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依那西普治疗强直性脊柱炎的临床研究进展在近年来，强直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）的治疗领域取得了突破性的进展。
其中，依那西普（Etanercept）作为一种肿瘤坏死因子α（TNFα）拮抗剂，已经成为治疗强直性脊柱炎的关键药物。
本文将详细介绍依那西普治疗强直性脊柱炎的临床研究进展，以及在临床实践中的应用和未来发展方向。
一、依那西普的作用机制依那西普是一种可溶性生物制剂，可以抑制TNFα与受体p55和p75的结合，从而阻断TNFα介导的炎症信号传导。
TNFα是一种重要的炎症介质，参与调控炎症反应和免疫反应。
在强直性脊柱炎患者中，TNFα水平升高，导致炎症反应加剧，从而引起脊柱和骨盆的炎症。
通过抑制TNFα的作用，依那西普可以减轻炎症反应，改善患者的症状。
二、依那西普治疗强直性脊柱炎的临床研究1. 早期临床试验早期的临床试验主要关注依那西普的安全性和有效性。
这些研究结果显示，依那西普可以显著改善强直性脊柱炎患者的症状，降低疾病活动度，改善脊柱活动度，并减少炎症指标。
依那西普治疗强直性脊柱炎的疗效与剂量相关，较高剂量的依那西普疗效更佳。
2. 长期临床试验长期的临床试验主要关注依那西普治疗强直性脊柱炎的长期疗效和安全性。
这些研究结果显示，长期使用依那西普可以持续改善患者的症状，延缓疾病进展，降低患者手术的风险。
同时，依那西普的长期使用安全性良好，不良反应主要为注射部位反应和感染。
3. 对比临床试验对比临床试验主要关注依那西普与其他生物制剂或传统药物的疗效和安全性。
这些研究结果显示，依那西普在改善强直性脊柱炎症状、降低疾病活动度、改善脊柱活动度方面，与其他生物制剂如阿达木单抗（Adalimumab）和英夫利西单抗（Infliximab）相当。
依那西普与其他药物联合使用时，可以进一步提高疗效。
三、依那西普治疗强直性脊柱炎的临床应用1. 适应症和禁忌症：依那西普适用于中至重度强直性脊柱炎患者，尤其是那些对传统药物治疗无效或不能耐受的患者。
研究药物抗炎作用的实验方法In the field of pharmaceutical research, finding effective methods to study the anti-inflammatory effects of drugs is crucial in the development of new medications. 药物抗炎作用的实验方法是药物研究中至关重要的一环。
There are several experimental methods that can be used to evaluate the anti-inflammatory properties of a drug, each with its own strengths and limitations. 有几种实验方法可以用于评估药物的抗炎特性，每种方法都有其优点和局限性。
One commonly used method is the use of in vitro cell culture models to test the effects of a drug on inflammatory markers and cytokine production. 一个常用的方法是使用体外细胞培养模型来测试药物对炎症标志物和细胞因子产生的影响。
This method allows researchers to observe the direct effects of the drug on specific cells involved in the inflammatory response. 这种方法使研究人员能够观察药物对参与炎症反应的特定细胞的直接影响。
Another approach is the use of animal models of inflammation, such as mice or rats, to study the systemic effects of a drug on the inflammatory response. 另一种方法是利用小鼠或大鼠等动物模型来研究药物对全身炎症反应的影响。
Hainan Med J,Sep .2019,Vol.30,No.18鱼腥草抗炎药理作用的研究进展黄秋兰1，薛娜丽1，范德平1，刘红绸1，郭玉姝2，周嘉平3上海市嘉定区南翔医院检验科1、药剂科2、中医科3，上海201802【摘要】鱼腥草是一种被我国药典收录的传统而有效的中草药材，能够作为食材，也可在临床中作为清热解毒的中药材。
相关研究发现，鱼腥草具有利尿、抵抗病原微生物及抗炎的功效，可根据药性研究制出相关药剂，临床中可广泛应用于多种炎性疾病的治疗。
近年来，关于鱼腥草抗炎药理作用的现状及临床应用在中药研究中不断被重视，本文通过分析鱼腥草的药理机制，为临床应用鱼腥草进行抗炎治疗提供参考，对于保障人体健康及进一步开发其有效成分具有重要意义。
【关键词】鱼腥草；抗炎机制；药理作用；有效成分；清热解毒；临床应用【中图分类号】R285【文献标识码】A【文章编号】1003—6350（2019）18—2431—03Research progress on anti-inflammatory pharmacological effects of Houttuynia cordata Thunb .HUANG Qiu-lan 1,XUE Na-li 1,FAN De-ping 1,LIU Hong-chou 1,GUO Yu-shu 2,ZHOU Jia-ping 3.Department of Laboratory 1,Department of Pharmacy 2,Department of Traditional Chinese Medicine 3,Shanghai Jiading Nanxiang Hospital,Shanghai 201802,CHINA【Abstract 】Houttuynia cordata Thunb is a traditional and effective Chinese herbal medicine that is included in the Chinese Pharmacopoeia.It can be used as a foodstuff or as a Chinese herbal medicine for heat-clearing and detoxify-ing in the clinic.Relevant studies have found that Houttuynia cordata Thunb has diuretic,anti-pathogenic microorgan-isms and anti-inflammatory effects,and can be used to prepare related drugs according to pharmacological research.It can be widely used in the treatment of a variety of inflammatory diseases in clinic.In recent years,the current situation of the anti-inflammatory pharmacological effects of Houttuynia cordata Thunb and its clinical application have been paid more and more attention in the research of traditional Chinese medicine.This paper provides a reference for the clinical application of Houttuynia cordata Thunb for anti-inflammatory treatment by analyzing the pharmacological mechanism of Houttuynia cordata Thunb,which is of great significance for safeguarding human health and further developing its ac-tive ingredients.【Key words 】Houttuynia cordata Thunb;Anti-inflammatory mechanism;Pharmacological action;Active ingredi-ent;Heat-clearing and detoxifying;Clinical application·综述·doi:10.3969/j.issn.1003-6350.2019.18.033基金项目：上海市嘉定区科学技术委员会基金(编号：JDKW-2018-W18)通讯作者：周嘉平，主任医师，E-mail：bbdj20160808@鱼腥草是一种药食两用且被我国多部医学典著提及的传统中药，多生长于长江流域以南，在食品及医药领域均得到广泛应用[1]。
艾拉莫德应用于结缔组织病的作用机制与临床研究进展
杨晓蓉;周淑红;郭莉江;陈英;冀盈盈;许丽洁
【期刊名称】《中国药房》
【年(卷),期】2024(35)5
【摘要】艾拉莫德作为一种新型免疫抑制剂,可通过抑制炎症细胞增殖和减少炎症细胞因子释放的方式介导抗炎信号通路,发挥抗炎作用;可通过影响免疫细胞增殖及免疫因子表达,减少机体免疫复合物的产生及沉积,发挥调节免疫作用;可通过介导Wnt/β-连环蛋白、Toll样受体4/核因子κB和护骨因子/核因子κB受体活化因子配体等信号通路调节骨代谢,发挥骨保护作用;可通过抑制转化生长因子
β1/Smad2/3信号通路及肿瘤坏死因子α、白细胞介素1、白细胞介素6和基质金属蛋白酶9等炎症细胞因子在肺组织的表达并抑制胶原蛋白及纤连蛋白的表达,发挥抑制肺纤维化作用。
其疗效及安全性在类风湿性关节炎和原发性干燥综合征的临床应用中已得到肯定并纳入了疾病的诊疗规范中;其在系统性红斑狼疮和强直性脊柱炎等其他结缔组织病的临床应用过程中同样表现出良好的疗效,且尚未发现明显的安全隐患。
【总页数】6页(P629-634)
【作者】杨晓蓉;周淑红;郭莉江;陈英;冀盈盈;许丽洁
【作者单位】甘肃中医药大学第一临床医学院;甘肃省人民医院中西医结合免疫风湿科
【正文语种】中文
【中图分类】R979.5
【相关文献】
1.治疗类风湿关节炎新药-艾拉莫德的研究进展
2.艾拉莫德临床应用与作用机制的最新研究进展
3.艾拉莫德联合布洛芬治疗类风湿关节炎的临床效果
4.艾拉莫德治疗原发性干燥综合征的临床应用及作用机制
5.艾拉莫德联合金乌骨通胶囊治疗对类风湿关节炎患者临床症状及血清学指标的影响
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中国免疫学杂志2021年第37卷免疫反应基因1/衣康酸在调控巨噬细胞炎症中的研究进展①朱宇琪②③于英华③潘伟②③（江苏省免疫与代谢重点实验室，徐州医科大学病原生物学与免疫学教研室，徐州221004）中图分类号R392文献标志码A文章编号1000-484X （2021）21-2592-06［摘要］免疫反应基因1（IRG1）是三羧酸循环的一种代谢酶，其催化顺乌头酸脱羧产生衣康酸。
IRG1/衣康酸是巨噬细胞免疫与代谢的重要连接点，其作用及机制研究在近年取得了重大进展。
研究证实，衣康酸是负向调控巨噬细胞炎症反应的关键代谢物，其可通过抑制琥珀酸脱氢酶（SDH ）活性及诱导核因子E2相关因子2（Nrf2）介导抗氧化等机制下调LPS 诱导的巨噬细胞炎症反应。
此外，基于衣康酸设计的衍生物显示出对炎症疾病的治疗潜力。
本文就IRG1/衣康酸调控巨噬细胞炎症反应的分子机制研究进行综述。
［关键词］巨噬细胞炎症；免疫反应基因1；衣康酸；琥珀酸脱氢酶；核因子E2相关因子2Advance in study of immune responsive gene 1/itaconate in macrophage inflammationZHU Yu -Qi ，YU Ying -Hua ，PAN Wei.Jiangsu Key Laboratory of Immunity and Metabolism ，Department of Patho⁃genic Biology and Immunology ，Xuzhou Medical University ，Xuzhou 221004，China［Abstract ］Immune responsive gene 1（IRG1）is a metabolic enzyme in tricarboxylic acid cycle ，which catalyzes the decarbox⁃ylation of cis -aconitate to itaconate.IRG1/itaconate has been increasingly recognized as an important link between immunity and me⁃tabolism in macrophages.The research of its function and mechanism has made great progress in recent years.Accumulating evidence has shown that itaconate is a key metabolite that negatively regulates the macrophage inflammation induced by LPS ，and the underly⁃ing mechanisms involve in inhibition of the succinate dehydrogenase （SDH ）activity and induction of the antioxidant mediated by nu⁃clear factor erythroid 2-related factor 2（Nrf2）.In addition ，several itaconate derivatives show a potential for the treatment of inflamma⁃tory disease.In this review ，we summarize the molecular mechanism of IRG1/itaconate in regulating macrophage inflammation.［Key words ］Macrophage inflammation ；Immune -responsive gene 1；Itaconate ；Succinate dehydrogenase ；Nuclear factor erythroid 2-related factor 2免疫代谢学是一门基于免疫学与代谢学交叉融合衍生的新兴学科，近年来已成为免疫学界的研究焦点。
青蒿素及其衍生物的抗炎作用及机制研究杨辉亮;刘芃芃;贺超;杜雪;李怡坚;杨耀景;史梦丹;宋晨;朱玲【期刊名称】《四川生理科学杂志》【年(卷),期】2014(036)003【摘要】青蒿素是一种具有过氧桥的倍半萜内酯类化合物,临床主要用于治疗疟疾.随着研究的不断进展,青蒿素及其衍生物的多种药理作用逐渐被研究者所发现有,其中抗炎作用尤为突出.因此本文主要对青蒿素及其衍生物抗炎机制的研究进展以及相关临床应用进行综述.【总页数】4页(P124-127)【作者】杨辉亮;刘芃芃;贺超;杜雪;李怡坚;杨耀景;史梦丹;宋晨;朱玲【作者单位】四川大学华西临床医学院,四川成都 610041;四川大学华西临床医学院,四川成都 610041;四川大学华西临床医学院,四川成都 610041;四川大学华西临床医学院,四川成都 610041;四川大学华西临床医学院,四川成都 610041;四川大学华西临床医学院,四川成都 610041;四川大学华西临床医学院,四川成都 610041;四川大学华西临床医学院,四川成都 610041;四川大学华西基础医学与法医学院药理教研室,四川成都 610041【正文语种】中文【相关文献】1.青蒿素及其衍生物的抗疟机制研究进展 [J], 韩利平;黄强;曾丽艳;钟扬;卫海滨;南蓬2.青蒿素及其衍生物抗肿瘤作用机制研究进展 [J], 徐春芳;胡小龙;岳小庆;杨丹;谢丹;赵楠(综述);朱文赫(审校)3.青蒿素及其衍生物抗肿瘤作用机制研究进展 [J], 徐春芳;胡小龙;岳小庆;杨丹;谢丹;赵楠;朱文赫;4.青蒿素衍生物对宫颈癌HeLa细胞体外增殖及凋亡能力的影响及其分子机制研究[J], 杨华;谭先杰;郎景和;吕江涛5.青蒿素及其衍生物抗疟机制研究概况 [J], 朱晓新;王继刚因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
浙江医学2018年第40卷第9期陈义明易兴阳余泽珍周强花生四烯酸代谢产物20-HETE 、EETs 、DHETs 与脑梗死相关性研究【摘要】目的探讨花生四烯酸细胞色素P450（CYP ）代谢产物20-羟基二十碳四烯酸（20-HETE ）、环氧二十碳三烯酸（EETs ）和二羟基二十碳三烯酸（DHETs ）水平与脑梗死的相关性。
方法选取急性脑梗死患者395例（脑梗死组），另择同期391例体检者为对照组，检测两组20-HETE 、EETs 、DHETs 水平并进行比较，分析20-HETE 、EETs 、DHETs 水平与脑梗死的相关性。
结果脑梗死组患者20-HETE 、DHETs 水平均高于对照组（均P ＜0.05），而EETs 水平低于对照组（P ＜0.05）。
高20-HETE 、低EETs 、高DHETs 均是脑梗死发病的独立危险因素（均P ＜0.05）。
结论临床上有可能通过减少20-HETE 的合成或增加其分解（降低其血浆水平），以及增加EETs 的合成或减少其分解（增加其血浆水平），来降低脑梗死的发生风险。
【关键词】脑梗死花生四烯酸细胞色素P450相关性doi ：10.12056/j.issn.1006-2785.2018.40.9.2017-1235作者单位：325200温州医科大学附属第三医院普内科（陈义明），体检中心（余泽珍），神经内科（周强）；四川省德阳市人民医院神经内科（易兴阳）通信作者：陈义明，E-mail:chenym579@脑血管疾病已成为严重威胁人类健康的慢性非传染性疾病，其中我国国民最主要的脑血管疾病类型是脑梗死。
引起脑梗死的危险因素除了传统的高血压、吸烟、糖尿病以及其它慢性炎症以外，遗传因素也位列其中，如有研究表明花生四烯酸的代谢产物与脑梗死有密切关系[1-4]。
本研究探讨花生四烯酸细胞色素P450（CYP ）的代谢产物20-羟基二十碳四烯酸（20-HETE ）、环氧二十碳三烯酸（EETs ）和二羟基二十碳三烯酸（DHETs ）水平与脑梗死的相关性，现报道如下。
非甾体抗炎药疗效影响因素的研究进展
姑丽尼格尔·艾尼瓦尔;谢菡;陈心怡;马旭东;葛卫红;于锋
【期刊名称】《中国药师》
【年(卷),期】2024(27)5
【摘要】非甾体抗炎药(NSAIDs)是治疗骨关节炎、类风湿关节炎和急慢性疼痛最常用的药物之一。
在使用NSAIDs的患者中发现,NSAIDs的疗效在个体之间存在较大差异,这可能导致患者治疗失败或出现危及生命的药物不良反应。
本综述从药物代谢酶CYP2C9基因多态性、环氧化酶基因多态性以及肠道微生物群差异的角度对引起NSAIDs疗效差异的原因进行分析讨论,为NSAIDs个体化用药方案的制定提供参考依据。
【总页数】7页(P885-891)
【作者】姑丽尼格尔·艾尼瓦尔;谢菡;陈心怡;马旭东;葛卫红;于锋
【作者单位】中国药科大学南京鼓楼医院药学部;中国药科大学基础医学与临床药学学院;南京大学医学院附属鼓楼医院药学部;南京医科大学鼓楼临床医学院药学部【正文语种】中文
【中图分类】R57
【相关文献】
1.桡骨远端骨折疗效的评估及影响疗效的因素研究进展
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4.非小
细胞肺癌精准治疗疗效影响因素的研究进展5.艾灸治疗膝关节骨关节炎的疗效影响因素研究进展
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3.非甾体抗炎药物的作用机理3.1环氧酶和脂氧酶途径NSAIDs主要作用机制是通过抑制环氧酶进而抑制前列腺素(prostaglandins,PGs)的合成。
PGs是由花生四烯酸转化而来。
花生四烯酸是构成细胞膜磷脂的一种成分，一旦从膜中释放出来，花生四烯酸通过两种不同途径进行代谢：①脂氧化酶-白三烯(leurotriens,LTs)途径；②COX-PGs途径。
脂氧化酶将花生四烯酸转化成白三烯，白三烯是一类重要的致炎物质。
COX在花生四烯酸代谢为前列腺素H2(prostaglandin H2，PGH2)的第二步反应过程中起催化作用。
PGH2再进一步转化成多种PGs，PGs与特定的G-蛋白偶联受体结合，该受体被激活后，能增加细胞间第二信使的浓度cAMP和钙，进而激发PGs的临床效应[10]。
COX与5-LOX代谢产物间存在着一定平衡制约关系，在NSAIDs抑制COX的活性，阻断PGs的合成的情况下，5-LOX催化的代谢产物白三烯的生成将相对增加。
因此单纯地抑制其中一条代谢途径将引起大量的花生四烯酸进入其他代谢途径，造成炎症进一步发展[1]。
3.2一氧化氮(NO)合酶途径一氧化氮(NO)作为重要的信使物质和效应分子参与调节生物体内平滑肌收缩、血小板活性及中枢和外周神经传递等多种生理功能。
在胃肠道中，NO具有类似PGs的胃肠道细胞保护作用：抑制胃酸分泌，促进粘液分泌，调节粘膜血流量，抑制白细胞的粘附和激活，调节生长因子，直接促进胃肠道溃疡愈合。
NO还能抑制胃半胧氨酸蛋白酶水平上调，从而抑制细胞的凋亡。
Swierkosz等研究表明，NO还能抑制COX-2的表达，从总体上减少了NSAIDs的胃肠道副作用[11-14]。
3.3其他途径一些研究表明有的NSAIDs能阻断NF-κB及p38MAPK、CREB等体内炎症信号传导的活性，以阿司匹林及水杨酸盐对NF-κB的作用研究较多。
有的NSAIDs如消炎痛还能抗高血压，其作用机理是对血管紧张素II抑制剂发挥作用。
EETs抗炎机理研究进展 【摘要】炎症的发生与多种因素相关,发病原因尤其复杂,发病机制仍不完全明确。环氧化二十碳三稀酸(epoxyeicosatrienoic acids,EETs)显著的抗炎功能被作为炎症性疾病治疗的新靶点。对该分子抗炎机制的研究将为进一步明确炎症性的发生机制提供理论参考。本文从EETs的抗炎作用入手,对其抗炎机理的研究进展进行综述。
The incidence of inflammation associated with a variety of factors, particularly complex etiology and pathogenesis is still not entirely clear.Epoxyeicosatrienoic acids have various anti-inflammatory function and are known as new targets of treating inflamation. Anti-inflammatory mechanism of the moleculars research will further clarify the pathogenesis of inflammatory and provide theoretical references.Detailed mechanisms of anti-in?ammatory of these EETs are reviewd.
【Key words】Inflammation;Epoxyeicosatrienoic acids;Anti-inflammatory mechanism
炎症贯穿于多种疾病中。其发病机制相当复杂。对炎症发病机制的研究,以期寻找有效的治疗靶点,为临床上炎症相关性疾病的治疗提供理论依据,同时为彻底攻克炎症性疾病提供帮助。现从众多的抗炎因子中,发现EETs不仅能抑制关键的致炎因子的表达,还可促进一些抑制炎症因子的表达,其发挥的抗炎作用更为显著,被誉为有效治疗炎症的新靶点。下面本文从其抗炎作用入手,分别对EETs的抗炎机理进行表述。
1.EETs的抗炎作用 环氧化二十碳三稀酸(epoxyeicosatrienoic acids,EETs)存在于花生四烯酸(Arachidonic acid,AA)第三条代谢通路中,由花生四烯酸细胞色素P450表氧化酶的两个同工酶CYP2C8,CPY2C9催化底物花生四烯酸生成具有较高生物活性的四种形式EETs:5,6-EET、8,9-EET、11,12-EET和14,15-EET。正常情况下生成的EETs在很短的时间内即被可溶性环氧化物水解酶(soluble epoxide hydrolase,sEH)催化降解,产生相对应的生理活性较低的四种形式的二聚体DHETs:5,6-DHET、8,9-DHET、11,12-DHET和14,15-DHET。通过抑制sEH可减慢EETs的降解速度,提高EETs的水平。
EETs具有多种生理功能,如扩张血管降低血压,抑制炎症等。据报道在用醋酸去氧皮质酮和高盐(DOCA-salt)对Ephx2-/-鼠诱导的高血压模型中,其肾脏中
NF-κB的激活和尿液中单核细胞趋化蛋白MCP-1的量都被降低[1]。通过抑制sEH介导的EET的水解作用可以显著降低啮齿类动物中的炎症反应。在 Ephx2-/-鼠[2]以及加入了sEHI的野生型鼠中,加入高剂量的LPS引起的致死量都大大降低。类似的发现还有,sEHI能够阻止吸烟引起的白细胞对鼠的支气管肺泡的渗入[3]。这些研究都证明,CYP催化的EETs可以部分通过抑制NF-κB激活的方式,减少内皮细胞的激活和白细胞的粘附,从而显著的降低与心血管系统相关的病理性炎症的发生[4]。
2.EETs的抗炎机理 2.1抑制CAMs的表达。细胞粘附分子(cell adhesion molecules,CAMs)是一大类位于细胞膜表面的糖蛋白分子,负责细胞与细胞之间及细胞与细胞外基质之间的相互作用及信息交流。CAMs和COX-2,诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)类似,是炎症进一步发生和发展的诱导剂。巨噬细胞和白细胞代谢生成的细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-1α等可激活内皮细胞,促进CAMs包括VCAM-1,E-selectin
以及ICAM-1的表达,促进炎症的发生与发展[5]。
Nodeet等报道,11,12-EET是对VCAM-1表达最强的抑制剂,对由TNF-α诱导产生的VCAM-1的抑制作用最强,可达到72%,其次是8,9-EET、5,6-EET,而
14,15-EET对其是没有抑制作用[6]。无论是转染入的CYP环氧化酶CYP2J2,以增加细胞内EETs的合成,还是通过直接加入外源性的11,12-EET,都可以显著的降低异源系统中TNF-α诱导的VCAM-1启动子的活性。Falck等证明了11,12-EET和它的一系列的结构类似物都能抑制人隐静脉血管内皮细胞
(HSVEC)[7]中TNF-α诱导的VCAM-1的表达。
2.2减少COX-2介导的炎症反应。多项研究证明:CYP催化生成的EETs可通过直接抑制COX-2介导的炎症反应和(或)减少NF-κB介导的COX-2的表达。直接添加11,12-EET可以通过抑制COX-2的活性,剂量依赖性的减少LPS刺激的前
列腺素E2(PGE2)合成。抑制细胞色素P450表氧化酶的活性,EETs
生成量减少,可导致鼠单核细胞中LPS诱导的PGE2的生成量增加。类似地,在培养的鼠脑微血管平滑肌细胞中发现,在不改变COX-1、COX-2表达的情况下,添加14,15-EET也可降低PGE2的生成[8]。另外,加入可溶性环氧化物水解酶的抑制剂(sEHI),导致EETs水平增高,能显著减少由LPS介导的肝COX-2以及PGE2生成的诱导作用。在鼠体内,sEHI减少LPS诱导的COX-2的表
达,脑室注射EETs降低LPS诱导的发热作用[9]。总之,这些都表明细胞色 素P450表氧化酶途径协同作用减少COX-2介导的炎症反应。 但是,Michaelis等发现,在炎症刺激的前提下,CYP2C9的过表达可增强COX-2启动子的活性,使COX-2和PGE2的表达增高,而且在一般情况下还可以使人脐静脉内皮细胞(HUVEC)中cAMP的表达增加2倍左右,但是如果加入CYP2C9的专一性抑制剂的话,这些现象都消失。直接加入11,12-EET也可以使
COX-2的表达显著增加[10]。
如上两方面所述,由CYP催化生成的EETs与COX-2之间的相互作用不是单一抑制或促进的关系,EETs抑制COX-2从而发挥抗炎作用的功能是毋庸置疑的,但是机体的复杂性使得仍需对这一自相矛盾的现象做出更进一步的解释,对EETs抗炎机理做更深入的研究和探讨。
2.3抑制核因子-κB(NF-κB)的激活。核转录因子(Nuclear factor,κB,NF-κB)是一种广泛存在于各种类型细胞中的一种转录因子,因其能与免疫球蛋白κ链基因增强子结合而得名。激活的NF-ΚB可促进许多致炎因子的转录和表达,被作为炎症治疗的“靶点”。NF-κB正常情况下与其抑制蛋白(IkB)结合,停留在胞质内,不具活性,但是当受到TNF-α、IL-1a等的刺激时,IkB激酶被激活,使得IkB32,36位上的色氨酸被磷酸化,NF-κB-IkB复合物解离。游离的NF-κB从胞浆转移到核内,和促炎因子靶基因结合,促进细胞粘附分子(CAMs),COX-2等的转录和翻译。11,12-EET能显著降低TNF-α刺激的IκB激酶的活性,抑制κB-α-IκB-α复合物的分解,抑制NF-κB向细胞核的移位,通过抑制NF-κB的激活发挥对促炎细胞因子诱
导的内皮细胞的激活以及对白细胞粘附的抑制作用[11]。在体外培养的HUVEC中,加入外源性的11,12-EET(100nM)可降低TNF-α诱导的NF-κB的活性,显著的降低10ng/ml的TNF-α刺激的细胞表面VCAM-1,E-selectin,和ICAM-1的表达。另外三种形式的EETs也可以减少牛主动脉内皮细胞(BAECs)中TNF-α刺激的IκB-α的降解。近来研究表明,在培养的鼠动脉内皮细胞中,无论是转染入的CYP环加氧酶CYP2J2还是直接加入8,9-EET都可以抑制IκB-α的降解,RelA的核转移以及NF-κB与DNA的结合,降低高半胱胺酸诱导的基质金属蛋白酶
(MMP-9)的表达与活性[12]。在原代培养的支气管细胞中,直接加入
14,15-EET也可以降低TNF-α刺激的IκB-α的降解[13]。而且在培养的心肌细胞中,直接加入一种sEH的抑制剂可以抑制血管紧张素II刺激的RelA的核转移[14]。用胸主动脉缩窄诱导鼠心肌肥厚的模型研究,6周后用sEHI治疗发现,心肌IκB-α的磷酸化,IκB-α降解以及核ReLA的表达都显著减少[15]。EETs可能通过抑制核因子IκB的降解与NF-κB的激活,减少了促炎
因子的表达,从而达到降低病理性炎症发生与发展[17]。 图1平滑肌细胞中,CYP催化生成的EETs抑制核因子 IκB的降解以及NF-κB的激活[18] 2.4激活PPAR-α和PPAR-γ。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)转录因子属于核受体超家族成员,在脂类代谢,细胞凋亡以及炎症信号的调节中发挥重要的作用。由PPAR-α,PPARβ/δ,γ三种异构体组成。PPAR-α不仅在具高代谢活力的细胞中表达,在免疫类型如内皮细胞,单核/巨噬细胞,血管平滑肌细胞及平滑肌细胞中存在。它们可被脂肪酸以及脂肪酸衍生物激活并且在血管和心肌中表达,发挥调节脂质利用率,脂肪细胞分化和胰岛素敏感性的作用,激活的PPAR-α、PPAR-γ负向调节促炎转录因子NF-κB活性,抑制NF-κB,CAM表达,降低血管平滑肌细胞中COX以及内皮细胞和血管平滑肌细胞中VCAM-1的表达,降低白细胞对内皮
细胞粘附,发挥抗炎功能[19]。最近的研究发现,在体外,EETs以及对应的DHETs可结合到PPAR-α,PPAR-γ对应的配体结合域上,诱导PPAR/RXR异二聚体与过氧化酶体增殖反应元件(PPRE)结合,反向激活PPAR-α和PPAR-γ基因的表达。尤其是14,15-DHET,对PPAR-α,PPAR-γ的反式激活作用最强,被誉为两者最
强的反式激活因子[20]。
