实地……制药行业的发展完全受国家层面的专业性与决策性来引导制药行业是一个极为特殊的行业，“特殊”之一在于完全受国家掌控，受“国家指挥棒引导”，企业的自主性很低。
而“国家指挥棒”的专业性与客观性太重要了：如是指挥错误或偏离正确方向，那么整个行业就会误入歧途、甚至南辕北辙。
我国仿制药质量现状与临床表现“部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距”，由于官方未能找出并给出哪些品种是“害群之马”，导致临床医生和患者对整体国产仿制药产生不信任，也自然引申至“国产创新药”。
这种局面已持续很久，使得整个医药产业链问题重重（主要是药品招标环节）。
首要任务：先将“处于产业链上游的国家药监局批准上市的仿制药质量提升至原研药品质相当”，否则依旧是积重难返、只能误打误撞。
制药行业作为高科技行业的体现在哪里？两者为什么会有差异?两者血药浓度为什么不一致?仿制药研发的瓶颈在哪里？懂研发才能会评价！A 药厂/ 原研制剂疗效差B 药厂/ 仿制制剂疗效好疗效的优劣体内生物利用度的差异体外溶出曲线的不同制剂的优劣关键、核心原料药不是药、只有制剂才是药对固体制剂的关注点与着眼点：★疗效才是硬道理★★即生物利用度★（生物利用度：主成分在各种患者体内吸收的速度与程度。
这才是制药行业作为高科技产业的核心体现,即针对广大患者的有效性）！客观看待杂质、看待安全性！溶出度试验占据口服固体制剂90%含金量是该剂型的灵魂与核心所在！☆这里所指的溶出度/释放度是指：在多pH值溶出介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定。
☆该测定已成为“剖析”和“肢解”口服固体制剂内在品质一种抽丝剥茧、循序渐进的重要手段；成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、“映射”与“载体”。
溶出度核心理念★多条溶出曲线是——口服固体制剂的“指纹图谱”！★生物利用度体外多条溶出曲线处方/辅料/制剂工艺原研制剂生物利用度体外多条溶出曲线处方/辅料/制剂工艺仿制制剂相同相同不同90%企业界的使命仿制药研发的必由之路→“殊途同归”生物等效性(BE)试验不是金标准！☻因为BE试验采用年轻男性作为受试者、是人体最佳状态、其体内环境与中老年人有一定差异。
越来越多文献报道，通过BE试验的部分仿制药临床疗效与原研药依然有差距。
而原研制剂是经临床大量患者验证的。
☻除非BE实验采用各年龄段、男女各半进行，但不现实、基本无法实施！☻日本早在1998年便已意识到，故制订了“两手都要抓、两手都要硬”的技术要求！提升口服固体仿制制剂的评价手段——现阶段唯有采用“多条溶出曲线”只有通过体外溶出度试验充分、多层次、多角度，多方面的比对研究，才能使仿制药企业深入研究制剂工艺与处方，从而使得仿制制剂内在品质无限趋近原研制剂。
该法简便易行、科学合理、便于重现、难以造假！★循序渐进阐述我国仿制药的“症结”何在第一阶段——临床前研发与审核1.仿制药申报数量要求发达国家：连续三批、每批至少10万片。
（体现了工艺稳定性和工业药剂学，同时对研发资金提出要求）我国CDE：对批量要求较为模糊、至今未公示出明确概念，导致很多研发单位1~3万片就申报了，甚至更少。
2. 多条溶出曲线的要求发达国家：批批样品多条溶出曲线均需与原研制剂一致、且是在有区分力的条件下。
（日本早在1998年便提出该要求，这极大地刺激和推动了仿制企业对制剂工艺和处方的深入研发）。
我国CDE：2011年4月才明确有此要求现状：申报材料中几乎没有不好的。
（深度剖析其原因……）(1) 抄袭既有质量标准（六类仿制药）由于既有标准很多均采用高转速或高浓度表面活性剂或高溶解性介质等没有区分力的溶出度试验条件，使得仿制制剂开发难度大大减低，质量也就难以匹敌原研制剂。
引申对既有质量标准的“剖析”：★国内标准为了让既有产品合格而拟定。
★国外标准很多都是“烟雾弹”——15min、85%以上，没有区分力。
盖因该试验太重要；不会评价就不知制剂研发的程度与方向！卡马西平片的四条溶出曲线完美制剂的完美表达！桨板法、75转、在四种介质中，5分钟和30分钟时分别取样测定，限度分别为不得过60%和不得少于70%中国药典（2010年版）：桨板法、150转、0.1mol/L盐酸1000ml、60min、65％限度尼群地平片的四条溶出曲线桨板法、100转、在四种介质中（其中均含0.15％的吐温-80），45分钟，限度均为70%中国药典（2010年版）：桨板法、100转、0.1mol/L盐酸溶液－乙醇(70:30) 900ml，60分钟，60%限度应引申至：发达国家向非发达国家“发射的3枚烟雾弹”●一枚是溶出度：往往韬光养晦、瞒天过海。
因为这是最为核心的评价法：不会评价，就不知做出来的“馒头是死面疙瘩还是五星级馒头”；只有会科学客观地评价，才能做出与原研制剂一致的高品质仿制药来，即通常所讲的“标准就是生产力”！●还有一枚：潜在杂质/基因毒性杂质我们研究时一定要把握好“度”，不要陷入疑神疑鬼、陷入无穷无尽境地中！(2) 剖析原研制剂的结果“五花八门（三类仿制药）”最终成为：走形式的“剖析”、走形式的“比较”……(3) 由于药检所不复核多条溶出曲线只有天晓得是否真的一致！申报材料都是报喜不报忧。
你懂的，呵呵~~▲“斗胆”向SFDA和CDE建议：(1)国家设立专项基金5万/个×2000个= 1亿元建立原研制剂多条溶出曲线数据库并公布，随后企业仿制和今后市场抽查时用之。
(2) 药检所抽查申报时多条溶出曲线结果真实性此举将极大地缩减申报数量！因为这才是“技术活儿”……(3) 上市后药品市场抽查检验“多条溶出曲线”。
此举将极大促使制剂企业深入研究与控制工艺那么，什么样的溶出曲线是(1)有区分力、(2)有体内外相关性呢？如去验证，对于仿制药企业可能会劳民伤财。
此处，根据最具制剂难度的五大类药物，本人给出直截了当的曲线形态，这些溶出曲线都是针对大量已上市此类原研制剂和本人在日本学习体会的经验总结所得。
这些曲线已基本包括以上2点！☻pH1.0介质释放太快、没有区分力☻pH6.8介质释放太快、没有区分力☻pH3.0介质、45-60min 达到85%以上，释放速度适中。
☻pH4.5介质、90-120min 达到85%以上，释放速度适中。
(1) pH 值依赖性药物制剂（50rpm ）0%20%40%60%80%100%020406080100120时间（min ）pH 1.0pH 3.0pH 4.5pH 6.8(2) 难溶性药物制剂（50rpm）如没有一条曲线能在45~120min达到85%，则可适当放宽试验条件（以原研制剂样品批内/批间精密度为准，加大转速或加入低浓度表面活性剂）、且无突释和拐点，这样的曲线通常被认为是最具体内外相关性，也是最理想的曲线。
