生物技术药物的免疫毒性和免疫原性PPT幻灯片

1.按药物的化学本质和化学 特性分类
(1)氨基酸及其衍生物类药物 (2)多肽及蛋白质类药物 (3)酶与辅酶类药物
(4)核酸及其降解物和 衍生物类药物
(5)糖类药物 (6)脂类药物 (7)细胞生长因子类 (8)生物制品类
2.按原料来源分类
(1)人类组织来源的生物药 物
(2)动物组织来源的生物药 物
⒎氨基酸类药物的分离纯化 方法
⑴氨基酸的生产方法 ①蛋白质水解法:
酸水解：水解完全L-型氨基酸,色氨 酸破坏。 碱水解：产生消旋作用。 酶水解：不完全
②发酵法:需特异菌株 ③化学合成法:得到 D L-型氨基 酸 ④酶促合成法:工艺简单、转化率
高、易提纯。
⑵氨基酸的分离方法
①沉淀法： 依溶解度差异沉淀 特殊试剂沉淀
⑵纯化方法 ①沉淀法：不同脂质在丙酮中 溶解度不同，故常用它进行沉淀。
②吸附层析法： 吸附剂有：硅胶、氧化铝等。通过 极性和离子力将各种化合物结合到 固体吸附剂上。洗脱用极性逐渐增 大的洗脱液，非极性先流出，极性 后流出。
③离子交换层析法： 脂质分子有非解离、两性离子和 酸式解离三种状态。在一定的pH 条件下选择适当的离子交换剂提纯。
来源
瓜娄 蓖麻籽 大豆 木瓜汁 辣根 沙棘 麦芽 刀豆
功
能
引产 抗癌 治疗胰腺炎 促消化 消炎 诊断试剂 消除自由基 助消化 分解尿素
⒊植物糖类药物
⑴单糖类：葡萄糖、果糖、核糖、 维生素C、木糖醇、山梨醇、甘 露醇等。
⑵聚糖类： 蔗糖、麦芽糖、淀粉、 纤维素、人参多糖、黄芪多糖等。
⑶糖的衍生物：葡萄糖-6-磷酸等
⒉动物酶与辅酶类药物 ⑴促消化酶类 ⑵消炎酶类 ⑶治疗心脑血管类疾病的相关酶
⑷抗肿瘤的酶 ⑸与电子传递有关的治疗酶 ⑹其它药用酶 ⑺动物辅酶类药物

第四节 免疫毒性试验方法与评价
免疫学方法：
（一）免疫病理学检查： （二）免疫功能评价： 1、NK细胞活性测定： 2、巨噬细胞功能试验 3、体液免疫功能评价： 4、细胞免疫功能评价： 5、宿主抵抗力试验：
检测细胞因子的方法：
生物学测定 免疫学测定 流式细胞仪检测 分子生物学方法
转基因动物模型：
转基因动物在免疫毒理学中的应用可以为外源化学物的免疫 毒性的检测和免疫毒作用机制研究提供重要的工具。如利用转基 因技术可以建立对免疫毒物更为敏感的动物免疫，用于免疫毒性 筛检和试验；通过对某个或某些目的基因的上调或下调、Knockout或Knock-in，可以了解这些基因在免疫应答中的作用机制， 或外源化学物的免疫毒作用机制等。值得注意的是，人工转入的 基因产物与内源性基因产物蛋白或多肽分子可能存在差异，两者 介导的免疫学效应也可能并不完全相同。因此，虽然转基因动物 可以作为免疫毒性检测和机制的重要工具，但并不能替代用常规 方法进行的免疫毒性试验。
自身免疫
自身免疫的表现： 器官特异性和器官非特异性两大类
引起自身免疫的外源化学物： 能诱发超敏反应的外源化学物多可引
起,其中许多是药物 外源化学引起自身免疫的机制：
机制尚不清楚
第三节 免疫毒性检测方案
一、免疫抑制： 二、免疫原性： 三、超敏反应（药物过敏）： （一）Ⅰ型超敏反应： （二）Ⅱ 型和Ⅲ型超敏反应： （三）Ⅳ型超敏反应： （四）假过敏或类过敏反应： 四、自身免疫： 五、不良免疫刺激：
超敏反应
超敏反应的类型： 第Ⅰ型：速发型或反应素型 第Ⅱ 型：细胞毒型或溶细胞型 第Ⅲ型：免疫复合物型 第Ⅳ型：迟发型或细胞免疫型
引起超敏反应的外源化学物： 上百种 来自食物、药物，从职业或生活环

生物技术药物免疫毒性和免疫原性
•菊东篱下，悠然见南山。
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48、啸傲东轩下，聊复得此生。
•
49、勤学如春起之苗，不见其增，日 有所长 。
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50、环堵萧然，不蔽风日；短褐穿结 ，箪瓢 屡空， 晏如也 。
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71、既然我已经踏上这条道路，那么，任何东西都不应妨碍我沿着这条路走下去。——康德 72、家庭成为快乐的种子在外也不致成为障碍物但在旅行之际却是夜间的伴侣。——西塞罗 73、坚持意志伟大的事业需要始终不渝的精神。——伏尔泰 74、路漫漫其修道远，吾将上下而求索。——屈原 75、内外相应，言行相称。——韩非

• ICH. preclinical safety evaluation of biotechnology-derived
pharmaceuticals s6
• ICH. immunotoxicity studies for human pharmaceuticals s8 • FDA.Immunotoxicology Evaluation of Investigational New Drugs • 吕秋军等. 生物技术药物临床前安全性评价研究进展。中国新药杂
免疫毒性研究内容二
• 额外的免疫毒性试验（additional studies），如
(1) 常规免疫毒性检测结果提示免疫毒性，感染↑ (2) 受试品的结构，与已知免疫调节剂相似 (3) 药代动力学结果:原型药或代谢产物在免疫组织 蓄积
(4) 适应症:如用于抗HIV药物
(5) 药理作用：常对免疫系统有影响
常规的免疫毒性检测结果
—引流淋巴组织检查
Ａ
Ｂ
图 猴经口免疫HIV-BPV 假病毒后回肠粘膜下集合淋巴小结 Ａ：对照组，Ｂ：高剂量组
常规的免疫毒性检测
—免疫抑制/增强
• 全血细胞变化、白细胞变化或淋巴细胞变化等。 • 免疫器官重量改变或组织学检查显示相关器官或 组织细胞密度变化 • 血清免疫球蛋白变化 • 用药组感染发生率升高 • 用药组肿瘤发生率增多(除遗传毒性、激素效应或 肝酶诱导外)
免疫功能检测
—分泌IFNγ细胞
图
猴经口免疫HIV-BPV 假病毒后外周血p24特异性的分泌IFN－γ的淋巴细胞数量
免疫细胞表型检测
—CD22阳性比例
16
CD22 %
14 12 10 8 6 4 2 0 Control 25mg/kg 75mg/kg 225mg/kg 12周 恢复期4周