2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑
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2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的合成方法
技术领域
本发明涉及一种氯沙坦中间体2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的合成方法。
背景技术
2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑为非肽类血管紧张素II受体阻滞剂氯沙坦(losartan)的关键中间体。
美国专利US5442076报道将2-正丁基-3，5-二氢咪唑-4-酮用三氧氧磷和N，N-二甲基甲酰胺处理得到2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。
美国专利US5486617报道了2-正丁基-3，5-二氢咪唑-4-酮用三氯氧磷、和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛处理得到2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。
美国专利US5606072报道了2-正丁基-3，5-二氢咪唑-4-酮先用氯代试剂如三氯化磷或氯化亚砜处理得到2-正丁基-5-氯咪唑，接着在三氯氧磷存在下，与N，N-二甲基甲酰胺反应得到2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。
上述方法均使用了大量的剧毒品三氯氧磷，在工业化生产过程中产生大量的含磷废水，造成三废处理成本很高，且存在操作不安全、产物不易分离纯化、反应条件苛刻等缺点。
发明内容
本发明的目的是提供一种适合工业化生产且安全环保的2-正丁基-4-氯-5甲酰基咪唑的合成方法。
具体而言，本发明提供了一种2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑(I)的制备方法，包含以下步骤：
(a)、式(II)所示的咪唑酮、式(III)所示的双(三氯甲基)碳酸酯和式(IV)所示的甲酰胺在有机溶剂中于-20℃～200℃反应1～10小时，
(b)、反应液水解得到2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑(I)，
式(IV)中，其中R1，R2各选自为C1～C6的烷基或苯基。
上述方案中，其中步骤(a)优选将甲酰胺(IV)和双(三氯甲基)碳酸酯(III)加入到咪唑酮(II)与有机溶剂形成的混合液中。
步骤(a)中，咪唑酮(II)、甲酰胺(IV)、双(三氯甲基)碳酸酯(III)的摩尔配比优选为1∶1～20∶0.33～3.3，更优选为1∶3～10∶1～2。 步骤(a)中，反应温度优选为60～100℃，反应时间优选为2～5小时。
步骤(a)中，其中所述的有机溶剂选自：苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、2-甲基四氢呋喃或它们的混合物；更优选为甲苯、二甲苯、二氯乙烷或2-甲基四氢呋喃。
优选地，将步骤(b)水解得到2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑进行重结晶。其中重结晶所用的溶剂选自：甲苯、正己烷、环己烷、石油醚、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或它们的混合物。
本发明的操作过程大致如下：
在反应瓶中将咪唑酮(II)溶解在有机溶剂中，然后加入甲酰胺(IV)和双(三氯甲基)碳酸酯(III)，在-20℃～200℃反应1～10小时；反应完毕后加入水搅拌水解，分离出有机层，除去有机溶剂后得到粗品；粗品重结晶得到目标产物2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。
本发明相对于现有技术的优势在于：1.使用廉价、环保的双(三氯甲基)碳酸酯作为反应试剂，避免了剧毒试剂三氯氧磷的使用；2.不含磷废水、三废处理成本低；3.选择性好，产物易分离纯化；3.反应条件温和，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250mL四口烧瓶内，加入咪唑酮(II)14g(0.1mol)，甲苯50mL，搅拌溶解，加入N，N-甲基甲酰胺(DMF)21.9g(0.3mol)，双(三氯甲基)碳酸酯29.7g(0.1mol)，搅拌30分钟，然后加热升温至100℃反应4小时。反应完毕后，加入水20mL，搅拌水解10分钟，静置后分去水层，水层用20mL甲苯萃取，合并甲苯层并用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，加入乙酸乙酯/石油醚(体积比1∶1)80mL，重结晶后得到淡黄色固体14.0g，熔点93～94℃，收率75％。
实施例2
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的500mL四口烧瓶内，加入咪唑酮(II)28g(0.2mol)，二甲苯100mL，搅拌溶解，加入N，N-二乙基甲酰胺60.6g(0.6mol)，双(三氯甲基)碳酸酯59.4g(0.2mol)，搅拌30分钟，然后加热升温至100℃反应4小时。反应完毕后，加入水30mL，搅拌水解10分钟，静置后分去水层，水层用50mL二甲苯萃取，合并二甲苯层并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，加入乙酸乙酯/石油醚(体积比1∶1)120mL，重结晶后得到淡黄色固体26.0g，熔点92～94℃，收率70％。 实施例3
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250mL四口烧瓶内，加入咪唑酮(II)14g(0.1mol)，甲苯50mL，搅拌溶解，加入N-苯基-N-甲基甲酰胺40.5g(0.3mol)，双(三氯甲基)碳酸酯29.7g(0.1mol)，搅拌30分钟，然后加热升温至100℃反应4小时。反应完毕后，加入水20mL，搅拌水解10分钟，静置后分去水层，水层用20mL甲苯萃取，合并甲苯层并用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，加入乙酸乙酯/石油醚(体积比1∶1)80mL，重结晶后得到淡黄色固体11.2g，熔点90～93℃，收率60％。
实施例4
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250mL四口烧瓶内，加入咪唑酮(II)14g(0.1mol)，甲苯50mL，搅拌溶解，加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)43.8g(0.6mol)，双(三氯甲基)碳酸酯29.7g(0.1mol)，搅拌30分钟，然后加热升温至100℃反应4小时。反应完毕后，加入水20mL，搅拌水解10分钟，静置后分去水层，水层用20mL甲苯萃取，合并甲苯层并用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，加入乙酸乙酯/石油醚(体积比1∶1)80mL，重结晶后得到淡黄色固体14.1g，熔点93～94℃，收率76％。
实施例5
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250mL四口烧瓶内，加入咪唑酮(II)14g(0.1mol)，甲苯50mL，搅拌溶解，加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)43.8g(0.6mol)，双(三氯甲基)碳酸酯59.4g(0.2mol)，搅拌30分钟，然后加热升温至100℃反应4小时。反应完毕后，加入水20mL，搅拌水解10分钟，静置后分去水层，水层用20mL甲苯萃取，合并甲苯层并用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，加入乙酸乙酯/石油醚(体积比1∶1)80mL，重结晶后得到淡黄色固体13.8g，熔点92～94℃，收率74.2％。
实施例6
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250mL四口烧瓶内，加入咪唑酮(II)14g(0.1mol)，甲苯50mL，搅拌溶解，加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)146g(2mol)，双(三氯甲基)碳酸酯29.7g(0.1mol)，搅拌30分钟，然后加热升温至100℃反应4小时。反应完毕后，加入水20mL，搅拌水解10分钟，静置后分去水层，水层用20mL甲苯萃取，合并甲苯层并用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，加入乙酸乙酯/石油醚(体积比1∶1)80mL，重结晶后得到淡黄色固体14.0g，熔点92～93℃，收率75％。
实施例7
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250mL四口烧瓶内，加入咪唑酮(II)14g(0.1mol)，甲苯50mL，搅拌溶解，加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)146g(2mol)，双(三氯甲基)碳酸酯98g(0.33mol)，搅拌30分钟，然后加热升温至100℃反应4小时。反应完毕后，加入水20mL，搅拌水解10分钟，静置后分去水层，水层用20mL甲苯萃取，合并甲苯层并用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，加入乙酸乙酯/石油醚(体积比1∶1)80mL，重结晶后得到淡黄色固体11.0g，熔点90～92℃，收率59％。
实施例8
将实施例1中的“加热升温至100℃”替换为“冷却至-20℃”，其他操作同实施例1，重结晶后得到淡黄色固体5.6g，熔点88～91℃，收率30％。
实施例9
将实施例1中的“加热升温至100℃”替换为“加热升温至140℃”，将“甲苯”替换为“二甲苯”，其他操作同实施例1，得到淡黄色固体13.6g，熔点92～93℃，收率73.1％。
实施例10
将实施例1中的“加热升温至100℃”替换为“加热升温至80℃”，将“甲苯”替换为“二氯乙烷”，其他操作同实施例1，得到淡黄色固体13.2g，熔点92～93℃，收率71％。
实施例11
将实施例1中的“反应4小时”替换为“反应1小时”，其他操作同实施例1，得到淡黄色固体11.2g，熔点91～92℃，收率60％。
实施例12
将实施例1中的“反应4小时”替换为“反应10小时”，其他操作同实施例1，得到淡黄色固体9.4g，熔点91～92℃，收率50.5％。
实施例13
将实施例1中的重结晶溶剂“乙酸乙酯/石油醚(体积比1∶1)”替换为“二氯甲烷/石油醚(体积比1∶3)”，其他操作同实施例1，得到淡黄色固体13.2g，熔点92～93℃，收率71％。
实施例14
将实施例1中的重结晶溶剂“乙酸乙酯/石油醚(体积比1∶1)”替换为“甲醇/石油醚(体积比1∶5)”，其他操作同实施例1，得到淡黄色固体12.3g，熔点92～93℃，收率66％。
