头孢洛扎的7-位侧链噻二唑衍生物TATD的制备方法

头孢唑肟钠的合成

【摘要】 简化头孢唑肟钠的合成路线。方法 以7氨基3去甲基3头孢烷酸为原料，与2（2氨基4噻唑基）2甲氧亚胺乙酰苯并噻唑硫酯反应制得头孢唑肟酸，再与异辛酸钠反应制得头孢唑肟钠。结果与结论 所制得的产品质量好，产率达874%。本方法操作简便，适于工业化生产。

【关键词】 头孢唑肟钠；合成；7氨基3去甲基3头孢烷酸

Abstract:Ceftizoxime was prepared through the reaction of 7amino3cephem4carboxylic acid with 2(2aminothiazol4yl)2(Z)methoxyiminoacetic acid Sbenzthiazolyl thioester, followed by the reaction with sodium 2ethylhexanoate. The yield

was 87.4%. The synthesis is simple and suitable for industrial production of ceftizoxime sodium. .

Key words:ceftizoxime sodium ;synthesis;7amino3nor3cephem4carboxylic acid

头孢唑肟钠(ceftizoxime sodium)是由日本腾泽药品工业公司开发，并于1982年首先在日本上市，商品名为ceftizox。本品属第三代头孢菌素抗生素，具有广谱、高效、耐酶、低毒和能通过血脑屏障的特点［1~2］，临床上广泛用于治疗各种中、重度感染。

有关头孢唑肟钠的合成，文献［3］报道了2条合成路线。第1条是以7苯乙酰氨基3头孢菌素4羧酸对甲氧苄酯为原料，在C7位侧链引入2顺甲氧亚氨基2（2甲酰氨基）噻唑乙酸，之后脱去C4位引入侧链的保护基团，得到头孢唑肟酸，再与成盐剂制得头孢唑肟钠，此路线多次脱去保护基团，延长了反应步骤，增加了操作程序及生产成本。第2条是以7氨基3去甲基3头孢烷酸（7ANCA）为原料与氨噻肟乙酸直接缩合得头孢唑肟酸再成盐，此路线副反应较多，所得产物需经柱层析纯化。

拉氧头孢合成工艺

拉氧头孢是一种第三代青霉素类抗生素，广泛用于治疗细菌感染。其化学结构包含一个噻唑环和一个氨基甲酸酯侧链。下面将介绍拉氧头孢的合成工艺及其优化方案。

拉氧头孢的合成通常分为四步：

1. 合成7-羟基-2H-1，4-苯并噻唑-3-酮

该步骤中会利用钯催化环合反应合成7-羟基-2H-1，4-苯并噻唑-3-酮。反应条件需要控制好温度和气氛，同时加入过量的乙腈是有益的。目标产物的收率通常可达70%以上。

2. 氢氧化反应

在该步骤中，将7-羟基-2H-1，4-苯并噻唑-3-酮和碘乙酸钠一同反应，制备出氧化的产物。该步骤中需要考虑原位水解的影响，因此需要调整反应的酸碱度。

3. 合成头孢克洛酸

将头孢克洛酸和N-甲基吗啡溶解在乙酸中，然后加入氧化的产物和磺酸催化剂，在加热的条件下反应。该步骤的难点在于如何控制反应的温度和催化剂用量。

4. 合成拉氧头孢

该步骤是通过酰化反应，将头孢克洛酸与β-苄氨基甲酸酯连接起来，并制备出最终的目标产物拉氧头孢。

为了优化拉氧头孢的合成工艺，可以探索如下方案：

1. 优化催化剂的使用量

催化剂通常是拉氧头孢合成工艺中的昂贵成本之一。通过优化催化剂的使用量，可以降低生产成本。同时，由于催化剂的使用量对反应速率和选择性有很大的影响，因此需要详细调研与实验。

2. 探索新的合成路线

拉氧头孢的合成通常需要多步反应，每一步反应都涉及变量的控制。探索新的合成路线，可以简化反应步骤，提高合成效率，降低生产成本。

3. 优化反应条件

反应条件对产率和选择性有很大的影响。例如，在氢氧化反应中，可以调整反应的酸碱度，以防止产生原位水解。在合成头孢克洛酸和拉氧头孢的步骤中，需要考虑反应温度和催化剂用量。

总之，拉氧头孢是一种重要的第三代青霉素类抗生素，其合成工艺需要考虑多种因素。通过优化工艺，可以提高生产效率和产品质量，同时降低生产成本，为社会、人类健康事业做出积极贡献。

头孢唑啉钠的合成研究　

曹卫凯　

（西安万隆制药股份有限公司，陕西西安７１０１　１９）　

摘要从７一氨基头孢烷酸（７－ＡＣＡ）出发合成头孢唑啉钠，对合成过程及关键点进行优化，使每一步反应收　率均有所提高，三步收率依次为９２．０％、９０．９％和９２．３％，总收率可达７７．２％。该工艺具有收率高、低成本、　易操作等特点，极具有工业化生产价值。　关键词头孢菌素；头孢唑啉钠；合成；工业化　中图分类号：ＴＱ　４６０．６　文献标识码：Ａ　文章编号：２０９５．８１７Ｘ（２０１６）０６—００３７．００６　

头孢唑啉钠为半合成头孢菌素，其抗菌作用机　

制是与细菌细胞膜上的靶位蛋白即青霉素结合蛋白　

结合，抑制细菌细胞壁生物合成，从而起抗菌作用。　

该药抗菌谱广，除肠球菌属和耐甲氧西林金黄色葡萄　

球菌之外，对革兰阳性菌及阴性菌一般均有效，本品　

在第一代头孢菌素中具有明显的优越性，其特点是耐　

酶、高效、低毒，对革兰阳性菌如金葡菌、溶血性链　

球菌、肺炎球菌、白喉杆菌及梭状芽胞杆菌等有较强　

的作用，临床适应症非常广泛。临床主要用于敏感菌　

所致的呼吸道感染、泌尿生殖系、胆囊炎、肝脓肿、　

心内膜炎、败血症及软组织与耳部感染等。由于本品　

对大肠杆菌作用较强，据报道，用头孢唑林钠治疗　

敏感菌引起的呼吸和泌尿系统感染，临床有效率为　

８３．８％，细菌清除率为８１．８％，药物不良反应发生率　

为７．５％，且大部分以原形药从肾排出，故对肾盂肾　

炎及尿路感染疗效好。对于治疗敏感菌所致的院内外　

轻中度呼吸和泌尿系统感染，头孢唑啉钠依然为安全　

有效的药物［１－２］ｏ该产品已成为抗感染药物中的一线　

用药，目前为国家基本药物目录品种。　

文献报道的头孢唑林钠合成路线有多条（见图　

１），主要的工艺路线有以下三种：　

（１）以７．氨基头孢烷酸（７－ＡＣＡ）为起始物，　

溶解后，进行７位氨基酰化，之后将３位乙酰氧甲　

基用甲基巯基噻二唑（ＭＭＴ）改造得到头孢唑林酸，　

收稿日期：２０１６－０４—１２　作者简介：曹卫凯（１９８７一），男，执业药师，主要从事药物合　成和精细化工领域的研究。　最后碱化成盐，得到头孢唑林钠［３－６］。　

7α-甲氧基头孢菌素

的重要中间体合成路线简析

甲氧基头孢菌素是指链霉菌（Streptomyces lactamdurans）发酵产生的头霉素C（Cephamycin C）经半合成制得的一类以头孢烯为母核，在β-内酰胺环上的C7位有一个反式甲氧基的头孢菌素。这类抗生素又称头霉素类抗生素（Cephamycins）。甲氧基的存在阻止内酰胺环与酶分子的接近，增强药物对β-内酰胺酶的稳定性，并提高对厌氧菌的活性，使本类抗生素具有较强的耐β-内酰胺酶性能，对一些产生β-内酰胺酶的细菌有较强的抗菌作用。

甲氧基头孢菌素对脆弱拟杆菌有特异的抗菌作用，但是对粪链球菌、难辨梭状芽孢杆菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌均无抗菌作用。甲氧基头孢菌素的抗菌性能与头孢菌素相似，按头孢菌素的分类方法，头孢美唑、头孢西丁属于第二代，头孢米诺属于第三代。

甲氧基头孢菌素的合成可以通过两种方法获得。一种是化学合成法，另一种是微生物法，即所谓的两酶法。本文主要讲述如何通过化学方法在头孢烯母核上引入7α-甲氧基。

一、在7-ACA的各种衍生物上引入7α-甲氧基。

1、叠氮中间体：

在甲醇中AgBF4存在的条件下，甲氧基亲核进攻7-叠氮-7-溴代头孢烯获得7α-甲氧基头孢菌素的中间体。反应路线见图1。

NSCH2OAcOCO2CH(C6H5)2N2NSCH2OAcONH2COOHNSCH2OAcOCO2CH(C6H5)2N3BrNSCH2OAcOCO2CH(C6H5)2OMeN3NSCH2OAcOCO2CH(C6H5)2NH2OMe(C6H5)2CHN2NSCH2OAcOCO2CH(C6H5)2NH2HNO2CH2Cl2BrN3CH2Cl2AgBF4MeOHPtO212345P-TSA/H2Odioxane

图1

7-ACA的对甲苯磺酸盐1先与Ph2CHN2在室温下酯化，再在0℃，二氯甲烷中与HNO2的水溶液反应，提取到有机相，获得二苯甲基7-叠氮头孢烯2，再在-15℃，CH2Cl 2中与叠氮化溴以及过量的叠氮化三乙基铵反应获得溴化物3；化合物3在甲醇存在的条件下，与AgBF4反应得到7α-甲氧基叠氮化合物4，通过氢化作用，在二氧杂环已烷中使用PtO2获得目标物5。文献中未谈及收率情况。但是文献中提及母核为6-APA的反应收率。