细胞因子在支气管哮喘发病机制中作用的研究进展

１３０　包头医学院学报　第２６卷　［１２］赵光远，李娜，纵伟．超高压处理对梨汁中多酚氧化酶活性的影　响［Ｊ］．食品与药品，２００７，９（１）：１５—１　８．　［１３］谭俊峰，林智，郭丽，等．超高压对茶鲜叶的细胞结构、多酚氧化　酶活性及主要化学成分的影响［Ｊ］．食品科学，２００７，２８（９）：７８　—８２．　（收稿Ｅｌ期：２００９－１２－１９）　细胞因子在支气管哮喘发病机制中作用的研究进展　耿明　（天津市宝坻医院儿科，天津３０１８００）　摘要支气管哮喘具有长期性、周期性、反复性的显著的特点，哮喘的发病机制极为复杂，是由嗜酸粒细胞（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ，ＥＯＳ）、肥　大细胞、Ｔ淋巴细胞等多种细胞及其分泌的细胞因子参与的气道慢性炎症性疾病，细胞因子是免疫活性细胞的效应因子，其免疫调节功　能在哮喘发病机制中处于中心地位。　关键词支气管哮喘；细胞因子　支气管哮喘（简称为哮喘）是儿童最常见的慢性呼吸道疾　病之一，目前，世界各国的哮喘患病率有所上升。英国学龄儿　童哮喘患病率１９６４年为４％，１９８９年为ｌＯ．２％，１９９４年为　１９．６％…。美国１Ｏ％一１５％的男孩和７％一ｌ０％的女孩曾　有哮喘发作史　ｊ。我国２０００年进行的中国城区儿童哮喘患病　率调查结果显示，城市儿童哮喘患病率呈明显上升趋势　。哮　喘具有长期性、周期性、反复性的显著的特点，哮喘的发病机制　极为复杂，迄今尚未阐明，现被较多学者接受的理论是气道慢　性炎症学说。哮喘是由嗜酸粒细胞（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ，ＥＯＳ）、肥大细　胞、Ｔ淋巴细胞等多种细胞及其分泌的细胞因子参与的气道慢　性炎症性疾病，同时也是一种外周免疫耐受机制发生缺陷的疾　病　４　Ｊ。越来越多的证据表明，细胞因子是免疫活性细胞的效　应因子，其免疫调节功能在哮喘发病机制巾处于中心地位。现　将近几年细胞因子在支气管哮喘发病机制中作用的研究进展　作一综述。　１　ＩＬ一３　ＩＬ一３是嗜酸性粒细胞活化因子，过敏性患者在过敏原刺　激下可引起Ｔ细胞活化，活化的Ｔ细胞产生多集落刺激因子，　可促进多种细胞增殖和活化，如（１）ＩＬ一３是一种强力的肥大　细胞增殖因子，促进组胺的释放　；（２）ＩＬ一３增强ＥＳＯ活性，　不仅增加ＥＳＯ数目，而且促使ＥＳＯ释放碱性蛋白，促进ＥＳＯ抗　体依赖性细胞介导的细胞毒作用，损坏气道上皮，参与气道炎　症的形成　ｊ。　２　ＩＬ一４　ＩＬ一４是由ＴＨ０细胞产生，诱导ＴＨ０细胞向ＴＨ２细胞转　化，并刺激ＴＨ２细胞产生ＩＬ一４¨　。ＴＨ２细胞通过自分泌和旁　分泌ＩＬ一４，进一步成熟，释放多种ＩＬ。ＩＬ一４为Ｂ细胞生长因　子，作用于Ｂ淋巴细胞，使其产生ＩｇＥ，ＩＬ一４还可改变Ｂ细胞　产生抗体的类型，即由ＩｇＭ转为ＩｇＥ。诱导哮喘反应的发生　ｊ。　３　ＩＬ—Ｓ　ＩＬ一５由ＴＨ２细胞、ＥＳＯ和肥大细胞产生　Ｊ，是一种弱碱　性糖蛋白，可选择性诱导嗜酸性粒细胞（ＥＯＳ），促进ＥＯＳ增殖、　成熟、活化并募集到气道粘膜。ＥＯＳ在气道募集、活化、释放　ＥＯＳ阳离子蛋白、碱性蛋白等毒性蛋白，造成气道粘膜损伤，气　道炎症的发生。动物实验亦证实，在感染丝线虫纲的小鼠体内　注射一种抗ＩＬ一５的单克隆抗体完全可抑制血中ＥＯＳ增多和　肺内ＥＯＳ浸润，这表明了ＩＬ一５在ＥＯＳ生成、增多过程中起重　要的调节作用。抗ＩＬ一５抗体不仅抑制了哮喘豚鼠的ＥＯＳ活　化、脱颗粒和浸润，而且降低了其气道反应性。在ＩＬ一５众多　功能中，其通过阻止ＥＯＳ发生凋亡而延长其存活引起人们重　视。由于ＩＬ一５对气道炎症中ＥＯＳ浸润和活性调节起着重要　作用，ＩＬ一５也已经成为筛选新的抗哮喘药物的重要靶点，能抑　制ＩＬ一５生成、控制受体表达和活化、寻找配体拮抗剂都成为　抗哮喘药物的研究对象。实验表明采用ＩＬ一５单抗可降低　ＥＯＳ浸润。ＩＬ一５Ｒ特异性的反义寡核苷酸小鼠体内外实验均　显示可以阻断ＩＬ一５Ｒ的表达，抑制ＩＬ一５介导的ＥＯＳ浸润。　ＩＬ一５能辅助ＩＬ一４促进Ｂ细胞产生ＩｇＥ，介导速发相哮喘反　应＿】…，并能刺激Ｂ细胞分化，并在ＩＬ一６的参与下，促进分泌型　ｌｇＡ（ｓｌｇＡ）的分泌，ｓｌｇＡ介导ＥＳＯ脱颗粒，引起迟发相哮喘反　应。ＩＬ一５还能特异性地作用于ＥＳＯ，引起ＥＳＯ趋化、增殖、粘　附及活化，释放细胞毒性蛋白（如ＭＥＰ、ＥＣＰ）和ＬＴ、ＰＡＦ，引起　气道上皮损伤和气道高反应性　“。　４　ＩＬ—１０　Ｗａｌｋ　等研究发现哮喘病人支气管肺泡灌洗液中ＩＬ一１Ｏ　含量明显低于正常对照组的含量，而且证实ＩＬ—ｌ０含量的减　少与其转录水平下降有关。ＩＬ一１０主要由ＣＤ４＋ＴＨ２细胞克　隆表达，ＣＤ８＋克隆也可表达，另外Ｂ淋巴细胞、Ｔ细胞、激活的　肥大细胞也可产生ＩＬ—ｌ０。ＩＬ一１０主要对支气管哮喘气道炎　症发展的以下几个关键环节起负调节作用。（１）抑制抗原提　呈：ＩＬ一１０对ＭＨＣⅡ和Ｂ７在抗原诱导下的表达均有较强的抑　制作用，进而抑制抗原提呈和Ｔ细胞活化、增殖，ＣＤ２５表达和　细胞因子分泌　。（２）诱导Ｔ细胞不应答：Ｈａｗｉｇｅｒ等¨　用螨　过敏哮喘患者的ＰＢＭＣ培养４８　ｈ后，培养上清液中ＩＬ—１０升　高，再用螨抗原刺激，培养上清液中仅有ＩＬ一１

Ｏ升高。而淋巴　第３期　耿明．细胞因子在支气管哮喘发病机制中作用的研究进展　１３１　细胞增殖显著下降，提示内源性ＩＬ一１０可诱导Ｔ细胞不应答。　（３）直接抑制哮喘患者气道主要炎性细胞：ＩＬ一１０对单核细　胞、肥大细胞、ＥＯＳ的激活及细胞因子释放有直接抑制作　用¨　，研究认为ＩＬ一１０可显著增加Ｔ细胞介导的单核细胞向　抑制性巨噬细胞分化，而抑制小型巨噬细胞减少与支气管哮喘　发病有关　。　５　ＩＬ一１３　ＩＬ一１３是一种１９９３年命名的、由Ｔ细胞（ＴＨ０、ＴＨ１、ＴＨ２　细胞）分泌的细胞因子，可促进Ｂ细胞分化，提高Ｂ细胞活性，　并可直接诱导Ｂ细胞合成ＩｇＥ抗体。所以，研究者认为ＩＬ一１３　是促进ＩｇＥ合成的细胞因子，但作用比ＩＬ一４弱　ｊ。研究发现　Ｔ细胞活化后１　ｈ，即可测到ＩＬ一１３　ｍＲＮＡ的表达；活化后２　ｈ　达高峰，并也检测到ＩＬ一１３；至７２　ｈ仍可检测到高水平的ＩＬ一　１３　ｍＲＮＡ的表达。提示ＩＬ一１３在支气管迟发型哮喘反应和气　道变应性炎症的发生和发展中起重要作用　。　６　ＧＭ—ＣＳＰ　产生ＧＭ—ＣＳＰ的细胞主要有ＴＨ０、ＴＨ２细胞　，能诱导　ＥＳＯ、嗜碱粒细胞、肥大细胞和中性粒细胞分化、成熟和活化，促　进ＥＳＯ释放细胞毒性蛋白、ＬＴ、ＰＡＦ　Ｊ，并能增强ＰＡＦ受体在　ＥＳＯ表面的表达。　综上所述，可以看到多种细胞因子参与了支气管哮喘发病　过程，这些研究给我们提供了治疗、控制以及逆转支气管哮喘反　应的希望，对于寻找新的治疗措施意义深远。随着对支气管哮　喘发病机制的进一步深入，人类战胜支气管哮喘指Ｅｔ可待。　参考文献　［１］胡亚美，江载芳．实用而科学［Ｍ］．７版．北京：人民卫生出版社，　２００２：６３１—６４２．　［２］杨锡强，易著文．儿科学［Ｍ］．６版．北京：人民卫生出版社，２００３：　１９３一ｌ９８．　［３］全Ｉ￣ＩＪＤ童哮喘防治协作组．中国城区儿童哮喘患病率调查［Ｊ］．中　华儿科杂志，２００３，４１（５）：１２３—１２７．　［４］Ｂｅ￣ｈｅｌｏｔ　ＪＭ，Ｍａｕｇａｒｓ　Ｙ．Ｒｏｌｅ　ｆｏｒ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　Ｔ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅ—　ｓｉｓ　ｏｆ　ａｕｔｏ　ｉｍｍｕｎｅ　ｄｉｓｅａｓｅｓ（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ｒｈｅｕｍａｔｏ　ｉｄａｒｔｋｒｉｔｉｓ）［Ｊ］．Ｊｏｉｎｔ　Ｂｏｎｅ　Ｓｐｉｎｅ，２００４，７１（５）：３７４—３８０．　［５］　Ｕｍｅｔｓｕ　ＤＴ，Ａｋｂａｒｉ　０，Ｄｅｋｒｕｙｆｆ　ＲＨ．Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　Ｔ　ｃｅｌｌｓ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｔｈｅ　ｄｅ—　ｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｌｌｅｒｇｉｃ　ｄｉｓｅａｓｅ　ａｎｄ　ａｓｔｈｍａ［Ｊ］．Ｊ　ＡＵｅｒｇｙ　Ｃｌｉｎｌｍｍｕｎｏｌ，　２００３，１１２（３）：４８０—４８７．　［６］Ｔｈｏｍｐｓｏｎ　Ｃ，Ｐｏｗｒｉｅ　Ｆ．Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　Ｔ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ　Ｏｐ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，　２００４，４（４）：４０８—４１４．　［７］Ｒｙａｎ　Ｊ，Ｍｃｒｅｙｎｏｌｄｓ　Ｌ，Ｋｅｅｇａｎ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｇｒｏｗ　ｔｈａｎ　ｄｇｅｎｅｅｘ　ｐｒｅｓｉｏｎａｒｅ　ｐｒｅｄｏｍｉｎａｔｅｌｙ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｂｙ　ｄｉｓｔｉｎｅｔｒｅｇｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｈｕｍａｎ　ＩＬ一４　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　［８］　［９］　［１０］　［１２］　［１４］　［１５］　［１６］　［１７］　［１８］　［１９］　［２Ｏ］　［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２００６，４：１２３．　Ｒｙａｎ　Ｊ．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一４　ａｎｄ　ｉｔ’ｓ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　ｍｅｄｉａｔｏｒｓ　ｏｆｔｈｅ　ａｌｌ　ｅｒｇｌｃ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ［Ｊ］．Ｊ　Ａｌｌｅｒｇｙ　Ｃｌｉｎ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９７，９９：１．　Ｓｕｌａｋｖｅｌｉｄｚｅ　Ｉ，ｌｎｍａｎ　ＭＤ，Ｒｅｒｅｃｉｃｈ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ　ｉｎ　ａｉｒｗａｙ　ｅｏｓｉｎ—　ｏｐｈｉｌｓ　ａｎｄ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ—・５　ｗｉｔｈ　ｍｉｎｉｍａｌ　ｂｒｏｎｃｈｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ　ｄｕｒｉｎｇ　ｒｅ・－　ｐｅａｔｅｄ　ｌｏｗ—ｄｏｓｅ　ａｌｌｅｒｇｅｎ　ｃｈａｌｌｅｎｇｅ　ｉｎ　ａｔｏｐｉｃ　ａｓｔｈｍａｔｉｃｓ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｒｅ—　ｓｐｉｒ　Ｊ，１９９８，１１：８２１．　Ｋｅａｔｉｎｇｓ　Ｖ，Ｃｏｎｎｏｒ　Ｂ，Ｗｒｉｇｈｔ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ｌａｔｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ　ａｌｌｅｒｇｅｎ　ｉｓａｅｃｏｃｉ—　ａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｉｎｃｌ￣ａｓｅｄ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ—ｃｔａｎｄ　１Ｌ一　５ｉｎｉｎｄｕｃｅｄｓｐｕｔｕｍ［Ｊ］．Ｊ　Ａｌｌｅｒｇｙ　Ｃｌｉｎ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２ＯＯ７，９９：６９２．　Ｋｏｉｋｅ　Ｍ，Ｊａｊｋａｔｓｕ　Ｋ．ＩＬ一５　ａｎｄ　ｉｔ’ｓ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ａｒｃｈ　Ａｌｌｅｒｇｙ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９４，１０４：１．　Ｗａｌｋ　Ｃ，Ｂａｕｅｒ　Ｗ，Ｂｒａｕｎ　ＲＸ，ｅｔ　ａ１．Ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｔｃｅｋｋｓ　ａｎｄ　ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ　ｉｎ　ｅｓｉｎ—　ｂｒｏｎｃｈｏａｌｅｍｌａｒｌａｖａｇｅｓｆｒｏｍ　ｐａｔｉｅｎ￣ｗｉｔｈ　ｖａｒｉｏｕｓｌｕｎｇｄｉｓｅａｓｅｓ　ａｃｃｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｒｅｓｐｉｒ　Ｃｒｉｔ　Ｃａｒｅ　Ｍｅｄ，２００５，１５０：１０３８．　Ｋａｒａｇｉａｎｎｉｄｉｓ　Ｃ，Ａ　ｋｄｉｓＭ，Ｈｏ　ｌｏｐａｉｎｅｎ　Ｐ，ｅｔａ１．Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ　ｓｕｐ—　ｒｅｇｕｌａｔｅ　Ｆｏｘｐ３　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　Ｔ　ｃｅＨｓ　ｉｎ　ａｓｔｈｍａ［Ｊ］．Ｊ　Ａ　Ｕｅｒｇｙ　Ｃｌｉｎ　Ｉｍｍｕｎｏ　１，２００４，１１４：１４２５—１４３３．　Ｈａｗｉｇｅｒ　Ｄ，Ｍａｓｉｌａｍａｎｉ　ＲＦ，Ｂｅｔｔｅｌｌｉ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ｉｍｍｕｎｏ　ｌｏｇｉｃｓｌｕｎ　ｒｅ・　ｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ　ｂｙ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｅｘｐ　ｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＣＤ５　ｏｎ　ｐｅ—　ｒｉｐｈｅｒａｌ　Ｔ　ｃｅｉｌｓ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｖｉｖｏ［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，　２００４，２０（６）：６９５—７０５．　Ｂｅｙｅｒ　Ｍ，Ｂａｒｔｚ　Ｈ，Ｈｏｍｅｒ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ　ｉｎｃｒｅａｓｅｓ　ｉｎｎｕｍｂｅｒｓ　ｏｆ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ　ｃｅｌｌｓ　ａｆｔｅｒ　ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　ｓｙｎｃｙｔｉａｌｖｉｒｕｓ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　［Ｊ］．Ｊ　Ａｌｌｅｒｇｙ　Ｃｌｉｎ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００４，１１３（１）：１２７２１３３．　Ｔａｃｈｉｂａｎａ　Ａ，Ｋｉｍｕｒａ　Ｈ，Ｋａｔｏ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｓｐ　ｉｒａｔｏ　ｒｙ　ｓｙｎｃｙｔｉａｌｖｉｒｕｓ　ｅｎｈａｎｃｅｓ　ｔｈｅ　ｅｘｐ　ｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＣＤ１　１　ｂｍｏｌｅｅｕｌｅｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ　ａｎｉｏｎ　ｂｙ　ｈｕｍａｎ　ｅｏ　ｓｉｎｏｐｈ　ｉｌｓ　Ｐ　ｒｉｍｅｄ　ｗｉｔｈ　ｐｌａｔｅｌｅｔ—－ａｃｔｉ－　ｖａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２００２，４５（１）：４３２５１．　Ｎｏｇｕｃｈｉ　Ｅ，Ｓｈｉｂａｓａｋｉ　Ｍ，Ｋａｍｉｏｋａ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｎｅｗ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ｓｏｆｉａ・　ａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　Ｄｓｙｎｔｈａｓｅ　ａｎｄ　ｈｕｍａｎ　ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ　ＤＰ　ｒｅ—　ｅｅｐｔｏｒ　ｇｅｎｅｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｅｘｐ　Ａｌｌｅｒｇｙ，２００６，３２（１）：９３２９６．　Ｏｇｕｍａ　Ｔ，Ａｓａｎｏ　Ｋ，Ｓｈｉｏｍｉ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ一２ｅｘｐ　ｒｅｓｓｉｏｎ　ｄｕｒｉｎｇ　ａｌｌｅｒｇｉｃ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｇｕｉｎｅａｐｉｇ　ｌｕｎｇｓ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｒｅｓｐｉｒ　Ｃｒｉｔ　Ｃａｒｅ　Ｍｅｄ，２００２，１６５（３）：３８２—３８６．　Ｄｒｏｓｔ　ＥＭ，ＭａｃＮｅｅ　Ｗ．Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ＩＬ一８，ｐｌａｔｅｌｅｔ—ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ　ａｎｄ　ＴＮＦ—ａｌｐｈａ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｓｅｑｕｅｓｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ　ｉｎ　ｔｈｅ—　ｌｕｎｇ：Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｎ　ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ　ｄｅｆｏｒｍａｂｉｌｉｔｙ，ａｄｈｅｓｉｏｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｅｘｐｒｅｓ—　ｓｉｏｎ，ａｎｄ　ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｊ　ｌｍｍｕｎｏｌ，２００７，３２（２）：９３—４０３．　Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ　ＷＲ，Ｔａｎｇ　ＬＯ，Ｃｈｕ　ＳＪ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｒｏｌｅ　ｆｏｒ　ｃｙｓｔｅｉｎｙｌｌｅｕｋｏ　ｔｒｉ—　ｅｎｅｓ　ｉｎ　ａｉｒｗａｙ　ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ　ｉｎ　ａｍｏｕｓｅ　ａｓｔｈｍａｍｏｄｅｌ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｒｅｓｐｉｒ　Ｃｒｉｔ　Ｃａｒｅ　Ｍｅｄ，２００２，１６５（１）：１０８—１１６．　（收稿日期：２００９－０７－０１）