自组装膜技术在生物材料表面改性中的应用

中国骨科临床与基础研究杂志２０１３年４月第５卷第２期Ｃｈｉｎ　ＯｒｔｈｏｐＪ　塑　

自组装膜技术在生物材料表面改性中的应用　

何鹏，尹庆水，张佘　・ｌ０９・　

述　

【摘要】自组装膜是有机分子反应活性头基与固体界面之间自发反应形成的稳定、有序、紧密堆积的超薄　膜结构，在材料科学、分子化学、生物医学、工业耐磨防腐等诸多领域具有广泛的应用前景。该文就自组装膜技　术在改进生物材料表面的生物相容性、设计生物传感器、发挥药物缓释功能和制备抗菌涂层等方面的应用作一　综述。　【关键词】自组装膜；生物相容性材料；生物传感技术；药物植入物；迟效制剂；抗感染药，局部；涂层　

中图分类号：Ｒ３１８．０８　文献标识码：Ａ　文章编号：１６７４－６６６Ｘ（２０１３）０２－０１０９—０６　

Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｅｌｆ－ａｓｓｅｍｂｌｅｄ　ｍｅｎｏｌａｙｅｒｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｓｕｒｆａｃｅ　ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ　＊ＨＥ　Ｐｅｎｇ，ＹＩＮ　Ｑｉｎｇｓｈｕｉ，ＺＨＡＮＧ　Ｙｕ．＊Ｓｏｕｔｈｅｒｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ，Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ　５１０５１５，　Ｃｈｉｎａ；Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃｓ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ　Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ　Ｍｉｌｉｔａｒｙ　Ｃｏｍｍａｎｄ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ，　Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ　５１００１０，Ｃｈｉｎａ．　Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　ａｕｔｈｏｒ：ＺＨＡＮＧ　Ｙｕ，Ｅ—ｍａｉｌ．＂ｌｕｃ　２００１＠１２６．ｃｏｍ　［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｓｅｌｆ－ａｓｓｅｍｂｌｅｄ　ｍｅｎｏｌａｙｅｒｓ（ＳＡＭｓ）ｉｓ　ａ　ｓｔａｂｌｅ，ｏｒｄｅｒｌｙ　ａｎｄ　ｃｌｏｓｅ．ｐａｃｋｉｎｇ　ｕｌｔｒａｔｈｉｎ　ｍｅｍｂｒａｎｅ　ｓｔｒｕｃＲｔｒｅｓ　ｗｈｉｃｈ　ｉｓ　ｆｏｒｍｅｄ　ｂｙ　ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ　ａｎｄ　ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ　ｒｅａｃｔｉｎｇ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅ　ｏｒｇａｎｉｃ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ　ｈｅａｄ　ａｎｄ　ｓｏｌｉｄ　ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ．ＳＡＭｓ　ｈａｓ　ａｌｒｅａｄｙ　ｗｉｄｅｌｙ　ｕｓｅｄ　ｉｎ　ｍａｔｅｒｉａｌ　ｓｃｉｅｎｃｅ，ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ　ａｓ　ｗｅｌｌ　ａｓ　ｉｎｄｕｓｔｒｙ　ｆｏｒ　ｗｅａｒ－ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ａｎｄ　ａｎｔｉ－ｃｏ￣ｏｓｉｏｎ　ａｎｄ　ＳＯ　ｏｎ．Ｉｎ　ｔｈｉｓ　ｐａｐｅｒ，ｔｈｅ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＳＡＭｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｓｕｒｆａｃｅ　ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ　ｗｅｒｅ　ｒｅｖｉｅｗｅｄ，ｍａｉｎｌｙ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ　ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｓｕｒｆａｃｅ　ｏｆ　ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ　ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ，ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ　ｄｒｕｇ　ｄｅｌａｙｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｒｅｐａｒｉｎｇ　ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｃｏａｔｉｎｇ．　［Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ］Ｓｅｌｆ－ａｓｓｅｍｂｌｅｄ　ｍｅｎｏｌａｙｅｒｓ；Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ　ｍａｔｅｒｉａｌｓ；Ｂｉｏｓｅｎｓｉｎｇ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ；Ｄｒｕｇ　ｉｍｐｌａｎｔｓ；　Ｄｅｌａｙｅｄ－ａｃｔｉｏｎ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ；Ａｎｔｉ—ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ　ａｇｅｎｔｓ，ｌｏｃａｌ；Ｃｏａｔｉｎｇ　

自组装膜（ｓｅｌｆ－ａｓｓｅｍｂｌｅｄ　ｍｏｎｏｌａｙｅｒｓ，ＳＡＭｓ）　

Ｄ０Ｉ：１０．３９６９￣．ｉｓｓｎ．１６７４—６６６Ｘ．２０１３．０２．０１０　基金项目：国家自然科学基金面上项目（８１２７１９５７）；全军医学科　学技术研究“十二五”计划面上项目（ｃｗｓｌｌｃ２６８）　作者单位：５１０５１５广州，南方医科大学，５１００１０广州军区广州总　医院（何鹏）；５１００１０广州军区广州总医院（尹庆水，张余）　通信作者：张余，Ｅ．ｍａｉｌ：ｌｕｃｋ　２００１＠１２６．ｃｏｍ　是有机功能分子通过分子间及其与基底材料间的　物理化学作用而自发形成的一种热力学稳定、排　

列规则的界面分子组装体系薄膜，具有均匀一致、　

高密度堆积和低缺陷等特性。１９８０年Ｓａｇｉｖｔ　首次　发现正十八烷基三氯硅烷分子（ＯＴＳ．　

Ｃ１８Ｈ３７ＳＩＣ１３）在玻璃表面形成一层有序排列的单　

分子膜，自此自组装膜引起材料学、医学、生物化　

学等各学科专家学者的强烈兴趣，目前己广泛应　・１　１０・立　骨型ＩＩ鱼　与基石出研究杂志２０１３年４月第５卷第２期Ｃｈｚｎ　ＯｒｔｈｏＤ　ＪＣｈｎ　ＢａｓｉｃＲｃｓ．Ａｎｔ２０１３　Ｖｏｌ：，Ｎｏ．２　用于材料科学、分子化学、生物医学、工业耐磨防　

腐等诸多领域　。　

自组装膜按膜的层次可分为自组装单层膜和　自组装多层膜。自组装单层膜主要是分子通过化　

学键相互作用自发吸附在固／液或固／气界面上，从　

而形成热力学稳定和能量最低的有序膜，目前研　

究最多的类型有脂肪酸白组装单层膜、有机硅及　

其衍生物自组装单层膜和烷烃硫醇及衍生物金表　面自组装单层膜。白组装多层膜是在单层膜的基　

础上利用共价键或非共价键将理想的生物分子　和／或纳米粒子逐层沉积于固相表面而形成的，较　

常见的是静电层层自组装膜等　。　

作为一种新兴的材料表面改性方法，与传统　

的生物医学方法相比，自组装膜技术具有白组装　分子选择范围广、制备工艺简单经济、制备条件温　

和、可选择的基板材料种类多样等优点　，因而有　

望在构建理想生物医用材料领域中获得广泛应　

用。以下就近年来自组装膜技术在生物材料表面　改性中的研究进展作一综述。　

１自组装膜在改进生物相容性方面的应用　白组装膜技术目前主要通过改变材料血液相　

容性和细胞相容性两个方面来实现调控材料表面　

特性的目的，使材料具备良好的生物相容性，从而　

确保其安全地应用于人体。　１．１对生物材料血液相容性的改进　

血液相容性是生物材料能否应用于人体最重　

要的性能指标，抗凝血性能更是决定血液相容性　生物材料能否被应用的决定性因素　。生物材料　

的血液相容性主要由材料表面性能（如组分、结　

构、形态等）决定　。利用自组装膜技术可以在材　

料表面接枝形成不同的分子膜，改变材料表面的　亲／疏水性、电荷分布，以及固化抗凝剂、肝素等大　

分子，借此提高材料的血液相容性ｕ　。　

表面肝素化和固化抗凝血大分子是目前研究　

的热点。陈佳龙等　等为改善医用钛表面的血液　

相容性，将抗凝药物肝素和细胞外基质成分之一　的胶原层层交替白组装在钛表面并形成多层薄　膜。研究结果表明，改性后的钛表面血小板黏附　

量明显减少，血小板激活程度显著降低，凝血时间　

明显延长，抗凝血作用显著增强，医用钛材料表面　的血液相容性明显提高。Ｚｈａ等　采用自组装技　

术在聚乙烯表面制备Ｆｅ”／肝素和Ｆｅ”／硫酸葡萄糖／　

Ｆｅ”／肝素多层自组装膜，研究推测两种多层膜可　能通过阻碍对凝血系统的激活来影响血小板、白　

细胞和蛋白的黏附，进而达到延长凝血时间的目　

的，聚乙烯材料表面的血液相容性因此获得提　高。Ｆｒｅｉｔａｓ等　利用亲和素将一种凝血酶抑制剂　

Ｂｏｏｐｈｉｌｉｎ吸附固定于材料表面，研究结果提示，该　膜能够明显促进凝血酶的吸附作用，竞争性抑制　

凝血酶活性，延长凝血时间，提高材料的血液相容　

性，为应用于透析机以及体外循环设备抗凝材料　的制备提供理想方法。　

１．２对生物材料细胞相容性的改进　

随着组织工程生物材料的发展，改进组装材　

料表面的细胞相容性已成为生物医用材料研究的　

一个关键问题　。白组装膜技术不仅可用于提高　

材料表面的血液相容性，也可通过改变组装的条　件、膜表面的形态、带电电荷、亲疏水性及交联情　

况来调节细胞的生物特性，从而改进生物材料的　

细胞相容性。　

在一些惰性生物材料表面，利用自组装膜技　

术可将某些促细胞黏附的生物活性分子或基团　（如纤黏蛋白、壳聚糖等细胞外基质成分等）接枝　

在材料表面，以构建理想的促细胞黏附材料界　

面。Ｊｉ等　利用层层自组装膜技术在聚乳酸材料　表面组装含有藻酸钠（ａｌｇｉｎａｔｅ）／聚左旋赖氨酸、聚　

乙烯亚胺／明胶、壳聚糖／ａｌｇｉｎａｔｅ等类细胞外基质　

的多层膜表面，该膜可明显促进成骨细胞的黏附　和生长，从而使聚乳酸材料的细胞相容性获得提　高；Ｍａｃｉｅｌ等【ｌ８　在金表面自组装烷基硫醇单层膜，　

并在其末端修饰不同的官能团（－ＯＨ、一ＣＨ　ＥＧ４），　

研究结果表明，材料表面具有亲水性的末端　

（．ＯＨ）能促进巨噬细胞的黏附；Ｒｅｎ等　在钛表面　自组装一层含有纤黏蛋白和骨形成蛋白的白组装　

膜，结果表明该膜具有明显促进ＭＣ，

Ｔ，细胞黏附　主国量型　叁　苤查　Ｑ　生　旦箍　鲞笠２塑　丝墨　‘１１１。　

以及增殖分化为成骨的作用。　陈丽丽等口　利用自组装技术制备聚二烯丙基　

不同自组装膜单层膜通过上述方法还可对细　二甲基氯化铵．多壁碳纳米管一胆碱生物传感器，此　

胞的增殖、迁移、分化、凋亡等行为产生一定的促　传感器在５×ｌ０　～２．５×１０　ｍｏｌ／Ｌ浓度范围内对　

进或抑制作用。Ｒｅｎ等　等对材料金表面自组装　胆碱有良好线性范围，响应时间为６．６　Ｓ，灵敏度为　

膜末端基团（一ＯＨ，一ＣＯＯＨ，．ＣＨ　，．ＳＯ，Ｈ，．ＮＨ：等）　２１．９７　ｐＡ／ｍｍｏｌ，检出限为２×１０　ｍｏｌ／Ｌ（Ｓ／Ｎ＝３），　

研究的结果表明，含有一ＳＯ，Ｈ的自主装膜能够促进　所制备的传感器抗干扰能力强、稳定性好。Ａｔｔａ　神经干细胞定向分化为少突胶质细胞，为其应用　等　利用自组装技术将半胱氨酸固化在含有十二　

于生物组织工程修复等材料提供了可能。近期研　烷基硫酸钠的金纳米颗粒表面，制成生物传感器　究显示，在材料表面自组装不同的官能团，并将材（Ａｕ／Ａｕ（ｎａｎｏ）一ＣｙｓＳＤＳ）并用于检测肾上腺素，发　

料与不同类型的肿瘤细胞进行体外培养，结果提　现该传感器在２～３０　ｐ．ｍｏｌ／Ｌ和２５￣３００　ｐｍｏｌ／Ｌ范　

示，含有一ＣＨ，基团的材料表面对肿瘤细胞的凋亡　围内有良好的线性范围（相关系数分别为０．９９８１　

和坏死有明显促进作用［２１－２２］，这为今后研发理想的　和０．９９９９），具有高度选择性、较强抗干扰性和长　

生物医学抗肿瘤材料提供了理论基础。　效稳定性等优点。Ｗａｎｇ等　将日本血吸虫可溶　部分生物材料在制备过程中，要求具有抑制　性卵抗原固定在石英表面含有自组装硫基丙酸和　

细胞和蛋白在材料表面黏附和吸附的功能，如输　硫基乙醇的混合薄膜上，制成用于检测血吸虫抗　

尿管、血管支架、人工气管等。白组装膜可以通过　体的新型传感器，在１：１　５ｏ０～１：６０滴度范围内　改变材料表面特性来解决上述问题，获得抗细胞　对血吸虫抗体有良好的线性范围（相关系数为　

黏附和蛋白吸附的界面。Ｒａｍａｎ等口　在不锈钢白　０．９７３），具有灵敏度高、可循环再利用的优点。　

组装膜表面末端接枝不同的官能团　（一ＯＨ、一ＣＯＯＨ、．ＣＨ，），其中含有．ＣＨ　功能团的自　３自组装膜在发挥药物缓释功能方面的应用　

组装膜具有较强的疏水性，而末端含有一ＯＨ的自　对于临床需要化疗的肿瘤患者，长期多次静