真菌耐药性及新型抗真菌药物研究进展

㊃综述㊃老药新用抗耳念珠菌感染的研究进展薛潇春1,3杜明威2,3方文捷2,3孟慧1潘炜华2,3廖万清2,3(1.中国人民解放军海军第九ʻ五医院药剂科,上海200052;2.海军军医大学第二附属医院皮肤科,上海200003;3.上海市医学真菌分子生物学重点实验室,上海200003)ʌ摘要ɔ多重耐药真菌的出现给抗真菌治疗提出严峻挑战,如耳念珠菌(C a n d i d a a u r i s,C.a u r i s)㊂老药新用,又被称为药物再利用,是指将已获批上市或处于临床研究的药物用于新的适应症或者疾病的治疗㊂该文回顾了近几年来关于对C.a u r i s有效的老药新用的文章,发现包括抗癌药㊁镇静止吐药㊁抗抑郁药㊁抗高血压药㊁抗寄生虫药㊁戒酒药物在内的药物对C.a u r i s也有抑制作用㊂这些药物大多具有广谱的抗真菌效果,部分药物与传统的抗真菌药物联用时还显示出协同作用,表现出良好的临床抗C.a u r i s感染的应用前景㊂ʌ关键词ɔ耳念珠菌;老药新用;药物再利用;耐药;真菌ʌ中图分类号ɔ R978.5ʌ文献标志码ɔ A ʌ文章编号ɔ1673-3827(2023)18-0377-04过去的十多年中,多重耐药真菌的出现给抗真菌治疗提出严峻挑战㊂耳念珠菌(C a n d i d a a u r i s, C.a u r i s)是引起全球医院和医疗保健机构侵袭性念珠菌病爆发的主要原因[1]㊂C.a u r i s最早报道于2009年,从1名70岁的日本女性的耳分泌物中分离得来[2]㊂随后,在美国㊁英国㊁印度等40多个国家相继报道[3]㊂在中国,廖万清院士团队多次撰文对C.a u r i s感染现状进行描述,以警惕 超级真菌病 的发生[4]㊂C.a u r i s感染的死亡率非常高,在某些情况下高达60%,耐多药特性是其高死亡率的重要原因[5]㊂美国C D C报道显示,90%的C.a u r i s对氟康唑耐药,30%对两性霉素B耐药,5%对棘白菌素类耐药[6]㊂居高不下的耐药特性为临床C.a u r i s感染的治疗带来很大困扰㊂因此,迫切需要开发新的抗真菌药物㊂新药的从头研发是个漫长而又昂贵的过程,且成功率较小㊂相比之下,老药新用是一种药物开发利用的新途径㊂老药新用,又被称为药物再利用,是指将已获批上市或处于临床研究的药物用于新的适应症或者疾病的治疗[7]㊂与从头研发相比,该基金项目:一带一路真菌病国际联合实验室(21410750500);上海市医学真菌分子生物学重点实验室(20D Z2272000)作者简介:薛潇春,女(汉族),博士,主管药师.E-m a i l:x x c2021@ 126.c o m通信作者:孟慧,E-m a i l:m e n g h1970@163.c o m;潘炜华,E-m a i l: p a n w e i h u a9@s i n a.c o m方法具有非常大的优势,如可以直接使用以前的毒性和临床前阶段的数据,降低失败的机会,减少研发的时间,降低成本等,已在肿瘤[8]㊁中风[9]㊁皮肤病[10]㊁耐药微生物感染[11]㊁C O V I D-19[12]等多种疾病领域进行应用,并取得良好成效㊂本文回顾了近几年来关于对C.a u r i s有效的老药新用的文章,重点围绕药物对C.a u r i s游离孢子及生物膜的作用进行介绍,以期在抗C.a u r i s感染缺乏有效抗真菌药物时,找到合适的替代药物㊂1米特福辛米特福辛是一种烷基磷酸胆碱药物,最初是作为抗癌药物研发的,对乳腺癌皮肤转移有效,后被发现对细菌㊁真菌㊁病毒及某些寄生虫也有活性[13]㊂临床用于利什曼病[14]以及自由生活阿米巴感染的治疗[15]㊂B a r r e t o等[16]发现米特福辛对C.a u r i s游离孢子和生物膜都有作用㊂对游离孢子的M I C范围为1~4 g/m L,2 g/m L浓度对游离孢子的抑制超过60%,当浓度增加到4 g/m L时,能够100%抑制游离孢子生长㊂生物膜的形成是真菌耐药的重要因素㊂米特福辛对C.a u r i s生物膜也有效果,M I C浓度范围0.25~4 g/m L即可抑制生物膜的形成,M I C浓度范围16~32 g/m L可以破坏已形成的生物膜㊂此外,该药还具有杀菌活性,对真菌的最低杀菌浓度范围2~4 g/m L㊂该㊃773㊃中国真菌学杂志2023年8月第18卷第4期 C h i n J M y c o l,A u g u s t2023,V o l18,N o.4Copyright©博看网. All Rights Reserved.药不仅单用有效,与两性霉素B联用还具有协同作用[17]㊂米特福辛对真菌的杀伤作用与真菌细胞膜上的麦角固醇密切相关,二者相互作用会影响细胞膜的通透性,从而引起真菌细胞凋亡[18]㊂体内研究表明,20或40m g/k g的米特福辛可提高C.a u r i s感染的大蜡螟幼虫存活率,降低组织菌载㊂该药具有广谱的抗真菌活性,除了对C.a u r i s有效外,对其他酵母菌(酿酒酵母㊁念珠菌属及隐球菌属)㊁霉菌(曲霉属㊁茄病镰刀菌㊁多育节荚孢霉㊁多育赛多孢㊁尖端赛多孢㊁隐袭腐霉及瓜果腐霉)㊁双相真菌(副球孢子菌属㊁组织胞浆菌㊁粗球孢子菌及孢子丝菌属)以及皮肤癣菌(毛癣菌属和小孢子菌属)都有作用[16]㊂2双碘喹啉双碘喹啉是一种卤代喹啉衍生物,临床主要用于阿米巴原虫感染的治疗[19]㊂研究表明,双碘喹啉对C.a u r i s也有抑菌效果,特别是对其游离孢子[1]㊂在1 g/m L浓度时对游离孢子的抑制已超过60%,4 g/m L时几乎能达到100%㊂然而,该药对C.a u r i s生物膜几乎无效,即使在64 g/m L 这样的高浓度下,对生物膜的抑制也低于80%㊂该药也具有广谱抗微生物作用,对痤疮丙酸杆菌㊁耐甲氧西林金黄色葡萄球菌㊁铜绿假单胞菌㊁淋病奈瑟菌㊁水生棒状杆菌㊁须癣毛癣菌㊁糠秕马拉色菌㊁犬小孢子菌㊁白念珠菌㊁红色毛癣菌㊁赛多孢子菌属㊁节荚孢霉属或絮状表皮癣菌都有活性[20-22]㊂将其与氢化可的松㊁环吡酮㊁克霉唑㊁丙酸倍他米松组成外用乳膏,可用于皮肤细菌和真菌感染的治疗[21]㊂3舒洛地尔舒洛地尔是一种钙通道阻滞剂,能够抗血管痉挛㊁抗血栓形成,临床被用于治疗痴呆和血栓形成[23]㊂该药对C.a u r i s的M I C50范围为4~8 m g/L,M I C90范围为4~16m g/L,舒洛地尔和伏立康唑联用对C.a u r i s具有协同作用,可以使伏立康唑的M I C由单用时的2~4m g/L降至0.12 ~1m g/L[24]㊂研究表明,舒洛地尔在体外也能够抑制白念珠菌游离孢子及其生物膜[25],与氟康唑联用对新生隐球菌具有协同抑菌效果[26]㊂4盐酸阿来西定盐酸阿来西定是一种抗癌药物,通过靶向哺乳动物细胞中的线粒体酪氨酸磷酸酶P T P MT1,引起线粒体凋亡,从而发挥抗癌效果[27]㊂最近, M a m o u e i等[28]发现盐酸阿来西定对C.a u r i s游离孢子及生物膜都有活性,对游离孢子的M I C范围为0.73~3.17μg/m L,对生物膜的M I C范围为3~6μg/m L㊂盐酸阿来西定对大多数念珠菌属都有效㊂除了近平滑念珠菌和克柔念珠菌,对念珠菌属的M I C值基本都ɤ1.5μg/m L,能够在低浓度(1.5~6μg/m L)杀死对几乎所有抗真菌药物都耐药的念珠菌属㊁隐球菌属和曲霉属的成熟生物膜[28]㊂对耐药白念珠菌的体外药敏实验结果表明,盐酸阿来西定与氟康唑或两性霉素B联用时具有协同作用[28-29]㊂该药对细菌也有活性,能够抑制牙菌斑生物膜的形成[30],对牙根管粪肠球菌感染[31]也有效㊂5依布硒啉依布硒啉是一种具有谷胱甘肽过氧化物酶活性的抗氧化剂,可以降低活性氧的产生,逆转氧化剂和自由基造成的损害㊂目前处于临床试验中,用于预防各种疾病,如心血管疾病㊁关节炎㊁中风㊁动脉粥样硬化等[32]㊂该药对C.a u r i s游离孢子的M I C值小于5μg/m L,对生物膜的M I C值为8.17μg/m L㊂与氟康唑㊁卡波芬净或两性霉素B联合使用时,无协同作用㊂然而,当与阿尼芬净或伏立康唑联用时,可对C.a u r i s产生协同抗菌作用[33],其对真菌的作用机制与真菌细胞质膜H+-A T P酶相关[34]㊂依布硒啉具有广谱抗真菌效果,对须癣毛癣菌㊁白念珠菌㊁光滑念珠菌㊁热带念珠菌㊁近平滑念珠菌㊁新生隐球菌及格特隐球菌等都有活性[35-36]㊂该药还具有抗病毒效果,在C O V I D-19爆发的初期,研究者发现该药能够穿透病毒细胞膜,在浓度为10n m o l/L时显示出对S A R S-C o V-2强大的抑制作用[37]㊂6舍曲林舍曲林是一种5-羟色胺再摄取抑制剂,临床上主要用于抑郁症的治疗㊂G o w r i等[38]发现舍曲林对C.a u r i s游离孢子的M I C为20μg/m L,低于氟康唑的M I C;还可以抑制C.a u r i s由酵母形态向菌丝形态的转换以及生物膜的形成,对生物膜的抑制率为71%㊂该药还具有杀菌效果,与其作用时间相关,当作用时间达6h后,可完全杀灭真菌㊂㊃873㊃中国真菌学杂志2023年8月第18卷第4期 C h i n J M y c o l,A u g u s t2023,V o l18,N o.4Copyright©博看网. All Rights Reserved.此外,舍曲林还具有后遗效应,去除该药4h后,其对C.a u r i s仍有杀伤作用㊂有别于其他抗真菌药物的作用机制,舍曲林并不作用于C.a u r i s的细胞壁,也不与细胞膜上的麦角甾醇相结合,而是通过与E R G11基因编码的C Y P51蛋白结合,从而阻断麦角甾醇的生物合成,使细胞膜完整性受损,细胞表面形态收缩,胞内成分外放,发挥杀菌效果㊂研究表明该药具有广谱抗真菌作用,对隐球菌属㊁曲霉属㊁毛孢子菌属以及念珠菌属都有效[39]㊂7其他药物体外研究表明,许多抗寄生虫药对C.a u r i s 有活性,如抗球虫药氯苯胍[40]㊁抗蠕虫药五氯柳胺[41]㊁抗蛲虫药吡维胺[24]㊁抗原虫药二溴羟基喹啉[29]以及抗阿米巴虫药二氯-8-羟基喹啉和氯碘羟喹[29]㊂此外,抗肿瘤药物(A C-93253碘化物[29]及枸橼酸他莫昔芬[24])㊁镇静止吐药(甲哌氟丙嗪[24]和硫乙拉嗪)以及戒酒药物双硫仑[42]对C.a u r i s 也都表现出一定的活性㊂8总结由于C.a u r i s对传统的抗真菌药物具有一定的耐药性,因此临床上在不断探索新的替代疗法㊂老药新用作为一种很有效的药物研究方法,在减少研发时间㊁降低成本和风险方面的作用已经引起了越来越多的关注㊂本文回顾了已发表的C.a u r i s 相关的老药新用研究,发现包括抗癌药㊁镇静止吐药㊁抗抑郁药㊁抗高血压药㊁抗寄生虫药㊁戒酒药物在内的药物对C.a u r i s也有抑制作用㊂这些药物大多具有广谱的抗真菌效果,部分药物与传统的抗真菌药物联用时还显示出协同作用,表现出良好的临床抗C.a u r i s感染的应用前景㊂当然,由于很多药物仅显示体外效果,动物实验和临床试验未实施,它们在宿主体内有无交叉反应也未得到验证,耐药C.a u r i s感染的治疗仍是任重道远的工作㊂参考文献[1]WA L L G,H E R R E R A N,L O P E Z-R I B O T J L.R e p o s i t i o n-a b l e c o m p o u n d s w i t h a n t i f u n g a l a c t i v i t y a g a i n s t m u l t i d r u gr e s i s t a n t C a n d i d a a u r i s i d e n t i f i e d i n t h e m e d i c i n e s f o r M a-l a r i a V e n t u r e's p a t h o g e n b o x[J].J F u n g i(B a s e l),2019,5(4):92.[2]S A T O H K,MA K I MU R A K,H A S UM I Y,e t a l.C a n d i d aa u r i s s p.n o v.,a n o v e l a s c o m y c e t o u s y e a s t i s o l a t e d f r o mt h e e x t e r n a l e a r c a n a l o f a n i n p a t i e n t i n a J a p a n e s e h o s p i t a l[J].M i c r o b i o l I mm u n o l,2009,53(1):41-44. 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中草药抗真菌的研究进展近年来，由于广谱抗生素、激素、化疗和免疫抑制剂的普遍应用，真菌感染的发病率日益增加。

寻找广谱、高效、低毒的抗真菌新药已成为药物研究的热点。

本文对1995~2004年中草药抗真菌的研究文献，作一综述。

1 选择性弱（指对两种以上真菌有作用）、具有杀灭真菌作用的中草药有些中草药，表现出对多种真菌的强大抑制或杀灭作用。

土槿皮、高良姜、牡丹皮乙醇提取物在较低浓度（1 mg/ml）时，完全抑制白色念珠菌、威克海姆原藻、啤酒酵母(GL-7)生长。

肉豆蔻、肉桂、丁香、防己、桂枝、黄柏、急性子、萆解、知母、黄连、菖蒲乙醇提取物1～10 mg/ml浓度时，完全抑制白色念珠菌、威克海姆原藻、啤酒酵母(GL-7)生长。

紫苑、徐长卿、藿香、黄芩、鹤虱、丹参[1]、川芎[2]乙醇提取物10 mg/ml浓度时，完全抑制白色念珠菌、威克海姆原藻、GL-7生长。

蛇床子、莪术、鹅不食草、地骨皮、补骨脂、威灵仙、木香乙醇提取物1～10 mg/ml浓度时，完全抑制威克海姆原藻、GL-7生长。

夜交藤、生地榆乙醇提取物10 mg/ml浓度时，完全抑制白色念珠菌、GL-7的生长。

诃子、白术、紫草、青木香、甘草、当归乙醇提取物10 mg/ml浓度时，完全抑制威克海姆原藻、GL-7生长，对白色念珠菌有明显抑制作用。

细辛、马齿苋、红花、海桐皮、茜草、蒿本、白芷、白藓皮、羌活、鱼腥草、紫花地丁乙醇提取物10 mg/ml 浓度时，完全抑制威克海姆原藻生长，对白色念珠菌有明显抑制作用[1]。

5%羌活水提物对8种致病性浅部真菌有明显抑制作用，平均抑制浓度（MIC）为11．88 %[3]。

茵陈蒿、郁金、独活乙醇提取物10 mg/ml浓度时，完全抑制威克海姆原藻生长，对GL-7有强大抑制作用。

姜黄、大黄乙醇提取物10 mg/ml浓度时，完全抑制GL-7生长，对白色念珠菌、威克海姆原藻，有明显抑制作用[1]。

姜黄挥发油和姜黄水浸出液对13种常见致病真菌最低抑菌浓度为1．50%～0．08%和2．50%～0．16%[4]。

Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2023, 13(4), 6104-6114 Published Online April 2023 in Hans. https:///journal/acm https:///10.12677/acm.2023.134861犬小孢子菌的耐药性和应对策略研究进展努斯热提·吐尔孙，帕丽达·阿布利孜*新疆医科大学第一附属医院皮肤科，新疆 乌鲁木齐收稿日期：2023年3月19日；录用日期：2023年4月15日；发布日期：2023年4月21日摘 要犬小孢子菌是浅部真菌病常见的致病菌之一。

犬小孢子菌作为一种亲动物性皮肤癣菌，近年来饲养宠物的流行使其发病率逐年上升。

随着抗真菌药物的不规范使用，真菌的耐药性逐渐增强。

目前，犬小孢子菌的耐药机制主要包括生物膜的形成、药物作用位点的突变、细胞内药物水平的降低、应激反应等，为了应对这一威胁，药物的联合使用、新药的研发以及其他多种抗真菌治疗方法被提出和探讨。

未来对犬小孢子菌的耐药机制及抗真菌治疗策略的进一步研究，将为抗真菌药物研发和临床治疗提供参考依据。

关键词犬小孢子菌，浅部真菌病，耐药性，耐药机制，抗真菌治疗Research Progress on Antifungal Drug Resistance and Relevant Coping Strategies of Microsporum canisNusireti Tuersun, Palida Abulizi *Department of Dermatology, The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi Xinjiang Received: Mar. 19th , 2023; accepted: Apr. 15th , 2023; published: Apr. 21st , 2023AbstractMicrosporum canis is one of the most common pathogenic fungi of superficial mycoses. As a zoo-philic dermatophyte, the morbidity of M. canis is increasing with the prevalence of raising pets in recent years. The fungal drug-resistance has gradually increased since the nonstandard use of an-tifungal drugs. Nowadays, antifungal resistance mechanisms of M. canis generally include biofilm *通讯作者。

抗真菌药物靶标及其抑制剂的研究进展徐波;蒋琰;张万年;盛春泉【摘要】目的综述抗真菌药物靶标及其抑制剂的研究进展.方法本文结合自身研究工作,分析近5年文献,总结抗真菌药物靶标及其抑制剂的最新进展.结果β-1,3-葡聚糖合成酶、羊毛甾醇14α-去甲基化酶、N-肉豆蔻酰基转移酶和分泌型天冬氨酸蛋白酶是目前研究最为集中的抗真菌药靶,其抑制剂显示了良好的新药开发前景.结论优化现有药物化学结构和发现全新作用机制的先导化合物,对研发新一代抗真菌药物具有重要意义.【期刊名称】《药学实践杂志》【年(卷),期】2013(031)005【总页数】6页(P321-325,379)【关键词】抗真菌药物靶标;β-1,3-葡聚糖合成酶;羊毛甾醇14α-去甲基化酶;N-肉豆蔻酰基转移酶;分泌型天冬氨酸蛋白酶【作者】徐波;蒋琰;张万年;盛春泉【作者单位】第二军医大学药学院,上海200433;海市食品药品监督管理局崇明分局,上海202150;第二军医大学药学院,上海200433;第二军医大学药学院,上海200433;第二军医大学药学院,上海200433【正文语种】中文【中图分类】R914近年来，真菌感染尤其是深部真菌感染(如侵入性白色念珠菌病，隐球菌病和曲霉菌病等)大幅上升，已成为一种严重威胁人类健康的疾病[1,2]。

这主要与免疫缺陷患者的急速增加有关，导管插管技术的普遍应用，广谱抗菌素的滥用，骨髓、器官移植和肿瘤放化疗，以及艾滋病患者的增加等因素引起免疫抑制，进而导致机会性深部真菌感染的发生。

目前临床上最常见的致病真菌主要有：白色念珠菌(Candida albicans)、烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus)和新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)，其中白色念珠菌和烟曲霉菌感染分别占深部真菌感染的70%～90%和10%～20%[3]。

另一方面，一些新型致病真菌(如毛霉菌属、镰孢菌属、结合菌属和足放线病菌属等)不断出现。

注: G-革兰阴性。

株念珠菌分离及耐药率分析《临床和实验医学杂志V ol ·4,No ·2921》王建成 许淑珍 张淑兰(首都医科大学附属北京友谊医院检验科,北京 100050)【摘 要】 目的 调查住院患者念珠菌分离率及常见抗真菌药物耐药率以指导临床合理治疗选药。

方法 用Vitek-AMS 微生物鉴定仪和科玛嘉显色培养基鉴定念珠菌,采用美国临床实验室标准委员会(NCCLS)推荐的肉汤稀释法进行药敏试验。

结果 2002、2003、2004年从住院患者标本中分离的念珠菌分别占同期总病原体8·0%、10·9%和14·5%。

921株念珠菌中白色念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌及其它念珠菌分别占56·1%、23·2%、3·9%、3·8%和13·0%。

常用抗真菌药物耐药率依次为特比奈芬(49·5%)、氟康唑(18·9%)、伊曲康唑(18·6%)、咪康唑(16·8%)、酮康唑(16·4%)、5-氟胞嘧啶(2·9%)、两性霉素B (2·3%)。

结论 2002~2004年临床标本中念珠菌分离率逐年显著上升,咪唑类抗真菌药物的耐药率较高。

【关键词】 念珠菌;抗真菌药物;耐药率中图分类号: R379·4 文献标识码: A2·3 标本来源和科室分布 从痰液分离出426株念珠菌,占46·2%;尿液313株,占34·0%;分泌物41株,占4·4%;血液18株,占2·0%,其中白色念珠菌10株,热带念珠菌3株,平滑念珠菌和克柔念珠菌各1株,其它念珠菌3株;其它标本123株,占13·4%。

内科和干部科453株,占49·2%,其中感染科108株,占11·7%;外科系统117株,占12·7%;急诊病房和ICU252株;占27·4%,其它科室99株,占10·7%。

真菌细胞壁合成和抗真菌药物研究真菌是一类生物，在自然界中广泛存在，并且在医学和工业中都有着重要的应用。

但是，真菌也是一种病原体，能够引起多种疾病，如念珠菌病、曲霉病等。

为了有效地治疗这些疾病，需要我们深入研究真菌的细胞壁合成和抗真菌药物。

一、真菌细胞壁合成的主要成分真菌细胞壁是真菌细胞外层的一个重要结构，在维持真菌细胞稳定和形态方面有着重要的作用。

真菌细胞壁的主要成分包括聚糖、蛋白质和脂类。

其中聚糖是真菌细胞壁的主要成分，包括纤维素、壳多糖和β-葡聚糖等。

二、真菌细胞壁合成的路径真菌细胞壁的合成是一个复杂的过程，涉及到多个酶和途径。

在真菌细胞中，细胞骨架和合成细胞壁的相关酶被组织在质膜下的细胞皮层，以便于调节细胞壁的合成。

细胞壁的合成通常分为两个阶段，包括初级壁合成和次级壁合成。

初级壁是新合成的真菌细胞壁，在成长过程中会逐渐被次级壁取代。

三、抗真菌药物的分类针对真菌感染的抗真菌药物主要分为四类：聚酯类、多肽类、多酚类和胆固醇类。

聚酯类药物能够针对细胞壁合成的某些酶进行抑制，从而使真菌细胞壁的合成受到阻碍。

多肽类药物能够引起真菌细胞壁的破坏，使真菌细胞死亡。

多酚类药物在真菌细胞壁上形成一个复杂的网状结构，从而导致细胞壁的缺陷和死亡。

胆固醇类药物能够影响真菌细胞膜的物理特性，导致膜的破裂和死亡。

四、抗真菌药物的研究进展抗真菌药物的研究领域一直是生物医学领域的热点之一。

最新的研究表明，以焦磷酸酰胺为代表的新型抗真菌药物具有良好的抗真菌效果。

此外，纳米技术也被广泛应用于抗真菌药物的研究中，通过纳米化使药物分子得以更好地渗透真菌细胞壁，从而提高了药物的生物利用度和抗真菌效果。

总之，深入研究真菌细胞壁的合成和抗真菌药物的研究对于治疗真菌感染疾病有着重要的意义。

在未来，我们需要进一步探究真菌细胞壁合成的机制，以及研发更加有效的抗真菌药物，从而更好地应对真菌感染疾病。

抗真菌药物的开发历程与研究进展(全文) 摘要从20世纪30年现灰黄霉素起，抗真菌药物已经历了近70年的发展。

其中，两性霉素B作为经典的抗真菌药物，通过新剂型开发改善其毒、副作用获得满意结果；唑类抗真菌药物己广泛用于临床，在抗深部真菌感染方面具有重要价值。

20世纪80年现的棘白菌素类抗真菌药物由于安全性高且对念珠菌和曲霉有良好的抗菌活性，已逐渐被各种指南推荐用于相关感染治疗的重要药物。

关键词抗真菌药物研究与开发作用机制R978.5A1006-1533(2022)07-0326-04Progressandprospectsinresearchanddevelopmentofantifungal agentsZHANGLi1*，ZHANGYong-xin2**(1.PublicHealthClinicalCenteraffiliatedtoFudanUniversity ，Shanghai，202208；2.HuashanHospitalaffiliatedtoFudanUniversity，Shanghai，200040)ABSTRACTResearchworkofantifungalagentsbeganinthe1930swhe nOxfordetaldiscoveredgriseofulvin，andhadsincemademuchprogressinthepast70years.Effortsweremadet oreducethetoxicityandsideeffectsofamphotericinB，aclassicalantifungalagent，bydevelopingnewformulation.Azoleantifungalshavebeenwidelyusedinclinic，whichshowedtheirsignificanceinthetreatmentofdeepfungalinfect ion.Echinocandinswhichwerefirstfoundin1980shavebeenrecommend edaspreferredmedicationtomoniliasisinmanyguidelinesduetothei rhighsafetyandgoodactivityagainsttheCandida.KEYWORDSantifungalagents；researchprogress；actionmechanism随着大量抗菌药物和抗肿瘤药物的广泛使用、器官移植和介入技术的发展、皮质激素和免疫抑制剂的使用增多以及获得性免疫缺陷综合征发病率的逐年上升，真菌感染逐渐增多，抗真菌药物的临床使用也趋明显增多。

曲霉菌对唑类抗真菌药物的耐药机制研究进展喻玮;楼亚玲;裘云庆;潘红英【摘要】侵袭性曲霉病是由致病曲霉菌引起的危及生命的真菌感染,主要致病菌为烟曲霉,而唑类抗真菌药物是临床治疗的首选.目前己上市的唑类抗真菌药物包括伊曲康唑,伏立康唑,泊沙康唑和伊沙康唑.然而,流行病学研究发现曲霉菌对唑类抗真菌药物的耐药率呈逐年上升趋势,给临床治疗造成了威胁.其中,Cyp51A蛋白突变、外排系统高表达以及环境耐药机制等多种因素都参与唑类抗真菌药物的耐药.因此,本文综述近年来有关曲霉菌对唑类抗真菌药物的耐药机制,以期为耐药监测、耐药菌控制和新药研发提供理论依据.【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2018(043)007【总页数】5页(P801-805)【关键词】曲霉菌;唑类抗真菌药物耐药;Cyp51;Cdr1B;串联重复【作者】喻玮;楼亚玲;裘云庆;潘红英【作者单位】浙江省人民医院,杭州医学院附属人民医院,杭州310003;浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室,感染性疾病诊治协同创新中心,杭州310003;浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室,感染性疾病诊治协同创新中心,杭州310003;浙江省人民医院,杭州医学院附属人民医院,杭州310003【正文语种】中文【中图分类】R519.8;R978.1近30年来，真菌感染的发病率呈逐年上升趋势，造成的临床危害日益增大，这主要与接受造血干细胞和实体器官移植及免疫抑制治疗的患者数量增加有关[1]。

在丝状真菌感染中，曲霉菌是最常见的病原菌。

目前可用于治疗曲霉菌感染的抗真菌药物分为唑类、多烯类、棘白菌素类和嘧啶类4类。

其中，唑类是治疗和预防曲霉菌感染的首选药物。

然而，自1997年首次报道伊曲康唑耐药烟曲霉以来，曲霉菌的耐药率在世界范围内逐年增加[2-4]。

有关研究认为，曲霉菌感染患者在长期暴露于亚致死浓度的唑类抗真菌药物后，会明显导致耐药菌的出现[5]。

新型抗真菌药简介当前真菌感染治疗面临很多挑战，侵袭性真菌感染死亡率居高不下、抗真菌药物的耐药性逐渐上升、多重耐药和高致死率的“超级真菌”的出现、抗真菌治疗疗程长、可选用的联合治疗方案有限以及抗真菌药物的安全性及药物相互作用问题等等。

再加上抗真菌药物的可及性相对较差，新型抗真菌药物具有巨大市场需求。

抗真菌药物近些年来有较好的发展，全球范围内新作用机制及新型抗真菌药物不断出现。

王明贵教授谈到，在中国，近年上市或即将上市的抗真菌药物也相对较多。

近年中国上市的抗真菌新药原研泊沙康唑在2022年之前的适应证为预防真菌感染，其混悬液、片剂和注射剂分别于2013、2018和2021年上市。

2022年3月原研泊沙康唑的片剂及注射剂被批准用于治疗侵袭性曲霉菌病。

国产泊沙康唑于2021年4月上市了片剂和注射剂，用于预防曲霉及念珠菌感染。

原研艾沙康唑胶囊于2021年12月被批准上市，用于治疗侵袭性曲霉病、毛霉病。

注射用艾沙康唑也于2022年6月获批上市。

除了艾沙康唑，毛霉病也可选择两性霉素B类进行药物治疗。

两性霉素B去氧胆酸盐不良反应较大，两性霉素B含脂制剂可使与输注相关的不良反应和肾毒性明显减少。

国产两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物（ABCD）于2021年3月正式上市，用于治疗各类真菌病，同年该药进入医保国谈品种。

除此之外，原研脂质体两性霉素B（L-AMB）目前也处于审批当中。

正在进行或即将开展Ⅲ期临床试验的抗真菌新药目前也有一些其他药物在中国正在进行或者即将进入Ⅲ期临床试验中。

Rezafungin属于棘白菌素类药物，在国内的临床试验已经开展一段时间。

Ibrexafungerp（艾瑞芬净，IBX）作为首个全新三萜类结构的糖原合成酶抑制剂，其虽然为棘白菌素的衍生物，但IBX也可视为新作用机制的第四代抗真菌类药物。

IBX治疗念珠菌阴道炎疗效好，复发率低。

Fosmanogepix是一种新作用机制的抗真菌药物，对于曲霉病和毛霉病都可起到治疗效果，未来也将在中国开展临床试验。

小檗碱抗真菌活性研究进展小檗碱是一异喹啉类生物碱，具有多种生物活性，尤其是抗微生物活性是其临床用药的主要方面。

近年来小檗碱在抗真菌方面研究较多，文章从小檗碱单药、多药联用综述小檗碱的抗真菌作用及与其他抗真菌药物的相互作用，同时综述了小檗碱的药物输送体系，为小檗碱的进一步开发提供参考。

标签：小檗碱；抗真菌；进展真菌作为常见的第四大病原体，40%具有致命性，而且真菌对现存药物出现了耐药性并成上升趋势，这就需要开拓新的途径进行抗真菌药物的开发，小檗碱的研究就是抗真菌药物研究中较为活跃的一例。

小檗碱又名黄连素，主要分布于黄连、黄柏等植物的根茎。

临床多用其盐酸盐，在临床多用于治疗肠道感染和细菌性痢疾，现在药理还发现小檗碱除具有抗微生物活性外可具有抗肿瘤活性、抗高血糖、抗炎等活性，尤其是抗真菌活性，近年来多有报道，本文针对小檗碱在抗真菌方面的研究进行综述，为新的抗真菌药物的开发提供参考。

1 单药抗真菌活性小檗碱对多种致病真菌具有一定的活性，包括对植物致病的真菌。

小檗碱磷酸盐对白色念珠菌及新型隐球菌均具有明显的抑制作用，其中以对新型隐球菌的抑制作用最为敏感。

赵晓秋等[1]以水杨酸为对照研究了小檗碱对常见致病真菌的体外抗真菌活性，与水杨酸相比，该药的MIC明显较低，其对深部真菌的MIC范围为31.25～125mg/L，对皮肤癣菌的MIC范围为62.5～250mg/L，通过扫描和透射电镜观察证实经该药可使石膏毛癣菌、申克孢子丝菌、疣状着色霉菌出现菌外形改变及菌细胞破坏。

对于糖尿病合并系统性白念珠菌感染大鼠，小檗碱在大（300mg.kg-1.d-1）、小剂量（150mg.kg-1.d-1）组及联合氟康唑组均明显降低空腹血糖、血清TNF-α，与模型组有明显差异（P＜0.05），大剂量BBR组与FCZ组的抗真菌作用最强。

模型组肝脏出现肝细胞小泡性脂肪变，肾脏出现肾小球体积增大，肾小管上皮细胞空泡变性，并见炎症细胞浸润及大量菌丝和孢子。