收稿日期:2005-10-26
作者简介:张永春(1978-),女,山东省成武县人,山东轻工业学院助教,硕士,从事药物制剂、药物分析教学和研究工作。
盐酸二甲双胍缓释片的制备工艺及
体外释放度研究
张永春,左 立,马 毅,刘书庆,李 艳(山东轻工业学院化学工程学院,山东济南 250100)
摘要:制备盐酸二甲双胍缓释片,并建立测定其释放度的方法。采用羟丙甲纤维素(HPMC )为缓释材料
制备盐酸二甲双胍缓释片,用紫外分光光度法测定其释放度。考察了填充剂的种类、粘合剂的种类对本品释放度的影响,并采用正交试验进行处方优化。依据最优处方制备了三批缓释片。与盐酸二甲双胍普通片比较,本品有显著的缓释效果,其体外释放度曲线12g 内符合Higuchi 方程。
关键词:盐酸二甲双胍;缓释片;羟丙纤维素(HPMC );Higuchi 方程
中图分类号:R944.9 文献标识码:A 文章编号:1004-
4280(2006)01-0020-05
盐酸二甲双胍(Met formin hydrochloride )为双胍类降糖药,能改善胰岛素抗性;还能降低大血管并发症(冠心病、中风)的危险性等。因不良反应较小,广泛应用于Ⅱ型糖尿病的治疗,成
为双胍类药物的典型代表[1,2]
。病人服用盐酸二甲双胍普通片后血药浓度波动大,而且易忘服、漏服。而缓释制剂可降低普通片的血药浓度峰谷现象,降低药物的不良反应,并减少给药次数方便病人使用,本文研制了亲水凝胶骨架型盐酸二甲双胍缓释片,并对其体外释药规律进了研究。
1 仪器与试药
1.1 仪器
RCZ -8A 型智能药物溶出仪(天津大学精密仪器厂);UV757CRT 紫外分光光度计(上海精密科学仪器有限公司);压片机(南京零三机电工程有限公司)。1.2 试药
盐酸二甲双胍(山东力诺科峰药业有限公司,批号050316);羟丙甲纤维素(湖州展望药业有限公司);羧甲基纤维素钠(湖州展望药业有限公司);微晶纤维素(湖州展望药业有限公司);预胶化淀粉(湖州展望药业有限公司);聚维酮K 30(湖州展望药业有限公司);硬脂酸镁(湖州展望药业有限公司);乳糖(分析纯);
2 方法
2.1 盐酸二甲双胍缓释片的制备
原、辅料分别过100目筛,按处方量称取盐酸二甲双胍及其它辅料,充分混匀,加入适量
第20卷第1期2006年3月山 东 轻 工 业 学 院 学 报JOURNA L OF SHANDONG INSTIT UTE OF LIGHT INDUSTRY V ol.20N o.1Mar.2006
70%的乙醇溶液,过24目筛制粒,于55～60℃鼓风干燥箱中烘干,过20目筛整粒;加硬脂酸镁
混合均匀,压片,即得。2.2 处方筛选2.2.1 填充剂选择
选用三种不同的填充剂即乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素,用量均相同,其他辅料相同,按照制备工艺制备缓释片,分别于1、2、4、6、8h 测定主药的释放度,考察不同填充剂对药物释放度的影响。2.2.2 粘合剂的种类对释放速度的影响
对同一处方分别采用10%聚维酮K 30(PVP )乙醇溶液、70%乙醇溶液作为粘合剂,按照制备工艺制备缓释片,分别于1、2、4、6、8h 测定主药的释放度,考察不同粘合剂对药物释放度的
影响。2.2.3 正交试验
以HPMC 作为缓释骨架,微晶纤维素作为填充剂,羧甲基纤维素钠(C MC -Na )作为崩解剂,进行正交试验,选取L 9(34)正交表。以70%的乙醇溶液作为粘合剂制粒,硬酯酸镁的用量为1%,按照制备工艺制备缓释片,依照释放度测定方法测定缓释放片在2、4及8h 的释放度。正交试验的因素和水平见表1。
表1 正交因素水平表
因素
水平(mg )
1
23A (HPMC )304560B (C MC -Na )304560C (微晶纤维素)
30
45
60
3 结果
3.1 盐酸二甲双胍缓释片释放度测定3.1.1 波长的选择
精密称取盐酸二甲双胍100mg 与处方量的辅料于量瓶中,加水500ml ,超声处理,加水到100ml ,摇匀,过滤,取续滤液1ml ,加水到100ml ,摇匀,配制成样品溶液备用。精密称取盐酸
A 空白
B 盐酸二甲双胍对照品
C 盐酸二甲双胍样品
图1 盐酸二甲双胍紫外吸收光谱图
二甲双胍对照品,同法配制成浓度为10μg/ml
的对照品溶液。按处方比例,精密称取相当于盐酸二甲双胍100mg 的辅料于100ml 量瓶中,同法配成空白溶液。在波长200～300nm 范围内扫描供试品溶液,扫描结果见图1。
由图1可知,盐酸二甲双胍在233nm 波长处有最大吸收,辅料在233nm 波长处几乎吸收,盐酸二甲双胍缓释片样品在233nm 波长处有最大吸收,因此辅料对释放度测定无影响,选择测定波长为233nm 。
1
2第1期张永春等:盐酸二甲双胍缓释片的制备工艺及体外释放度研究
◆—100r/m in ■—50r/m in ;
图2 转速对释放速率的影响
3.1.2 释放度测定方法建立
精密度试验取样品溶液稀释一倍后,于
233nm 处测定6次,其吸光度平均值为0.401。RS D =0.17%。由试验结果可知,这种测定方
法的精密度良好。
线性关系精密吸取样品溶液0ml 、2ml 、4ml 、6ml 、8ml 、10ml ,分别用水稀释至10ml ,照紫外分光度法于233nm 处测定吸收度,以浓度作为横坐标,吸光度作为纵坐标作图,盐酸二甲双胍在蒸馏水中的标准曲线方程为C =0.0795A +0.0038,r =0.9999(n =5)。由曲线方程
◆—乳糖 ■—预胶公淀粉 ▲—微晶纤维素
图3 填充剂对释放度的影响
可知,盐酸二甲双胍的水溶液在0～10μg/ml 浓度范围内,吸收度与浓度呈良好的线性关系。
稳定性试验取样品溶液稀释一倍,分别于0、2、4、6、8、10、12h 取样在233nm 波长处测定
吸收度,吸收度均值为0.400,RS D =0.13%,说明盐酸二甲双胍的水溶液比较稳定,放置12h 其吸收度基本不变。3.1.3 转速选择
照溶出度测定法(《
中华人民共和国药典》2005年版二部附录X C )第一法[3],以水1000m L 为溶出介质,转速为100r/min 和50r/min ,
■—10%PVP ◆—70%乙醇图4 粘合剂对释放度的影响分别于0、2、4、6、8h 取样,测定释放度,考察转
速对释放度的影响,结果见图2。
由图2可见,100r/min 和50r/min 的转速对本品释放度测定结果基本无影响,因此选择释放度测定转速为50r/min 。3.2 处方筛选结果3.2.1 填充剂种类对释放度的影响
由图3可知,乳糖作为填充剂时药物释放速度较大,而微晶纤维素作为填充剂时的释放
速度较小,但是二者释放度相差较小,说明填充
剂的种类对释放度的影响较小。由于微晶纤维
素的释放度曲线更符合Higuchi 方程(r =0.9924),因此选择微晶纤维素作为填充剂。3.2.2 粘合剂种类对释放速度的影响
由图4可见,采用两种不同的粘合剂制备的缓释片,其释放度差异较小,因为粘合剂的用量很小,粘合剂只能起到“微调”的作用。因此选用70%的乙醇作为粘合剂。3.2.3 正交试验结果
对正交试验数据进行处理,结果见表2。
22山 东 轻 工 业 学 院 学 报 第20卷
