通威建立罗非鱼无乳链球菌病分子诊断方法

罗非鱼嗜水气单胞菌病的诊治海南潭牛一养殖池塘出现罗非鱼暴发性死亡，发病初期死亡40-60尾/天，高峰期死亡700-800尾/天，通过采样、实验室诊断治疗，取得了较好的效果。

2015年11月中下旬，海南潭牛一养殖池塘出现罗非鱼暴发性死亡，发病初期死亡40-60尾/天，高峰期死亡700-800尾/天，情况严重。

水产养殖动物疾病防控技术国家地方联合工程实验室（简称“国家工程实验室”）通过对该地区的罗非鱼进行现场采样，并进行实验室诊断治疗，取得了较好的效果，本文就此病诊疗情况介绍如下，以期对今后罗非鱼嗜水气单胞菌病的防治提供借鉴。

一、发病鱼的临床症状池塘水温为26-28℃，暴发疾病的鱼规格主要为400-500g，发病初期死亡40-60尾/天，而后逐渐增多，高峰期死亡量达800尾/天以上。

患病鱼主要表现为食欲下降，离群独游，反应迟钝，在水面上层漂浮游动。

病鱼鳃盖出血、肛门红肿、鳍条、上下颌和腹部充出血。

解剖后观察发现，有胃出血、胆囊变大、胆囊壁变薄、肝脏充血或出血或呈现花斑症状，肠道内无食物的症状。

发病初期，养殖户认为可能是链球菌病感染所致，就使用了磺胺类抗生素，但死亡量并未减少。

后送样至本国家工程实验室进行诊断。

二、实验室诊断实验室诊断未发现寄生虫，使用通威股份最新研发的无乳链球菌快速诊断试纸条未检测到无乳链球菌。

而通过对病原菌分离，采用脑心浸液（BHI）培养基在患病鱼体内分离到一株革兰氏阴性短杆菌，菌体两端钝圆，菌株大小为（0.3-0.6）μm×（1.0-1.5）μm，在28℃条件恒温培养18-24h，形成针尖状、直径约为1mm左右、表面光滑、边缘整齐、圆形半透明的菌落。

通过16SrDNA基因扩增，得到约1500bp的扩增条带，测序后在NCBI上进行BLAST比对，分离菌株与嗜水气单胞菌的同源性最高，序列相似性达到99.5%。

将分离到的细菌接种到健康罗非鱼，在36h内实验组出现死亡，且体表有点状出血、鳍条出血、剖解见内脏充血或出血。

罗非鱼无乳链球菌的分离、鉴定及致病性研究张新艳;樊海平;钟全福;卓玉琛;林煜;曾占壮【期刊名称】《水产学报》【年(卷),期】2008(32)5【摘要】从患暴发性流行病罗非鱼的肝脏中分离获得一株细菌TL60829NA,将TL60829NA对罗非鱼进行人工感染致病性试验,试验感染罗非鱼表现出自然发病症状,确认分离菌株为罗非鱼暴发性流行病的致病菌.分离株菌经形态学观察、Bio Merieux Vitek全自动微生物分析系统GPI测定卡分析和16S rRNA特异性基因序列与NCBI中收录的其它引起罗非鱼病害的链球菌的16S rDNA序列构建的系统发育进化树显示,分离细菌与其它无乳链球菌的16S rDNA序列构成一个进化分支,而海豚链球菌则构成另一分支,确定分离菌株为无乳链球菌(Streptococcus agalaciate).分离菌株对氨苄西林、青霉素G、卡那霉素等28种试验药物敏感,对妥布霉素、复方新诺明、环丙沙星等15种试验药物不敏感.由无乳链球菌引起的罗非鱼暴发性流行病的主要病理变化为鳃小片结构崩解,鳃上皮增生、融合;心肌纤维变性、肌间白细胞浸润;肝脏颗粒变性和脂肪变性;肠道粘膜上皮变性、坏死、脱落、固有膜炎性白细胞浸润;肾脏组织大量嗜中性白细胞浸润,肾小管上皮细胞核固缩,小动脉血管壁玻璃样变性;眼睛的脉络膜和眶骨膜组织炎性坏死,晶状体纤维断裂和脱离.【总页数】8页(P772-779)【作者】张新艳;樊海平;钟全福;卓玉琛;林煜;曾占壮【作者单位】福建省淡水水产研究所,福建,福州,350002;福建省淡水水产研究所,福建,福州,350002;福建省淡水水产研究所,福建,福州,350002;福建省淡水水产研究所,福建,福州,350002;福建省淡水水产研究所,福建,福州,350002;福建省淡水水产研究所,福建,福州,350002【正文语种】中文【中图分类】S941.42【相关文献】1.广州市罗非鱼源无乳链球菌分离鉴定与致病性研究 [J], 马艳平;李嘉彬;郝乐;刘振兴;马江耀;梁志凌;叶清生;柯浩2.罗非鱼致病性无乳链球菌的分离鉴定及药敏试验 [J], 黄艳华;彭亚;刘杰;彭民毅;黄钧;胡大胜;陈明;马旦梅;曾桂忠;3.罗非鱼致病性无乳链球菌的分离鉴定及药敏试验 [J], 黄艳华;彭亚;刘杰;彭民毅;黄钧;胡大胜;陈明;马旦梅;曾桂忠4.广东省罗非鱼主养区无乳链球菌的分离、鉴定与致病性 [J], 柯剑;赵飞;罗理;姜兰;卢迈新;邹为民5.奥尼罗非鱼无乳链球菌的鉴定、致病性及药物敏感性研究 [J], 谭晶晶;陈昌福;高宇;刘振兴;王美珍;李革雷因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

广西畜牧兽医2020年Vol.36(4)147｛科学?｛实验』三黄连合剂预防罗非鱼链球菌病的临床应用效果王春会1,禹方晓1,赵怡1，梁万文2,韦英益1,胡庭俊"（1.广西大学动物科学技术学院，广西南宁530005；2.广西壮族自治区水产科学研究院，广西南宁530022）中图分类号:S941.42文献标识码：B摘要:为进一步探讨三黄连合剂对罗非鱼无乳链球菌病的预防效果，试验将健康无感染的罗非鱼900条随 机分为3组，每组300条,分别为不处理对照组（不给 药对照）、受试药物组（在饲料中添加三黄连合剂40mOkg饲料，连用7d）及对照药物组（在饲料中添加 三黄散0.5g/kg体重，连用7d），用药后第7d随机抽取30条罗非鱼检测各项指标,并于第8d同居感染无乳链球菌，观察7d,以感染临床症状评价结合药物保护率综合评价三黄连合剂的预防效果。

结果显示，连续给药7d后，各组之间罗非鱼生长性能、血液常规和血液生化指标等均无统计学差异（p>0.05），且未见明显毒副反应。

依据建立的同居感染罗非鱼无乳链球菌病模型，结合临床症状评分及保护率统计，发现三黄连合剂对罗非鱼无乳链球菌感染具有较好的预防效果。

本试验表明，三黄连合剂（40mOkg）,拌饵投喂罗非鱼，连用7d,安全性好，且对罗非鱼无乳链球菌病具有一定预防作用。

关键词:三黄连合剂;罗非鱼;无乳链球菌近年来,罗非鱼养殖的集约化和扩大化对养殖水质造成了巨大压力，增加了疾病传播的几率，尤其是细菌类相关疾病,导致养殖鱼类高死亡率和严重的经济损失［1］o影响罗非鱼常见病原体之一是无乳链球菌，该菌主要侵袭罗非鱼大脑、肝脏和肾脏等器官叫当前对于罗非鱼无乳链球菌病的治疗，依旧是化学药物占主导，但是，通过化学药物控制水产养殖疾病的方法促进了抗药基因（ARG s）和耐药菌的传播［3］,据报道,ARG s和耐药菌已从牲畜和水产养殖动物转移到人类⑷。

因此,选择一收稿日期：2020-03-08基金项目：国家现代农业产业技术体系广西罗非鱼产业创新团队建设专项资金资助（课题任务书编号:nycytxgxcxtd-08-02-02）；广西创新驱动发展专项资金课题“罗非鱼链球菌病新型快速诊断技术与三黄连中草药复方制剂研发应用”（课题任务书编号:桂科AA17204081-1）。

doi: 10.7541/2017.100鱼源无乳链球菌的血清型及分子分型研究张雨薇1耿毅1余泽辉1汪开毓1陈德芳2向正刚1李亚军1郭坤宁1牟维豪1(1. 四川农业大学动物医学院, 温江 611130; 2. 四川农业大学水产系, 温江 611130)摘要: 为了解不同鱼源无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)分子分型特征, 分析菌株之间的相关性和同源性,研究在采用S. agalactiae特异性cfb基因对分离菌株鉴定的基础上, 对26株不同鱼源S. agalactiae进行了荚膜多糖血清型(CPS)多重PCR鉴定, 同时采用多位点序列分型(MLST)和脉冲场凝胶电泳(PFGE)进行分子特征比较与同源性分析。

结果显示, 26株菌CPS型存在Ia (n=22)和III型(n=4)两种类型, 其中黄河裸裂尻鱼源和罗非鱼源菌株均为Ia血清型, 齐口裂腹鱼源菌株存在Ia (n=2)和III (n=4)型两种CPS型; 多位点序列分型共得到3种STs序列型(ST-891、ST-103、ST-19), 其中黄河裸裂尻鱼源和罗非鱼源菌株均为新的序列型ST-891, 齐口裂腹鱼源菌株存在ST-103和ST-19两种STs型; PFGE聚类分析可分为16个PFGE谱型(A-P), 其中优势带型为P型(n=9)。

相同荚膜多糖血清型—MLST分型菌株在PFGE带型中呈现高度聚集。

CPS分型与MLST分型、PFGE分型有很好的相关性, 而CPS型、STs序列型、PFGE带型与宿主的来源没有明显的相关性。

不同鱼源S.agalactiae分子特征的相似性, 提示其存在交叉感染的可能性, 而齐口裂腹鱼源S. agalactiae分子特征的多样性, 提示其存在遗传变异的情况。

关键词: 无乳链球菌; 荚膜多糖血清分型; 多位点序列分型; 脉冲场凝胶电泳中图分类号: S941.41 文献标识码: A 文章编号: 1000-3207(2017)04-0800-07无乳链球菌(Streptococcus agalactiae), 属于链球菌科(Streptococcace), 链球菌属(Streptococcus),也称B群链球菌(Group B Streptococcus, GBS), 是兼性厌氧G+的链状球菌。

罗非鱼无乳链球菌口服纳米疫苗SIP-MSN@HP55的研发关键词：罗非鱼；无乳链球菌；口服纳米疫苗；安全性；免疫保卫效果1. 探究背景罗非鱼（Oreochromis niloticus）是一种广泛分布于非洲及其周边地区的淡水鱼类，在我国南方也有一定的养殖量。

然而，罗非鱼的养殖过程中常会受到无乳链球菌（Streptococcus iniae）的侵略，造成罗非鱼免疫力下降，生长缓慢，死亡率高等问题，影响养殖产业的健康进步。

传统的防治方法主要接受化学药物，但存在着毒性大、残留问题、对环境造成污染等弊端。

因此，研发一种安全有效、环保的预防性疫苗，成为当下解决该问题的重要途径。

2. 探究内容本探究接受纳米技术制备了罗非鱼无乳链球菌口服纳米疫苗SIP-MSN@HP55，将其利用口服方式给罗非鱼接种，从而降低给药难度，提高了防治效果。

起首，通过搭建无乳链球菌的鼠亚急性毒性试验，评判了该疫苗的毒性，结果显示该疫苗具有较好的安全性。

同时，对该疫苗的免疫保卫效果进行了探究。

体外试验发现，该疫苗能够增进罗非鱼细胞的增殖，并提高它们对无乳链球菌的保卫能力；动物试验结果表明，该疫苗的接种能够显著降低罗非鱼患病率，提高罗非鱼的存活率。

3. 结论本探究成功制备了一种安全有效的罗非鱼无乳链球菌口服纳米疫苗SIP-MSN@HP55，该疫苗具有良好的免疫学安全性和免疫保卫效果，为罗非鱼养殖防病提供了新的、安全有效的防治手段。

同时，本探究对口服纳米疫苗的研制提出了新的思路和方法，具有一定的理论和实践意义。

关键词：罗非鱼；无乳链球菌；口服纳米疫苗；安全性；免疫保卫效果养殖产业是重要的经济支柱，但由于养殖环境狭窄、密度高等原因，导致养殖动物易发生疾病。

传统的防治方法主要接受化学药物，但由于毒性大、残留问题、对环境造成污染等问题，导致养殖业成为了环境和食品安全的重要隐患。

因此，研发一种安全有效、环保的预防性疫苗，成为解决该问题的重要途径。

高温季节罗非鱼链球菌病防治李国军【期刊名称】《科学养鱼》【年(卷),期】2010(000)008【总页数】3页(P48-50)【作者】李国军【作者单位】海南宝路水产科技有限公司临高分公司,571800【正文语种】中文2009年的5月下旬到10月上旬，罗非鱼暴发链球菌病，发病率30%～50%，甚至更高，病鱼死亡率80%～100%，疾病肆虐了整个罗非鱼养殖业，权威部门统计损失约7亿元，损失惨重。

疾病暴发后，业界各方都在找方法解决罗非鱼养殖这一难题，经过一年的研究，对该病的了解更加深入，笔者综合各方面的信息，希望帮助广大养殖户更全面地了解该病的发生、预防、治疗等，以最大程度地减少损失，确保养殖效益。

一、病原就目前各地采样鉴定的结果来看，罗非鱼链球菌病主要有两种病原：海豚链球菌(Streptococcus iniae)和无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)，均属于链球菌，是一类革兰氏阳性的球菌。

海豚链球菌分离菌株能在含0.85%～6.0%NaCl的培养基中生长繁殖，可在4～45℃生长，最适生长温度为20～30℃，耐酸碱能力较强，可在pH值为4.5～9.5的范围内生长繁殖，25℃可存活1个月以上，4℃冰箱中往往2周内死亡，但在冷冻条件下可存活2年以上。

无乳链球菌分离菌株的适宜生长盐度为0～40，最适生长盐度为8.5～35，适宜生长温度10～40℃，最适生长温度为28～37℃，适宜生长pH为4.4～7.6，最适生长pH为6.8～7.6。

二、发病状况1.发病情况链球菌(Streptococcus spp.)是一种广泛分布于自然界的革兰氏阳性菌，目前已有多个国家报道了鱼类链球菌病的暴发与流行，受感染的鱼类包括多种海水和淡水鱼类，以温水性鱼类最为严重。

近年来中国罗非鱼链球菌感染的报道也呈现增加趋势，2008年以前，罗非鱼的链球菌病零星出现，对罗非鱼养殖业的危害甚微，2009年的罗非鱼链球菌病肆虐了整个罗非鱼养殖业，幸存者寥寥无几。

中国畜牧兽医 2024,51(3):1277-1285C h i n aA n i m a lH u s b a nd r y &Ve t e r i n a r y Me d i c i n e 无乳链球菌致病性研究进展陈 晶,马 骏,范钊玮,刘慧婷,崔玉东(黑龙江八一农垦大学生命科学技术学院,大庆163319)摘 要:无乳链球菌(S t r e p t o c o c c u s a g a l a c t i a e )是一种分布广泛的人兽共患性致病菌,通过形成生物膜可在奶牛乳腺中黏附㊁定植并长期存活,同时增强对宿主免疫防御的抵抗,引起奶牛乳腺感染而发生亚临床型乳腺炎,是全球范围内引起奶牛乳腺炎的最常见病原体之一,给奶牛养殖业和奶业造成巨大的经济损失㊂此外,其还可感染骆驼与罗非鱼等多种动物,造成严重的动物福利恶化,且存在人与动物间接传播的可能㊂无乳链球菌是一种革兰阳性机会致病菌,可在健康成年人的胃肠道及泌尿生殖道中无症状定植,感染新生儿可导致危及生命的败血症及脑膜炎的发生,并常伴有严重的神经系统后遗症㊂近年来,成人无乳链球菌感染的发病率呈上升趋势,尤其是对孕妇㊁老年人及免疫力低下的人群具有更高的易感率,可引起皮肤和软组织感染以及更为严重的败血症㊁脑膜炎和心内膜炎等疾病的发生㊂尽管使用抗生素治疗可部分缓解症状,但耐药菌株的出现和传播使得抗生素的治疗效果逐步下降,对无乳链球菌感染的控制愈发困难㊂笔者就无乳链球菌对多种动物及不同人群的致病性进行综述,以期为无乳链球菌的综合防控提供参考㊂关键词:无乳链球菌;感染;致病性中图分类号:S 852.61文献标识码:AD o i :10.16431/j .c n k i .1671-7236.2024.03.040 开放科学(资源服务)标识码(O S I D ):收稿日期:2023-08-21基金项目:黑龙江省科学基金委重点项目(Z D 2016004);黑龙江八一农垦大学 三横三纵 团队项目(T D J H 201810);黑龙江八一农垦大学博士启动基金(X D B 202209);黑龙江省重点研发计划项目(G Z 20210101)联系方式:陈晶,E -m a i l :c h e n j i n g _531@163.c o m ㊂通信作者崔玉东,E -m a i l :1658261305@q q.c o m R e s e a r c hP r o g r e s s o nP a t h o g e n i c i t y of S t r e p t o c o c c u s ag a l a c t i a e C H E NJ i n g ,MAJ u n ,F A NZh a o w ei ,L I U H u i t i n g ,C U IY u d o n g(C o l l e g e o f L i f eS c i e n c e a n dT e c h n o l o g y ,H e i l o n g j i a n g B a y iA g r i c u l t u r a lU n i v e r s i t y ,D a q i n g 163319,C h i n a )A b s t r a c t :S t r e p t o c o c c u s a g a l a c t i a e (S .a ga l a c t i a e )i saw i d e l y d i s t r ib u t e dz o o n o t ic p a t h o g e n .I t c a n s u r v i v e i ndef i n i t e l y i n m a m m a r yg l a n d so fc o w s ,b y f o r m i n g ab i o f i l mth a ta l l o w st h e mt o a d h e r e a n d p e r si s t i nt h e m a m m a r yg l a n d ,c o n c o m i t a n t l y e n h a n c i n g re s i s t a n c et oh o s t i m m u n e d ef e n s e .S .a ga l a c t i a e c a u s e ss ub -c l i n i c a lm a s t i t i s ,w h i c hi so n eo f t h e m o s tc o m m o n p a t h o g e n s l e ad i n g t om a s t i t i s i n d a i r y he r d sw o r l d w i d e ,w h i c h c a u s e s h u g e e c o n o m i c l o s s e s t o d a i r y i n d u s t r y.I na d d i t i o n ,S .a g a l a c t i a e c a n a l s oi n f e c tv a r i o u sa n i m a l ss u c h a s C a m e l u s a n d O r e o c h r o m i s n i l o t i c u s ,c a u s i n g s e r i o u sd e t e r i o r a t i o ni na n i m a lw e l f a r e ,a n dt h e r ei sa p o s s i b i l i t y of i n d i r e c t t r a n s m i s s i o nb e t w e e n h u m a n sa n d a n i m a l s .S .ag a l a c t i a e i sa G r a m p o s i t i v e o p p o r t u n i s t i c p a th o g e nt h a tc a na s y m p t o ti c a l l y c o l o n i z et h e g a s t r o i n t e s t i n a la n du r o g e n i t a l t r a c t so fh e a l t h ya d u l t s .I n f e c t i o no f n e wb o r n sc a n l e ad t o l i fe -t h r e a t e n i n g s e p s i s a n dm e n i n g i t i s ,of t e n a c c o m p a n i e d b y s e v e r en e u r o l og i c a l s e q u e l a e .I n r e c e n t y e a r s ,th ei n c i d e n c e r a t e o f a d u l t S .a ga l a c t i a e i n f e c t i o n i s o n t h er i s e ,e s p e c i a l l y f o r p r e g n a n tw o m e n ,t h ee l d e r l y a n d p e o p l ew i t hl o wi m m u n i t y.I tc a n c a u s e s k i na n ds o f tt i s s u ei n f e c t i o n sa n d m o r es e r i o u ss e p t i c e m i a ,m e n i n gi t i s ,e n d o c a r d i t i sa n d o t h e r d i s e a s e s .A l t h o u g h t h e s y m p t o m s c a nb e p a r t i a l l y a l l e v i a t e db y tr e a t m e n tw i t ha n t i b i o t i c s ,中国畜牧兽医51卷t h e e m e r g e n c ea n ds p r e a do fd r u g-r e s i s t a n ts t r a i n sh a v e g r a d u a l l y r e d u c e dt h ee f f e c t i v e n e s so f t r e a t m e n t,a n dt h ec o n t r o lo f S.a g a l a c t i a e i n f e c t i o nb e c o m e s m o r ea n d m o r ed i f f i c u l t.I nt h i s p a p e r,t h e a u t h o r s u m m a r i z e d t h e p a t h o g e n i c i t y o f S.a g a l a c t i a e t oh u m a n s a n dd i f f e r e n t a n i m a l s, i no r d e r t o p r o v i d e r e f e r e n c e f o r t h e p r e v e n t i o na n d c o n t r o l o f S.a g a l a c t i a e.K e y w o r d s:S t r e p t o c o c c u s a g a l a c t i a e;i n f e c t i o n;p a t h o g e n i c i t y无乳链球菌(S t r e p t o c o c c u s a g a l a c t i a e)也称为B族链球菌(g r o u p B S t r e p t o c o c c u s,G B S),是一种革兰阳性致病菌,通常以双球状或不同长度的链状形式存在,依据荚膜多糖(c a p s u l a r p o l y s a c c h a r i d e, C P S)的不同,目前被划分为10个血清型(Ⅰa㊁Ⅰb㊁Ⅱ~Ⅸ)[1-3]㊂无乳链球菌可在反刍动物的乳腺中定植并长期存活,从而引起乳腺的慢性持续性感染,严重降低产乳量,自愈率低,传染性强,给奶牛养殖业造成巨大的经济损失[4-6]㊂该病原菌也是引起新生儿败血症和脑膜炎的重要原因[7-9],孕妇体内的无乳链球菌定植被认为是新生儿和婴儿感染的主要危险因素㊂近年来,成人发病率也逐年增加,严重危害人类健康[10-12]㊂目前,国内外主要采用青霉素等β-内酰胺类抗生素作为治疗无乳链球菌感染的首选药物㊂尽管抗生素治疗可部分缓解症状,但对青霉素㊁红霉素㊁四环素及克林霉素等抗生素具有耐药性的菌株已大量出现,使得抗生素治疗的有效性逐步下降㊂此外,抗生素的频繁使用必然会导致机体的菌群失调以及随之而来的多种疾病的易感性增加[13-14]㊂笔者针对无乳链球菌对多种动物及不同人群的致病性进行总结,并简要介绍目前常用的治疗方法,以期为更好地防治无乳链球菌感染性疾病提供参考㊂1无乳链球菌对动物的致病性1.1无乳链球菌对奶牛的致病性无乳链球菌最初从乳腺炎患牛中分离而得㊂1887年,N o c a r d等[15]首次提出这种病原体是引起奶牛乳腺炎的重要原因,感染该病原菌后会导致牛奶产量的显著减少,因此得名a g a l a c t i a e(源自希腊语:a,没有;g a l a c t i a e,牛奶)㊂无乳链球菌通过形成生物膜可在奶牛乳腺中黏附㊁定植并存活,同时增强对宿主免疫防御以及营养缺乏的抵抗[16]㊂无乳链球菌感染奶牛乳腺后通常不诱发显著的纤维化或脓肿,但能引起乳腺的慢性持续性感染,导致乳腺萎缩及间质增生等后遗症,自愈率较低,传染性较强,严重降低产奶量及牛奶质量,且由于亚临床型乳腺炎通常只改变牛奶产量及牛奶中的体细胞数,而无乳腺以及牛奶外观的明显异常,通常在不被注意的情况下错过最佳治疗期,并因其具有的传染性而造成牛群的大面积感染㊂除了由于牛奶产量和质量下降㊁兽医治疗㊁药物治疗和人员费用增加而造成的经济损失之外,乳腺炎也是重要的动物福利问题,是淘汰奶牛的主要原因[17]㊂以每头奶牛每年124欧元计算,奶牛乳腺炎在德国㊁欧盟以及全球每年分别导致5亿㊁30亿和1250亿欧元的经济损失[18]㊂在丹麦,无乳链球菌的监测和控制计划已实施了几十年,这是在20世纪50年代初期令人担忧的无乳链球菌感染大流行的背景下发起的㊂根除策略是基于通过四分之一牛奶样本的检测及对感染奶牛的治疗或扑杀,结合改进的挤奶程序㊁挤奶设备及卫生措施来控制无乳链球菌感染在牛群中的传播㊂在这些举措的实施下,无乳链球菌的流行率急剧下降到1992年的2%左右,年发病率为1%~2%,这种情况一直持续到20世纪末[19]㊂然而,自2000年以来牛群无乳链球菌感染的比例稳步上升,一些奶牛场乳腺炎患牛的无乳链球菌检出率已高达34.4%和60.0%[4,20]㊂时至今日,无乳链球菌仍是引起奶牛亚临床型乳腺炎的常见病原菌之一㊂1.2无乳链球菌对其他动物的致病性无乳链球菌是一种宿主广泛的病原菌,除感染牛以外,在其他多种哺乳动物体内也发现了无乳链球菌的存在㊂E d e l s t e i n等[21]发现,索马里骆驼(S o m a l i c a m e l s)的传染性皮肤坏死与感染无乳链球菌相关㊂在肯尼亚的6个牧群中对207头单峰驼(C a m e l u s d r o m e d a r i u s)的研究发现,无乳链球菌的感染率达12%[22]㊂Y o u n a n等[23]将无乳链球菌确定为可引起东非单峰驼(C a m e l u s d r o m e d a r i u s)乳腺炎的常见机会致病菌,并认为骆驼源菌株不同于牛源菌株,而与人源菌株更为相似㊂2018年在意大利一只雌性美洲驼(L a m a g l a m a)尸体的下颌间脓肿以及肺内检测到无乳链球菌的存在[24]㊂S e l i g s o h n等[25]研究结果指出,无乳链球菌是引起骆驼乳腺炎最重要的病原体之一,常导致慢性感染,在肯尼亚6个牧群的88头成年骆驼的奶样以及鼻拭子中,无乳链球菌的检出率高达20%,且在3个87213期陈晶等:无乳链球菌致病性研究进展畜群的牛奶和鼻拭子样本中检测到相同的S T序列类型,表明无乳链球菌的乳腺外来源可能有助于无乳链球菌在骆驼群中的传播㊂K o r n b l a t t等[26]曾在2窝死亡的幼犬内脏中分离到无乳链球菌,且这种无乳链球菌也存在于母犬的阴道内,提示垂直传播的可能㊂M e s s i e r等[27]在一例心内膜炎病犬中发现了无乳链球菌,认为感染无乳链球菌可能与幼犬死亡直接相关㊂F o r t i n等[28]在一只9岁牧羊犬背部皮肤内发现了无乳链球菌与中间葡萄球菌(S t a p h y l o c o c c u s i n t e r m e d i u s)的混合感染㊂另外,在猫㊁鼠及猴体内也曾分离到无乳链球菌菌株[29]㊂甚至在患有溃疡性足皮炎的雄性非洲象(L o x o d o n t a a f r i c a n a)足内也发现了无乳链球菌的存在[30]㊂无论是圈养的还是野生的宽吻海豚(T u r s i o p s t r u n c a t u s)体内都曾发现过无乳链球菌的存在,其感染病症表现为呕吐㊁肾功能衰竭和肝功能不全等[31-32]㊂无乳链球菌感染灰色海豹(H a l l i c h o e r u s g r y p u s)和南极毛海豹(A r c t o c e p h a l u s g a z e l l e s)的情况也有报道[33]㊂除哺乳动物以外,鱼㊁两栖及爬行类变温脊椎动物也可被无乳链球菌感染㊂研究显示,德国3只亚成体翡翠巨蜥(V a r a n u s p r a s i n u s)因感染无乳链球菌而死亡[34]㊂澳大利亚的达尔文鳄鱼农场的一群6~11月的幼年雄性湾鳄(C r o c o d y l u s p o r o s u s)患有严重的坏死性筋膜炎,在所有尸体的皮肤㊁肌肉及肝脏㊁脾脏㊁肺脏内均分离到S T-23型无乳链球菌,且对四环素和苯唑西林耐药[35]㊂巴西养殖牛蛙(R a n a c a t e s b e i a n a)患坏死性脾肝炎合并肝肾出血的原因被认为与感染无乳链球菌相关[36]㊂近年来,有关鱼类感染无乳链球菌的报道逐年增加,在搁浅的野生阔口真鲨(C a r c h a r h i n u s p l u m b e u s)尸体内曾检测到S T-7型无乳链球菌菌株[37],在养殖的多种淡水以及海水鱼体内均发现过无乳链球菌的存在[38-39]㊂特别值得一提的是,无乳链球菌可引起罗非鱼(O r e o c h r o m i s n i l o t i c u s)的严重感染[40-41],患鱼通常表现出游泳不稳定㊁眼球突出㊁皮肤变黑㊁内脏肿大出血以及腹水等症状[42],是造成全球罗非鱼高死亡率的重要病原之一,对水产养殖业造成巨大的经济损失[43]㊂有间接证据表明,无乳链球菌可在人和奶牛以及其他动物之间传播,有过牛接触史的人无乳链球菌定植率显著高于未接触者,在牛与饲养者的粪便内检测到了同型无乳链球菌菌株(S T-1),并表现出相同的耐药性[44]㊂另有研究发现,人或牛源的无乳链球菌在试验条件下均能感染罗非鱼并诱发临床症状[45]㊂新加坡曾暴发人群大规模的食源性无乳链球菌感染[46]㊂对无乳链球菌感染性疾病的防控越来越被重视㊂2无乳链球菌对人的致病性2.1无乳链球菌对妊娠及产后妇女的致病性1935年,首次在孕妇体内分离出无乳链球菌定植菌株[47],随后将无乳链球菌确定为引起致命性产后脓毒症的人类病原体[48]㊂妊娠及产后妇女患无乳链球菌侵袭性疾病的风险更高,菌血症是最常见的表现,其次是绒毛膜羊膜炎和产后子宫内膜炎,肺炎㊁产褥期脓毒症㊁产妇乳腺炎和乳房脓肿也有报道[49-50]㊂阴道无乳链球菌定植被认为是孕妇绒毛膜羊膜炎和产后子宫内膜炎发生的重要因素,阴道内的无乳链球菌还可上行感染羊水和胎膜,进而黏附于胎儿体表或进入胎儿体内,分娩期间胎儿接触或吸入受污染的羊水或阴道液也可发生感染[51-52]㊂研究显示,全球孕产妇无乳链球菌的平均定植率约为18%,其所生的新生儿约有50%被无乳链球菌定植,其中1%~2%可发生侵入性感染[53-56]㊂2.2无乳链球菌对新生儿的致病性无乳链球菌感染新生儿可发生致命性的败血症和脑膜炎,其全球平均发病率约为0.49ɢ,其中非洲南部最高(2.00ɢ),东南亚最低(0.21ɢ)[57]㊂根据临床表现的年龄不同,新生儿无乳链球菌感染通常被分为早发性疾病(e a r l y-o n s e t d i s e a s e,E O D)与晚发性疾病(l a t e-o n s e t d i s e a s e,L O D)㊂出生后0~ 6d内发生的新生儿无乳链球菌感染被定义为E O D,其发病率约为0.57ɢ,占所有新生儿无乳链球菌感染性疾病的60%~70%,L O D则发生于出生后第7~90天之间,发病率约为0.37ɢ[58]㊂大多数E O D发生在出生后的24~48h内,母体垂直传播㊁胎膜早破㊁早产㊁出生低体重是E O D发生的主要原因,羊水中的无乳链球菌可黏附于胎儿皮肤或黏膜上,或被吸入胎儿肺部,导致侵入性感染[59]㊂L O D的发生与接触受污染的母乳以及医院环境也存在相关性[60-61]㊂败血症㊁脑膜炎和肺炎为E O D 和L O D的主要表现,呼吸窘迫㊁嗜睡㊁黄疸㊁心动过速和低血压等也有发生,且L O D患者常伴有严重的神经系统后遗症[57,62]㊂E O D和L O D的全球平均死亡率分别为10.0%和7.0%[57]㊂2.3无乳链球菌对非妊娠成年人的致病性虽然无乳链球菌感染被认为主要是一种新生儿9721中国畜牧兽医51卷及孕妇疾病,但对非妊娠的成年人来说,无乳链球菌也是一种重要的机会致病菌,既可在健康女性的胃肠道和泌尿生殖道无症状定植,也可入侵宿主细胞,引发侵入性感染㊂在过去的20年中,非妊娠成年人无乳链球菌的发病率增加了2~4倍,并随年龄增长而增加[10]㊂皮肤和软组织感染是成年人最常见的临床表现之一,占无乳链球菌感染总数的70%以上,其他临床症状包括菌血症㊁肺炎㊁骨和关节感染㊁泌尿系统败血症和静脉导管感染等,较为严重的心内膜炎与脑膜炎也偶有发生㊂约5%的无乳链球菌感染患者平均间隔13周就会复发[63-64]㊂大多数无乳链球菌感染性疾病发生在具有潜在疾病的人身上,肥胖和糖尿病是增加非妊娠成年人侵袭性无乳链球菌感染发生率的常见危险因素之一[11]㊂老年人侵袭性无乳链球菌感染的发病率普遍较高,通常表现为菌血症㊁尿路感染㊁皮肤感染和肺炎,超过50%的致命性无乳链球菌感染发生于65岁以上的老年人,且死亡率显著高于新生儿[65-66]㊂动脉粥样硬化性心血管疾病㊁癌症㊁肝硬化㊁脑卒中㊁心力衰竭及肾脏疾病也是增加侵袭性无乳链球菌疾病风险的重要因素[67]㊂粪便-口腔传播以及性接触已被证明是无乳链球菌在人群中传播的重要途径,夫妇具有更高的同型无乳链球菌菌株的感染率[44]㊂3无乳链球菌感染性疾病的治疗抗生素疗法是目前治疗人和各种动物无乳链球菌感染性疾病的主要手段㊂干奶期疗法(D C T)是控制奶牛无乳链球菌性乳腺炎的措施之一㊂然而,无乳链球菌感染引起的乳房炎多为亚临床型,因无明显的外观改变难以及时发现,往往错过抗生素的最佳治疗期[18]㊂目前,奶牛抗生素的过度使用已造成四环素㊁红霉素以及克林霉素等抗生素的耐药性日趋严重[68],使用β-内酰胺类抗生素进行治疗的奶牛有20%在用药后仍保持无乳链球菌阳性,提示在牛体内无乳链球菌已出现了对β-内酰胺类抗生素的耐药性[69]㊂对5种抗生素(四环素㊁红霉素㊁卡那霉素㊁克林霉素和吡利霉素)均具有耐药性的菌株也已大量出现[70]㊂此外,哺乳期奶牛无乳链球菌感染的治疗还伴随着牛奶中抗生素残留的严重问题[17]㊂抗生素治疗虽能在一定程度上控制无乳链球菌感染,但并不能保护乳腺免受不可逆的损害,进而造成牛奶产量的终生下降,致使奶牛养殖业遭受巨大的经济损失[18]㊂最初,无乳链球菌被确认为牛乳腺的一种专性病原菌[71-72],并基于这一前提制定相应的防控计划㊂然而,无乳链球菌的传播并非都通过乳腺进行,在奶牛的胃肠道㊁直肠及其生存环境中也检测到无乳链球菌的存在[73],这表明挤奶器传染性传播并不是唯一途径,这也解释了仅关注乳腺和挤奶卫生的传统防控措施不足以控制无乳链球菌感染的原因[74]㊂对于人类而言,妊娠相关的无乳链球菌感染对新生儿造成巨大威胁,美国疾病控制和预防中心制定的产前抗生素预防(i n t r a p a r t u m a n t i b i o t i c p r o p h y l a x i s,I A P)策略降低了E O D的发病率,但并不能预防L O D的发生[75]㊂I A P的实施造成大比例的孕妇使用抗生素,目前已观察到实施I A P的孕妇所生新生儿的肠道菌群遭到破坏,并在部分新生儿体内分离到具有耐药性的无乳链球菌菌株[76-77]㊂青霉素等β-内酰胺类抗生素是治疗无乳链球菌感染性疾病的首选药物,但已发现青霉素耐药菌株的大量出现[13,78-79]㊂在β-内酰胺类抗生素过敏的情况下,大环内酯类与氟喹诺酮类药物作为重要的替代品,临床发现无乳链球菌对这类药品的耐药性也呈上升趋势,特别是对红霉素或克林霉素[80-82]㊂除此之外,对阿奇霉素㊁四环素㊁喹诺酮类㊁利奈唑胺㊁泰利霉素㊁左氧氟沙星具有耐药性的无乳链球菌菌株也已出现并迅速扩散,抗生素治疗的有效性正逐步下降[83-87]㊂4展望作为一种人兽共患性致病菌,无乳链球菌引发的感染严重威胁着奶牛等多种动物以及人类的健康㊂目前,国内外主要采用β-内酰胺类抗生素控制无乳链球菌感染,但随着耐药菌株的出现与传播,治疗的有效性正逐步下降㊂无乳链球菌对动物及人类的致病性研究对于该病原菌的防控具有关键作用,进一步深入探索无乳链球菌致病的分子机制,开发预防无乳链球菌感染的免疫制剂,将有助于无乳链球菌感染的防治㊂参考文献(R e f e r e n c e s):[1] K O N G F,G OWA N S,MA R T I N D,e t a l.S e r o t y p ei d e n t i f i c a t i o no f g r o u p B s t r e p t o c o c c ib y P C R a n ds e q u e n c i n g[J].J o u r n a lo f C l i n i c a l M i c r o b i o l o g y,2002,40(1):216-226.[2] K O N G F,MA L,G I L B E R T G L.S i m u l t a n e o u sd e t e c t i o na n ds e r o t y p e i d e n t i f i c a t i o no f S t r e p t o c o c c u sa g a l a c t i a e u s i n g m u l t i p l e xP C Ra n dr e v e r s e l i n eb l o th y b r i d i z a t i o n[J].J o u 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a t e dw i t h S t r e p t o c o c c u s a g a l a c t i a e[J].J o u r n a l o fV e t e r i n a r y D i a g n o s t i cI n v e s t i g a t i o n,2005,17(6):617-622.[32] E V A N SJ J,P A S N I K DJ,K L E S I U SP H,e t a l.F i r s tr e p o r to f S t r e p t o c o c c u sa g a l a c t i a e a n d L a c t o c o c c u sg a r v i e a e f r o m a w i l d b o t t l e n o s ed o l p h i n(T u r s i o p st r u n c a t u s)[J].J o u r n a l o f W i l d l i f eD i s e a s e s,2006,42(3):561-569.[33] D E L A N N O YC M,C R UM L I S H M,F O N T A I N E M C,e t a l.H u m a n S t r e p t o c o c c u s a g a l a c t i a e s t r a i n s i na q u a t i c m a m m a l sa n df i s h[J].B M C M i c r ob i o l o g y,2013,13:41.[34] H E T Z E L U,K O N I G A,Y I L D I R I M A O,e t a l.S e p t i c a e m i a i ne m e r a l d m o n i t o r s(V a r a n u s p r a s i n u sS c h l e g e l1839)c a u s e d b y S t r e p t o c o c c u sa g a l a c t i a ea c q u i r e d f r o m m i c e[J].V e t e r i n a r y M i c 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tA s i a[J].P L o S N e g l e c t e d T r o p i c a l D i s e a s e s,2019,13(6):e7421.[47] L A N C E F I E L D R C,HA R E R.T h e s e r o l o g i c a ld i f fe r e n t i a t i o n of p a t h og e n i c a n d n o n-p a th o g e ni cs t r a i n s o f h e m o l y t i c s t r e p t o c o c c i f r o m p a r t u r i e n tw o m e n[J].J o u r n a l o f E x p e r i m e n t a l M e d i c i n e,1935,61(3):335-349.[48] F R YR M.P r e v e n t i o n a n d c o n t r o l o f p u e r p e r a l s e p s i s:B a c t e r i o l o g i c a l a s p e c t s[J].B r i t i s h M e d i c a lJ o u r n a l,1938,2(4049):340-342.[49] D E U T S C H E R M,L E W I S M,Z E L L E R,e t a l.I n c i d e n c e a n d s e v e r i t y o f i n v a s i v e S t r e p t o c o c c u sp n e u m o n i a e,g r o u p A S t r e p t o c o c c u s,a n d g r o u p BS t r e p t o c o c c u s i n f e c t i o n s a m o n g p r e g n a n t a n dp o s t p a r t u m w o m e n[J].C l i n i c a l I n f e c t i o u sD i s e a s e s,2011,53(2):114-123.[50] K E S S O U SR,W E I N T R A U B A Y,S E R G I E N K O R,e t a l.B a c t e r u r i a w i t h g r o u p-B S t r e p t o c o c c u s:I si tar i s k f a c t o rf o r a d v e r s e p r e g n a n c y o u t c o m e s[J].J o u r n a l o f M a t e r n a l-F e t a l&N e o n a t a l M e d i c i n e,2012,25(10):1983-1986.[51] N A N C,D A N G O R Z,C U T L A N D C L,e t a l.M a t e r n a l g r o u p B S t r e p t o c o c c u s-r e l a t e ds t i l l b i r t h:As y s t e m a t i c r e v i e w[J].B J O G-A n I n t e r n a t i o n a lJ o u r n a l o f O b s t e t r i c s a n d G y n a e c o l o g y,2015,122(11):1437-1445.[52] S E A L E A C,B L E N C OW E H,B I A N C H I-J A S S I R F,e t a l.S t i l l b i r t h w i t h g r o u p B S t r e p t o c o c c u s d i s e a s ew o r l d w i d e:S y s t e m a t i c r e v i e wa n d M e t a-a n a l y s e s[J].C l i n i c a lI n f e c t i o u sD i s e a s e s,2017,65(S u p p l2):S125-S132.[53] R U S S E L L NJ,S E A L EAC,O D R I S C O L L M,e t a l.M a t e r n a l c o l o n i z a t i o nw i t h g r o u p B S t r e p t o c o c c u s a n ds e r o t y p e d i s t r i b u t i o n w o r l d w i d e:S y s t e m a t i c r e v i e wa n d M e t a-a n a l y s e s[J].C l i n i c a l I n f e c t i o u sD i s e a s e s,2017,65(S u p p l2):S100-S111.[54] HU A N GJ,L I N XZ,Z HU Y,e t a l.E p i d e m i o l o g y o fg r o u p B s t r e p t o c o c c a li n f e c t i o ni n p r e g n a n t w o m e na n dd i s e a s e d i n f a n t s i nm a i n l a n dC h i n a[J].P e d i a t r i c sa n d N e o n a t o l o g y,2019,60(5):487-495.[55] L ED O A R EK,H E A T H P T.A no v e r v i e wo f g l o b a lG B Se p i d e m i o l o g y[J].V a c c i n e,2013,31(S u p p l4):S7-S12.[56] C U T L A N D C L,MA D H IS A,Z E L L E R,e t a l.C h l o r h e x i d i n e m a t e r n a l-v a g i n a l a n d n e o n a t e b o d yw i p e s i n s e p s i s a n d v e r t i c a l t r a n s m i s s i o n o f p a t h o g e n i cb ac t e r i ai n S o u t h A f r i c a:A r a nd o m i se d,c o n t r o l l e dt r i a l[J].L a n c e t,2009,374(9705):1909-1916.[57] MA D R I DL,S E A L E AC,K O H L I-L Y N C H M,e t a l.I n f a n t g r o u p B s t r e p t o c o c c a ld i s e a s ei n c i d e n c e a n ds e r o t y p e s w o r l d w i d e:S y s t e m a t i c r e v i e w a n d M e t a-a n a l y s e s[J].C l i n i c a lI n f e c t i o u s D i s e a s e s,2017,65(S2):160-172.[58] O S U L L I V A N CP,L AMA G N IT,P A T E LD,e t a l.G r o u p Bs t r e p t o c o c c a l d i s e a s e i nU Ka n d I r i s h i n f a n t sy o u n g e r t h a n90d a y s,2014-15:A p r o s p e c t i v es u r v e i l l a n c e s t u d y[J].L a n c e tI n f e c t i o u s D i s e a s e s,2019,19(1):83-90.[59] L AWNJ E,B I A N C H I-J A S S I R F,R U S S E L L N J,e t a l.G r o u p B s t r e p t o c o c c a ld i s e a s e w o r l d w i d ef o rp r e g n a n tw o m e n,s t i l l b i r t h s,a n d c h i l d r e n:W h y,w h a t,a n d h o w t o u n d e r t a k e e s t i m a t e s[J].C l i n i c a lI n f e c t i o u sD i s e a s e s,2017,65(S u p p l2):S89-S99.[60] Z I MM E R MA N N P,GW E E A,C U R T I S N.T h ec o n t r o v e r s i a lr o l eo fb r e a s t m i l ki n G B Sl a t e-o n s e td i se a s e[J].J o u r n a l of I n f e c t i o n,2017,74(S u p p l1):S34-S40.[61] B E R A R D I A,R O S S I C,L U G L I L,e t a l.G r o u p BS t r e p t o c o c c u s l a t e-o n s e t d i s e a s e:2003-2010[J].P e d i a t r i c s,2013,131(2):e361-e368.[62] K O H L I-L Y N C H M,R U S S E L L N J,S E A L E A C,e t a l.N e u r o d e v e l o p m e n t a l i m p a i r m e n t i n c h i l d r e na f t e r g r o u p B s t r e p t o c o c c a l d i s e a s e w o r l d w i d e:S y s t e m a t i cr e v i e w a n d M e t a-a n a l y s e s[J].C l i n i c a lI n f e c t i o u sD i s e a s e s,2017,65(S u p p l2):S190-S199.[63] S E N D IP,J O H A N S S O N L,N O R R B Y-T E G L U N D A.I n v a s i v e g r o u p B s t r e p t o c o c c a l d i s e a s e i n n o n-3821。