大容量注射剂(大输液)生产过程中细菌内毒素的控制

无菌制剂 内毒素标准

无菌制剂是指在制备和包装过程中，必须保持充分的无菌状态，以确保药品的无菌性和安全性。内毒素是一种细菌产生的有毒物质，常见于革兰氏阴性细菌的细胞壁组分。在制药过程中，内毒素的存在可能对药物制备和患者安全产生不良影响。

为了保证无菌制剂的质量和安全性，内毒素标准被制定并应用于无菌制剂的生产和质量控制。这些标准通常规定了内毒素的限制和检测方法。内毒素的限制通常以每剂量单位或每单位体积中的内毒素含量来衡量，如LAL法中的内毒素单位（EU）。

根据国家药典、国家药品监督管理局和国际标准的要求，制药厂商必须制定和执行内毒素标准，并在生产过程中进行内毒素的检测和控制。在生产过程中，采用符合GMP要求的洁净区域、无菌技术和适当的设备、工艺来确保无菌制剂中内毒素的限制。

内毒素标准的实施可以有效地降低无菌制剂中内毒素的污染风险，保障产品质量和患者安全。因此，制药厂商和监管机构都非常重视内毒素标准的制定和执行。

内毒素注射标准的相关标准和规范

1. 引言

内毒素是一种由细菌细胞壁或内毒素产生的有毒物质。内毒素注射是一种常见的临床治疗方法，但由于其具有一定的风险性，需要制定相关的标准和规范来确保注射过程的安全性和有效性。

2. 标准的制定

内毒素注射标准的制定需要考虑以下几个方面：

2.1 相关法律法规

制定内毒素注射标准时，需要参考国家相关法律法规，如药品管理法、药品生产质量管理规范等，以确保符合法律法规要求。

2.2 国际标准和指南

参考国际上已有的相关标准和指南，如国际药典、美国药典等，以借鉴其经验和做法，并与我国实际情况相结合。

2.3 医疗机构内部要求

根据医疗机构自身情况和需求，结合临床实践经验，制定适用于本机构的内毒素注射标准。

制定内毒素注射标准需要成立专门的标准制定小组，由相关专业人员组成，包括临床医生、药师、护士等。标准制定小组应按照程序进行讨论和研究，形成初稿后，进行内部审查和意见征询，并根据反馈意见进行修改和完善。

3. 标准的执行

内毒素注射标准的执行需要考虑以下几个方面： 3.1 人员培训

医疗机构应对相关人员进行内毒素注射操作的培训，包括注射技术、安全操作规范、风险评估等内容。培训应定期进行，并记录培训情况及参与人员名单。

3.2 设备与环境要求

内毒素注射需要使用符合规范要求的设备和器材，并保持操作环境的清洁和无菌。医疗机构应建立相应的设备管理制度和环境监测控制措施。

3.3 注射过程监控

在注射过程中，应严格按照标准规范操作，并对关键环节进行监控。如使用前检查药品有效期、药品质量合格证明等；注射前进行洗手和消毒操作；注意注射部位的选择和准备等。

3.4 质量控制

医疗机构应建立相关质量控制制度，包括内毒素药品的采购管理、储存条件、配制操作等。同时，对注射过程中出现的异常情况要及时记录并进行处理。

4. 效果评估

为了确保内毒素注射标准的有效性，医疗机构应定期对执行情况进行评估和监测。评估内容可以包括：

无菌药品的普遍定义是要求没有活体微生物的

存在，为了达到产品中没有活体微生物，无菌药品在

制造过程中需要采取各种方法来去除制品中原有的

微生物和防止制品受到微生物的污染[1]。有许多方法

可以用来控制微生物的生长、杀灭或去除微生物，通

常在药品制造工艺过程中把这些方法分成化学和物

理两大类。其中，化学方法有化学消毒剂、气化双氧

水、臭氧和环氧乙烷等；物理方法有湿热或干热灭菌、

辐射灭菌和过滤除菌等。

在无菌药品的生产中，灭菌温度、灭菌时间、灭菌

设施等诸多环节与药品质量和用药安全息息相关。

“欣弗”事件的主要原因是该公司在药品生产过程中

的违规操作，即该公司未按批准的工艺参数灭菌，降

低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响

了灭菌效果。本文就如何合理选择灭菌方法，如何保

证灭菌稳定、可靠，同时又不危害自然环境进行了阐

述。

1 最终及非最终灭菌制剂产品的生产要求

无菌药品的生产分为最终灭菌和非最终灭菌两

种类型。如无菌冻干粉针剂等制剂就属于非最终灭菌

类型，在生产过程中需采用无菌作业以确保成品的无 菌状态。

1．1 最终灭菌产品

在最终灭菌注射剂(如大输液等)的生产过程中，

配液、灌装可在非无菌环境中生产，而产品灌装后最

终需通过灭菌措施达到灭菌要求。比如，最终灭菌的

容量为5OⅡlL以上的大容量注射剂由于直接输入血

液，因此在其生产的全过程中应采取各种技术措施防

止微粒、微生物、内毒素污染，以保证人体用药安全。

在药液配制过程中，应根据具体产品的要求，设置

0．22～O．45 Il m的微孔滤膜过滤器对药液进行过

滤，以降低药液中微生物、微粒的污染。大输液所用包

装容器，即玻璃瓶和胶塞应按规定进行清洗，包括粗

洗、精洗等。大输液的灭菌是在灌装后进行的，玻璃瓶

经灌装、扎盖后，由专用小车运至双扉式灭菌柜。灭菌

设施一般可用水浴式灭菌器， 以过热水为灭菌介质，

采用水喷淋方式对灌装后药品加热升温和灭菌，灭菌

注射剂安全性检查法应用指导原则

2009-02-28 21:23:41| 分类： 个人日记 | 标签： |字号大中小 订阅

本指导原则为注射剂临床使用的安全性和质量可控性而定。注射剂安全性检查法包括细菌内毒素检查法、热原检查法、异常毒性检查法、过敏反应物质检查法、降压物质检查法、溶血与凝聚检查法等。根据注射剂的处方、原（辅）料来源、工艺、用法及用量等设定相应的检查项目，并参照本指导原则进行检查项目的适用性研究。

检查项目的制定

一、中药注射剂

（一）、静脉用注射剂，应设置所有安全性检查项目。由于中药注射剂成分和干扰细菌内毒素检查法的因素复杂多变，一般首选热原检查法。如药品本身的药理作用影响体温或对家兔的急性毒性反应而影响热原检查时，可选择细菌内毒素检查法 。

（二）、肌内用注射剂，应设异常毒性、过敏反应物质等检查项。原料和工艺易污染热原且用量较大者，须考虑设热原检查项。

二、化药（包括抗生素、生化药）注射剂

（一）静脉用注射剂

1、所有静脉用注射剂，均应设细菌内毒素（或热原）检查项。

2、所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时，如组分结构不清晰或有可能污染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法，应考虑设立异常毒性检查项。

3、所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时，如组分结构不清晰且有可能污染异源蛋白或未知过敏反应物质，又缺乏相关的理化分析方法且临床发现过敏反应，应考虑设立过敏反应物质检查项。

4、所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时，如组分结构不清晰或有可能污染组胺、类组胺样降血压物质，应考虑设立降压物质检查项。

（二）肌内用注射剂

1、所有肌内用注射剂，如临床用药剂量较大，生产工艺易污染细菌内毒素，应考虑设细菌内毒素（或热原）检查项。

2、所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时，如组分结构不清晰或有可能污染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法，应考虑设立异常毒性检查项。

3、所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时, 如组分结构不清晰或有可能污染异源蛋白或未知过敏反应物质，又缺乏相关理化分析方法且临床发现过敏反应，应考虑设立过敏反应物质检查项。