东莨菪碱快速抗抑郁的研究进展
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第31卷第2期吉林医药学院学报V01.31N o.22010年04月Jour nal of J il in M edi c al C o l e g e A pr.2010—99一家庭成员的支持和协助是患者早日康复的重要因素。
在访视中把需要注意和配合的有关内容传授给患者家属,帮助和督促患者进行循序渐进的康复训练,并逐渐形成良好的生活方式,创造一个积极有利于康复的家庭环境。
3讨论多数回归社会和家庭的脑卒中患者不仅缺乏正确的家庭康复知识和技能,同时还缺乏社区康复锻炼的意识。
通过护理干预,调动老龄卒中患者的主观能动性,主动参与卒中后功能锻炼,以帮助其最大限度地康复,提高日常生活能力。
社区脑卒中患者康复训练主要为平衡、协调和速度的康复训练,同时,还要进行各种日常生活的精细动作训练,使患者恢复生活自理能力。
定期家庭访视方法是第3级医疗护理康复的一种,它将家庭康复环境的布置和改造指导、康复训练指导、日常生活能力训练指导、心里康复指导和疾病相关知识的认知教育几项重要内容紧密结合在一起,定期为患者提供医疗护理支持服务。
家庭访视方法完善了康复治疗、护理服务的连续性,使患者出院后回到安全而又熟悉的环境(家庭)中,提高其对社区康复治疗的认识,有的放矢地接受康复指导,促进其运动功能及日常生活能力的改善和提高。
参考文献:[1]黄承繁.脑卒中后抑郁的研究现状[J].中国l临床康复,2001,5(8):84-85.(收稿日期:2009-12-23)文章编号:1673-2995(2010)02-0099-03·综述·蒺藜皂苷抗衰老作用的研究进展Pr ogr es s s t udy of t r i bul us s aponi ns on ant i-agi ng朱辛为1,李质馨2,陈为1(吉林医药学院:1.医学实验中心,2.组织胚胎学教研室,吉林吉林132013)摘要:随着社会的进步,人口老龄化已是全世界所面临的共同问题,衰老及衰老引发的疾病已经成为人们关注的热点。
鹿茸多肽的功能及应用研究进展阐述与探讨摘要:鹿茸多肽作为鹿茸的主要药理成分之一,具有抗炎、保护神经系统、保护心血管、抗骨质疏松等重要作用。
本文综述了鹿茸多肽药理作用研究进展,为鹿茸多肽的实际应用和产品开发提供科学理论依据。
关键词:鹿茸;鹿茸多肽;药理作用;研究进展鹿茸(Cartialgenous),是指梅花鹿或马鹿的雄鹿未骨化而带茸毛的幼角,始载于《神农本草经》,是吉林省名贵道地药材。
鹿茸性甘、咸,温,归肝、肾经,禀纯阳之质,含生发之气,具有壮肾阳,补精髓,强筋骨,调冲任,托疮毒之功效[1-2]。
鹿茸中含有蛋白多肽、甾体化合物、无机元素、多糖、脂肪酸、生物碱和脂多糖等多种有效成分[3],其中鹿茸多肽类物质含量在50%以上,具有显著的药理作用和保健功效。
本文针对近几年鹿茸多肽药理活性研究进行综述,以期为鹿茸多肽的实际应用和产品开发提供理论依据。
1 对免疫系统作用免疫系统主要由免疫器官、免疫细胞及免疫活性物质构成,免疫系统分为固有免疫和适应免疫,其中适应免疫又分为体液免疫和细胞免疫[4]。
从梅花鹿中提取分子质量为3.2kDa的鹿茸多肽用于小鼠免疫实验,结果表明鹿茸多肽能显著刺激脾细胞的增殖,增强淋巴细胞亚群的繁殖能力,同时鹿茸多肽还能够上调相关细胞因子表达[5]。
鹿茸多肽对于免疫系统的促进功能为鹿茸保健食品的研发提供了新的思路。
2 对神经系统作用朱文赫等[6]认为鹿茸多肽可对抗神经性药物对小鼠记忆的损伤以及微波辐射对小鼠神经细胞的损伤,对小鼠的记忆巩固和记忆修复有促进作用。
鹿茸多肽具有能明显改善东莨菪碱及亚硝酸钠诱导小鼠学习记忆障碍的能力[7]。
鹿茸对神经系统及记忆力的增强作用使得日后相关产品的开发成为可能,但对相关通路的机理还有待进一步研究。
同时,因鹿茸多肽对于神经系统在一定使用剂量内呈现出剂量依赖性,其使用安全性及毒副作用还有待进一步评估。
3 对心血管系统作用心血管系统是一个封闭的管道系统,主要由心脏和血管组成,有关鹿茸多肽对心血管系统作用的研究也多集中在心脏细胞与血管细胞。
苯巴比妥注射液别名:鲁米那适应症:治疗癫痫,对全身性及部分性发作均有效,一般在苯妥英钠、酰胺咪嗪、丙戊酸钠无效时选用。
也可用于其它疾病引起的惊厥及麻醉前给药。
规格:lml:0.1克用法用量:常用量:皮下,肌内或缓慢静脉注射:一次0.1---0.2克,一日1—2次。
最大量:皮下,肌内或缓慢注射一次0.25克,一日0.5克。
不良反应:常有倦睡、眩晕、头痛、乏力、精神不振等延续效应。
偶见皮疹、剥脱性皮炎、中毒性肝炎、黄疸等。
也可见巨幼红细胞性贫血,关节疼痛,骨软化。
久用可产生耐药性及依赖性,突然停药可引起戒断症状,应酌减减量停药。
禁忌:肝、肾功能不全、呼吸功能障碍、卟啉病患者、对本病过敏者。
注意事项:用药期间避免驾驶车辆、操作机械和高空作业,以免发生意外。
可致依赖性。
严重肝、肾功能不全及肝硬变患者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药:慎用儿童用药:肌内注射:抗惊厥,按体重一次3—5mg/kg。
老年用药:慎用氢溴酸东莨菪碱注射液适应症:用于麻醉前给药,震颤麻痹,运动病,狂躁型精神病,胃肠胆肾平滑肌痉挛,胃酸分泌过多,感染性休克,有机磷农药中毒。
规格:1ml:0.3mg用法用量:皮下或肌肉注射,一次0.3—0.5mg,一日1.5mg不良反应:常有口干,眩晕,严重时瞳孔散大,皮肤潮红,灼热,兴奋,烦躁,谵语,惊厥,心跳加快。
禁忌:对本品有过敏者忌用。
青光眼者禁用。
严重心脏病,器质性幽门狭窄或麻痹性肠梗阻者禁用。
注意事项:前列腺肥大者慎用。
皮下或肌肉注射时要注意避开神经与血管。
如需反复注射,不要在同一部位,应左右交替注射,静注时速度不宜过快。
孕妇及哺乳期妇女用药:未进行该项试验且无可靠参考文献,故尚不明确。
儿童用药:儿童用药的方法剂量尚不明确。
老年用药:老年患者用药需注意呼吸和意识情况。
药物相互作用:不能与抗抑郁、治疗精神病和帕金森氏病的药物合用。
药物过量:儿童用药过量可出现抽搐,严重者致死。
药物过量可用巴比妥或水合氯醛解救,或用拟胆碱药如新斯的明等。
前庭抑制剂、增强前庭代偿功能药物、改善内耳循环药物等眩晕治疗药物作用机制、代表药物及副作用总结眩晕是由于两侧前庭信号不平衡所致。
当一侧前庭外周器官受到损伤或刺激后;就会出现眩晕、恶心、呕吐、眼震、站立不稳等一系列症状。
上述症状可通过机体前庭代偿功能逐渐减轻乃至消失而恢复正常。
因此眩晕治疗的作用机制主要是抑制前庭功能和增强前庭代偿功能两个方面,减少双侧前庭信号的不平衡,从而抑制眩晕症状产生。
前庭功能有关的中枢神经递质主要为乙酰胆碱、多巴胺、组胺、γ-氨基丁酸、去甲肾上腺素、5-羟色胺等。
因此,眩晕治疗药物根据作用不同分为抑制前庭功能和增强前庭代偿功能两类药物。
前庭抑制剂前庭抑制剂的主要作用是抑制正常侧与异常侧的前庭功能,使两侧之间的差异减少。
常用前庭抑制剂主要为抗胆碱能药物、抗组胺药、γ-氨基丁酸激动剂、多巴胺受体拮抗剂。
主要用于眩晕急性期减轻眩晕、恶心、呕吐等症状。
但因为前庭抑制剂可阻滞前庭代偿,因此前庭抑制剂使用不应持续超过72小时。
抗胆碱能类药物1、作用机制。
中枢抗胆碱能药物,可阻断存在于前庭神经核复合体和前庭传入和传出神经元中的毒蕈碱受体。
2、代表药物。
代表药物为东莨菪碱、地芬尼多。
东莨菪碱是一种毒蕈碱型乙酰胆碱受体的非选择性竞争抑制剂,最常用于治疗晕动病的透皮制剂。
3、副作用。
此类药物的副作用主要为视力模糊、口干、瞳孔扩大、尿潴留和镇静。
不建议长期服用。
抗组胺药1、作用机制。
在前庭末梢器官和前庭神经核中均发现了组胺和组胺受体,因此抗组胺药在前庭末梢器官和前庭神经核不同位点都具有广泛的结合能力。
2、代表药物。
代表药物为茶苯海明、苯海拉明、氯苯甲嗪和异丙嗪。
虽然它们主要是H1受体拮抗剂,但也有抗胆碱能活性,可以改善眩晕和恶心症状。
3、副作用。
此类药物的副作用主要为视力模糊、口干、瞳孔扩大、尿潴留和镇静。
不建议长期服用。
γ-氨基丁酸激动剂1、作用机制。
γ-氨基丁酸(γ-GABA)是脑内最重要的抑制性神经递质,γ-氨基丁酸受体激动剂可有效抑制眩晕和眩晕相关症状。
促智药奥拉西坦的研究进展Advancesinnootropicsdrugs:Astudyofoxiracetam齐洪武,王政刚,程建业Q1Hong—wu,WANGZheng—gang,CHENGJian—ye(中国人民解放军白求恩国际和平医院神经外科,河北石家庄050082)147【摘要】奥拉西坦(oxiracetam,oRc)作为具有代表性的促智药,是能促进学习记忆能力的新型中枢神经系统药物,能选择性的作用于大脑皮层和海马,激活、保护或促进神经细胞的功能恢复,而本身无直接血管活性,也无中枢兴奋作用,对学习记忆能力的改善是一种持久的促进作用。
本文结合国内外的研究进展,就ORC的作用机制、药代动力学、药理及毒理学、临床应用、皮质类固醇激素的调节、不良反应等进行简要综述。
【关键词】促智药;奥拉西坦;作用机制;药代动力学;药理;毒理学;临床应用;不良反应【中图分类号】R971+.7【文献标识码】B【文章编号】1672-6170(2010)05-0147-04促智药(nootropics)是一类能促进学习记忆能力的新型中枢神经系统药物,与精神抑制药、抗抑郁药、抗焦虑药、精神兴奋药和致幻剂等精神药物均不同,它是通过对脑细胞中生物能量代谢(如葡萄糖、ATP、蛋白质、RNA、类脂等)的同化作用,选择性作用于大脑皮层和海马,保护、激活或促进神经细胞功能的恢复,改善与精神行为有关的脑整合机制(如记忆、学习、回答问题及分析问题、解决问题的能力)。
目前最引人注目的促智药是吡咯烷酮类,其代表性药物奥拉西坦(oxiracetam,ORC)是一种合成的羟基氨基丁酸(GABOB)环状衍生物,又称奥拉酰胺、羟氧吡醋胺,商品名有neuromet、ne・upan、健朗星等,由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成,是美国FDA批准的用于治疗老年痴呆的药物之一。
1作用机制奥拉西坦化学名为2一(4.羟基吡咯烷_2.酮一l一基)-乙酰胺,属吡拉西坦类似物,其药效为吡拉西坦的3~5倍。
第52卷第5期 辽 宁 化 工 Vol.52,No. 5 2023年5月 Liaoning Chemical Industry May,2023基金项目: 辽宁省教育厅2021年度科学研究经费项目(面上项目)(项目编号:LJKZ1320)。
收稿日期: 2023-03-29柏子仁的化学成分及提取工艺研究进展郭婧潭,刘文艳(辽宁省基础医学研究所,辽宁 沈阳 110101)摘 要: 对柏子仁的化学成分和提取工艺进行综述,并基于现柏子仁的临床药理活性,对其将来的临床应用进行一定的展望,希望对柏子仁的开发和利用提供相应的参考。
关 键 词:柏子仁;化学成分;提取工艺中图分类号:R284.2 文献标识码: A 文章编号: 1004-0935(2023)05-0753-03柏子仁是柏科绿乔木植物侧柏的干燥成熟种仁,为临床上常用的中药,具有润肠通便、养心安神等功效,《神农本草经》将其列为上品[1]。
我国的河南、山东、湖南、甘肃、云南等地均盛产柏子仁,冬初时收取成熟的种仁。
柏子仁含有多种化学成本,包括总萜类化合物、黄酮类化合物、苷类化合物、甾体类化合物等。
现代医学使用中,通常会将其有效成分提取出来,而不同的提取工艺提取效率不同,直接影响柏子仁使用的经济效益和医学功效。
本文就近年来柏子仁的化学成本和提取工艺研究进展进行综述,为柏子仁的临床应用提供一定的参考。
1 柏子仁的化学成分1.1 总萜类化合物萜类化合物含有(C 5H 8)n 及含氧衍生物,广泛存在自然界中,如植物中的树脂、色素、香精等。
柏子仁的化学成分主要可以分为水溶性成分和脂溶性成分,其中水溶性成分有萜类、蛋白质、黄酮等,脂溶性成分有脂肪油、酚酸性化合物等。
柏子仁中萜类化合物主要为半日花烷型二萜(图1)。
根据不完全统计,萜类化合物超过2万6千多种,由于其在消化系统、循环系统、神经系统、呼吸系统中具有重要作用,近些年,许多学者研究提取植物组织中的萜类化合物[2-3]。
苄基苯乙胺类生物碱的药理研究进展天然产物研究与开发NatProdResDev2009,21:532-535文章编号:1001-6880{2009)Suppl-0532-04苄基苯乙胺类生物碱的药理研究进展郑颖,丁立生中国科学院成都文献情报中心,成都610041;中国科学院成都生物研究所,成都610041摘要:苄基苯乙胺类生物碱主要分布于石蒜科植物中,是具有较强生物活性的一类重要生物碱.本文概述了近年来对该类生物碱的药理活性的研究进展.关键词:石蒜科;苄基苯乙胺类生物碱;药理中图分类号:R962文献标识码:A RecentPharmacolgicalStudiesonBenzylphenethylamineAlaloidsZHENGYing,DINGLi—sheng.c^eLibraryofChineseAcademyofSciences;ChengduInstituteofBiology,ChineseAcademyofSciences,Chengdu610041,China Abstract:Benzylphenethylaminealkaloidswhichhavevariousbioaetivitymainlyspreadov erplantsofAmaryllidaceae.Inthisl'eview,thepharmacologicalactivityinrecentyearsofthealkaloidshavebeendiscussed. Keywords:AmaryUidaceae;benzylphenethylaminealkaloid;pharmacologicalactivity 苄基苯乙胺类生物碱几乎为石蒜科(Amarylli.daceae)所专有,故又称为石蒜生物碱¨J,是石蒜科植物的主要活性成分.石蒜科植物中的一些品种很早就有药用记载,如《本草纲目》记载,石蒜具有解毒,祛痰,利尿,催吐等功效,主治痈疮,咽喉肿痈,水肿等作用.在我国有8个属的近2O种石蒜科植物可供药用.各国科研人员对石蒜科植物的化学成分及生物活性进行了广泛研究,发现该类成分具有较好的抗肿瘤,抗菌和抗炎等各种药理活性,对中枢精神系统和心血管系统有较强的影响j.近年来,科研人员从石蒜科植物中发现了许多具有良好生物活性的新成分,药理研究水平也由原来的整体动物水平进入到了细胞或分子水平,从单纯的药效和毒理研究发展到对药代动力学和构效关系等深入作用机理的探究.这些研究为开发该类成分新药,保证安全有效地应用于临床提供了大量的理论依据.1抗肿瘤作用石蒜科植物早在公元前4世纪便用于治疗癌症,而在中国石蒜科植物也很早用于乳腺癌治疗.收稿日期:2007-05-27接受日期:2007-06-21}通讯作者E-mail:*************.an现代研究表明,石蒜科植物中的多种生物碱成分具有抗肿瘤活性,如石蒜碱,恩其明(ungeremine)全能花亭(pancratistatin),6a—hyrdroxybuphanisine,ace- tylcaramine,hydrolycoriniumchloride,kalbretorine,原多花水仙碱(pretazettine),criasbetaine,文殊兰碱,水仙花碱,樟州水仙碱(isotazettine)等J,近期还发现从非石蒜科植物中获得了该类型的两个抗癌活性较好的新结构生物碱hostasinineA和8-demethoxy一10—0.methylhostasine【5'6].近年来,人们对这些生物碱的抗癌机理进行了更加深人的探讨.加拿大科研人员通过生化实验发现,在人淋巴瘤细胞(Jurkat)的细胞凋亡过程中全能花亭较VP.16和紫杉醇等二个对照药物显示出更加明显的特异性,而对正常的有核血细胞影响很小.实验还表明,全能花亭在癌细胞的细胞凋亡执行阶段之前不会导致DNA双链分裂或DNA的损伤.而对照药物VP.16则会引起大量正常血细胞的DNA 损伤,说明全能花亭是利用非基因目标物诱导癌细胞的细胞凋亡,且不会对非癌症细胞产生影响,这为开发新的癌症治疗药物提供了一个全新的方向J. 科研人员对文殊兰型生物碱的抗肿瘤活性进行筛选,发现文殊兰胺(crinamine)和网球花碱(haemanthamine)在微浓度时就对肿瘤细胞的凋亡有潜在诱导作用.构效关系研究表明,alpha—C-2桥和C.11位的自由羟基是该药效的活性部位J.郑颖等:苄基苯乙胺类生物碱的药理研究进展533 另有研究发现,由于对凋亡受体通道的起始亚类caspases的靶向作用,石蒜科异奎诺酮类生物碱narciclasine显示出诱导人癌细胞凋亡介导的细胞毒作用,但不会对正常成纤维细胞有影响J.MTY实验表明,石蒜碱可以明显抑制KM3细胞的增殖,并且可以通过抑制细胞周期进程和诱导细胞凋亡来减少细胞的存活I】.研究表明石蒜碱对人体白血病移植模型显示出抗肿癌活性,可用于治疗急性早幼粒细胞白血病¨.石蒜碱还能通过捕获急性早幼粒(APL)细胞HL-60的G2/M阶段细胞周期并诱导HL-60细胞凋亡,从而抑制APL细胞系HL-60细胞成长ll引. 另一项研究表明石蒜碱可以区分缺乏mtDNA(rho.) 的细胞和含mtDNA(不是rho就是rho.)的细胞.细胞野rho生型,中性rho'细胞以及负性调控作用的rho'细胞对石蒜碱都比较敏感.但是由于缺乏RTG逆向调节基因,rho0细胞对高浓度的石蒜碱溶液有抗性¨.亚利桑那大学的研究人员对全能花亭的构效关系进行了研究.结果表明异奎诺酮3a位的反式环连接是提升水仙环素癌细胞抑制作用的关键结构.2中枢神经系统作用2.1抑制乙酰胆碱酯酶作用加兰他敏是一个选择性可逆的乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂,可对症治疗阿尔茨海默病(Alzhei—mersdisease).此化合物是从石蒜科植物中提取出来的一种天然生物碱,其活性研究历史可以追溯到上世纪五十年代,最开始此化合物是用于治疗神经疼和小儿麻痹症,后来又曾实验用于面神经瘫痪和精神分裂症的麻醉.近年来的研究发现该化合物是个长效,选择性好和可逆的AchE竞争性抑制物,用于治疗AD时易被吸收,对一些患者有增强记忆力的作用,但同时也发现了该生物碱的一定胆碱能副作用,但处于可耐受范围.研究人员还合成了多种加兰他敏衍生物想要除去加兰他敏的胆碱能反作用-lJ.另一项研究对加兰他敏抑制AchE的作用机理进行了探讨,加兰他敏可对体外实验中的过氧化氢诱导的氧化应激模型产生保护,因该生物碱可易化胆碱能神经递质,故也可对由低氧引起的神经损伤起到保护作用.23种含有不同数量环状结构的本类生物碱检测了其对AchE的抑制活性,结果发现石蒜碱型的生物碱1—0一acetyllycorine活性最强,其作用强度为加兰他敏的两倍】.研究人员从以Leucoj'umaestivum叶子为原料制备氢溴酸加兰他敏的生产废物中提取得到一个新化合物N一(14一methylally1)norgalanthamine,测试表明其有较好的抑制乙酰脂碱酯酶(IC卯=0.16muM)作用,同时得到的已知化合物N—allylnorgalanthamine (IC∞=0.18muM)也具有强于对照组加兰他敏(IC5o=1.82muM)的作用.2.2镇静,抗焦虑作用从一些石蒜科植物中提取的成分已经成为治疗神经失调或神经组织退化疾病的候选药物.特别是从孤挺花属植物中得到的生物碱在此领域应用较多.近来巴西研究人员从该属植物朱顶红(Hippeas—tramvittatum)中分离得到的山小星蒜碱(monta—nine),通过动物实验表明可剂量依赖性地减少戊巴比妥钠诱导的睡眠,防止戊烯四唑引起的抽搐,增加小鼠在高架十字谜宫中的开臂滞留时间和进人数,以及延长小鼠在强迫游泳实验中的挣扎时间.在停止回避训练后马上给大鼠用药,不会对大鼠的回避记忆保存产生影响.这一实验结果表明山小星蒜碱具有一定的抗焦虑,抗抑郁和镇痉的作用J.2.3对血清素重吸收的影响研究人员检测了21种不同的石蒜生物碱对血清素重吸收传输蛋白(serotoninreuptaketransport protein)的亲和性,以及与GABA(A)一benzodiazepine受体结合力.结果表明,cherylline,crinamine,文殊兰碱(crinine),epibuphanisine,epivittatine,mariti—dine0一methylmaritidinepowelline1-O—acetyllycorine 和多花水仙碱(tazettine)等生物碱都显示出了对血清素重吸收传输蛋白的亲和性,尤其以cherylline和表小星蒜碱(epivittafine)亲和性最高.而在此测试中,上述生物碱都没显示出与GABA(A)一benzodiaz—epine受体的结合活性J.2.4对记忆能力的影响朱田等人研究了黄花石蒜乙醇提取物不同萃取部位对阿尔茨海默病(AD)模型小鼠学习记忆能力的影响.方法选用昆明种小鼠,皮下注射东莨菪碱(2mg/kg)制备AD小鼠模型,通过Y型水迷宫实验来观察提取物不同部位对AD模型小鼠学习记忆的影响.结果与模型组比较,黄花石蒜生物碱高剂量组(66.7g生_~j/kg)和低剂量组(33.3g生药/kg)均能明显缩短AD模型小鼠Y水迷宫测试的潜伏期天然产物研究与开发(P<0.05),减少其上岸错误次数(P<0.05),明显改善小鼠学习记忆.结论黄花石蒜抗AD活性的有效部位是生物碱部位.研究人员发明了一种以加兰他敏为原料制备的溴化加兰他敏药品可治疗青光眼,醉酒,尼古丁和酒精成瘾等不同的神经系统疾病,如AD综合症等.3抗菌,抗病毒作用在经历了那场"非典性肺炎"的侵袭后,我国科研人员开始从大量天然药物中筛选各种治疗SARS 的候选药物,发现单一石蒜碱成分有较强抗病毒能力,其EC50达到15.7+/一1.2nM.经研究发现,两种石蒜科植物Sternbergiasicula和Sternbergialut—ea所含生物碱可能具有抗微生物活性J.4抗炎和抗伤害作用抗菌实验表明石蒜科植物Cyrtanthusfalcatus,C.suaveolgn$,Gethyllisciliaris,G.multifolia和G.villo? sa的全草提取物都具有一定的抗菌活性,其中C.suaveolen$的球茎和根提取物还显示出广谱的抗菌活性.所有品种都显示出对COX一1和COX-2有至少70%的抗炎活性J.斯里兰卡产植物Cnnum bulbisperlTtum在民间用于治疗耳痛,科研人员对其叶子的水提物进行检测发现其具有镇痛活性,对阶段性和持续性非炎性或炎性疼痛有效.该提取物的抗伤害(antinociception)作用可能是源于其对阿片受体的作用,以及其具有的镇静和抗氧化活性的共同作用结果.遗憾的是该提取物有一定毒性¨.5对免疫系统的影响植物Boophanedisticha球茎的提取物对免疫系统和炎症反应有一定影响,研究人员检测了该提取物对人嗜中性料细胞的ATP产生的作用.结果表明该球茎的乙醇提取物能显着减少ATP的产生.而产于印度喜马拉雅亚热带的植物Cumuli- goorchioides的甲醇提取物则有清除免疫刺激物的作用引.6其他药理方面在基于细胞的报告基因实验中,从植物n"一masiaticumvar.japonicum中分离得到的文殊兰胺(cfinamine)剂量依赖性地具有对低氧诱导因子1 (HIF一1)的抑制功能(IC卯=2.7muM)而分离得到的其他三种成分石蒜碱,norgalanthamine和epinor- galanthamine则对HIF一1Mpha因子诱导的转录活性有抑制作用川.从土耳其采集的石蒜科三种植物Pancratium maritimum,Leucojumaestivum和Narcissustazetta中分离得到四种类型生物碱:石蒜型,文殊兰型,水仙花碱型和加兰他敏型.体外实验结果表明,所有四种类型的生物碱都具抗疟原虫活性,其中6-hydroxy—haemanthamine,网球花碱(haemanthamine)和石蒜碱对chloroquinesensitiveP.falciparum(.96)作用最强,而加兰他敏和水仙花碱则对chlomquineresistant P.falciparum(K1)的抑制活性最小引.参考文献1WuSJ(吴寿金),ZhaoT(赵泰),andQinYQ(秦永琪). 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石菖蒲的药理作用及临床应用的探讨石菖蒲始载于《神农本草经》,列为上品。
李时珍释其名曰:“菖蒲,乃蒲类之昌盛者,故曰菖蒲。
”本品在古本草上均无记载,历代本草"菖蒲"项下所记载者,提到"一寸九节者良",多系指石菖蒲而言,但抱朴子云:"服食以一寸九节,紫花者. ...《别名》山菖蒲、石蜈蚣、水剑草。
为天南星科多年生草本植物石菖蒲Acorus gramineus Soland.的根茎。
植物形态。
多年生草本,有香气。
叶剑状线形,长30~50cm,宽2~6cm,无中脉。
佛焰苞叶状,长7~20cm,肉穗花序狭圆柱形,长5~12;花两性,淡黄绿色;花被片6;雄蕊6。
浆果倒卵形。
花期5~7月,果期8月。
生于山沟、溪涧潮湿流水的岩石间,或泉水附近。
主产四川、浙江、江苏。
功能主治:1.开窍宁神:主治痰浊上蒙,闭阻清窍引起的神志昏乱,癫狂,以及精神恍惚,健忘失眠等证。
2.化湿开胃:适于湿阻中焦,胃脘胀满,苔腻不饥;配伍黄连又治噤口痢。
此外,取本品辛散除湿消痰之功,尚可用治风湿痹证以及痰咳失音。
石菖蒲作为比较普遍的临床用药,我们在此对其药理作用和临床应用进行初步的探讨。
1.石菖蒲的药理作用:石菖蒲具有调节中枢神经系统、植物神经系统、内分泌系统、心血管系统和消化系统的作用。
1.1石菖蒲对中枢神经系统作用:1.1.1 镇静抗惊[1]石菖蒲水提液能延长回苏灵、戊四唑所致小鼠惊厥潜伏期,降低回苏灵引起的小鼠死亡率;而且与戊巴比妥钠有明显的协同催眠作用,从而显示其中枢镇静、抗惊厥作用较强。
其水提液还能降低5—羟吲哚乙酸、多巴胺、3,4—二羟基苯乙酸和高香草酸的含量,而乙醇组则明显升高......当剂量大于25mg/kg时,即对中枢神经系统造成广泛抑制,抑制程度与剂量相关,起效快,持续时间长,石菖蒲醇提物也可使动物安静、昏睡;石菖蒲氯仿提取物对猴等多种动物有镇静作用,强度与剂量相关[2]。
摘要胆碱能系统与抑郁症的病理生理相关。
非选择性毒蕈碱型乙酰胆碱受体拮抗剂东莨菪碱具有快速、强效的抗抑郁作用。
本综述介绍了东莨菪碱快速抗抑郁相关的临床和基础研究,总结了东莨菪碱抗抑郁作用可能的机制、不良反应及疗效预测的生物标志物。
抑郁症是一种常见的致残性疾病,可导致沉重的个人、家庭和社会负担,目前临床上常用的抗抑郁药仍存在治疗起效慢、缓解率低等局限性[1],降低了患者的治疗依从性,不利于疾病康复,因此亟需起效快速、作用持久、安全可靠的抗抑郁新药。
东莨菪碱是一种毒蕈碱型乙酰胆碱受体(muscarinic acetylcholine receptor, M-AChR)的非选择性拮抗剂,能直接通过血脑屏障产生中枢抑制作用[2]。
1972年Janowsky等[3]提出了躁狂症和抑郁症的胆碱能-肾上腺素能平衡假说,从而奠定了东莨菪碱抗抑郁作用的理论基础。
近些年,越来越多的临床和基础研究证实了东莨菪碱的快速抗抑郁作用,且发现其抗抑郁作用机制不同于目前常用的抗抑郁药,为抑郁症快速、高效治疗提供了新的思路。
之前已有文章对东莨菪碱抗抑郁作用的相关研究做了总结[4, 5],在此本文对其进行补充完善。
一、抑郁和胆碱能系统的关系早在1950年有临床研究表明,中枢乙酰胆碱(acetylcholine, ACh)的增加可能导致情绪低落,接触过乙酰胆碱酯酶抑制剂(acetylcholinesterase inhibitor, AChEI)的人会产生精神病性症状、焦虑及抑郁等症状[6]。
随后M-AChR激动剂槟榔碱被报道可以减轻双相障碍患者的躁狂症状[6]。
啮齿类动物研究也证明AChEI或M-AChR激动剂可诱发抑郁样行为。
例如AChEI毒扁豆碱可增加小鼠在强迫游泳试验和悬尾试验的不动时间[7],毒扁豆碱和槟榔碱均可减少啮齿类动物颅内自我刺激[6]。
除了M-AChR,烟碱型乙酰胆碱受体对情绪的调节也有重要意义,尼古丁戒断可使人产生抑郁和焦虑,使用尼古丁透皮贴剂则可减轻戒烟期间的抑郁症状,大鼠注射尼古丁后天然脑奖赏系统的敏感性增加,尼古丁也可增强西酞普兰或瑞波西汀对小鼠的抗抑郁作用[6]。
研究还发现抑郁症和双相障碍患者中枢AChR的分布和功能也有变化,例如中枢M2-AChR和M4-AChR密度降低可能会增加ACh的释放,另外含β2亚基的烟碱型乙酰胆碱受体的功能也有所降低[6]。
由此可见中枢ACh的水平和AChR的表达及功能对抑郁症患者有很大影响。
此外胆碱能敏感性也有性别差异,雌激素可增强乙酰胆碱转移酶活性、增加ACh释放,因此抑郁症女性患者绝经前的胆碱能敏感性更高[8]。
二、东莨菪碱的抗抑郁疗效1.临床研究:胆碱能-肾上腺素能平衡假说的出现促使研究人员开始寻找能够产生抗抑郁效果的胆碱能药物,东莨菪碱作为一种抗胆碱药物,有关其抗抑郁效应的临床研究也逐渐展开。
Newhouse等[9]对老年抑郁症患者进行为期5 d的治疗,发现静脉注射东莨菪碱或口服劳拉西泮均不能明显改善抑郁症状。
Gillin等[10]对10例抑郁患者给予连续三晚睡前肌肉注射0.40 mg东莨菪碱,第2次注射后抑郁症状得到比较显著的改善,证实了东莨菪碱的抗抑郁效果。
Furey和Drevets[11]在探究东莨菪碱对抑郁症患者认知功能影响的研究中意外发现,静脉注射不同剂量的东莨菪碱可不同程度地降低抑郁症患者的蒙哥马利抑郁评定量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale,MADRS)评分,其中东莨菪碱4.00 μg/kg的疗效最佳,首次静脉注射后3~5 d抑郁症患者MADRS评分显著降低;随后他们在抑郁症和双相抑郁患者中验证了静脉注射东莨菪碱4.00 μg/kg的抗抑郁疗效,结果显示抑郁症或双相抑郁患者,首次静脉注射东莨菪碱3~4 d后MADRS评分均快速降低,且随后2次东莨菪碱注射后患者的抑郁症状得到持续改善,提示重复给药比单次给药治疗效果更佳。
Drevets和Furey[12]采用上述研究方案的结果显示,第3次注射东莨菪碱后抗抑郁疗效可持续12~16 d。
Furey等[13]同期进行另外一项研究发现,东莨菪碱在女性抑郁症患者中有更好的抗抑郁效应,他们推测这种性别差异可能与雌激素通过M2-AChR调节谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受体的功能有关。
除静脉和肌肉注射东莨菪碱的方式,也有研究报道了口服东莨菪碱治疗抑郁症的有效性和安全性。
Khajavi等[14]研究发现与口服安慰剂+西酞普兰的对照组相比,口服东莨菪碱联合西酞普兰治疗的抑郁症患者治疗6周后抑郁症状减轻更明显;但Furey和Zarate[15]认为与静脉注射东莨菪碱相比,口服东莨菪碱抗抑郁起效速度较慢。
2.动物研究:有研究显示,腹腔注射东莨菪碱可明显减少大鼠在强迫游泳试验中的不动时间[16];给大鼠内侧前额叶皮质注射东莨菪碱可产生显著的抗抑郁反应[17];低剂量东莨菪碱(25.00 μg/kg和50.00 μg/kg)即可对小鼠有明显的抗抑郁作用[18, 19, 20]。
上述临床和基础研究表明东莨菪碱具有快速持久的抗抑郁作用及广阔的临床应用前景,下面对其抗抑郁作用的机制进行探讨。
三、东莨菪碱抗抑郁作用的可能机制目前东莨菪碱的抗抑郁机制尚不清楚。
已有研究提示其抗抑郁机制可能与神经递质、突触可塑性等有关。
1. 神经递质相关机制:(1)胆碱能系统:临床研究表明AChEI或M-AChR激动剂可导致人类情绪低落[6],啮齿类动物研究也证实AChEI或M-AChR激动剂可诱发抑郁样行为[6, 7],而给予东莨菪碱能够逆转抑郁样行为[16, 17, 18, 19, 20]。
以上证据表明抑郁症状或抑郁样行为与胆碱能系统活动增强存在相关性,东莨菪碱可能通过降低胆碱能系统活动产生抗抑郁作用。
(2)单胺系统:东莨菪碱可通过阻断M受体的高敏感性来调节胆碱能系统,同时伴有ACh释放急性增加从而影响单胺水平[21],发挥快速抗抑郁作用。
Qiu等[22]研究发现,大鼠腹腔注射东莨菪碱后,其脑脊液、海马和基底外侧杏仁核中去甲肾上腺素(noradrenaline, NE)、多巴胺、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)及其代谢产物水平升高。
Pałucha-Poniewiera等[23]通过小鼠悬尾试验研究了单胺神经系统活性在东莨菪碱抗抑郁机制中的作用,发现提前给予小鼠色氨酸羟化酶抑制剂对氯苯丙氨酸减少5-HT生成对东莨菪碱的抗抑郁作用无影响;而提前给予酪氨酸羟化酶抑制剂α-甲基-DL-酪氨酸减少NE生成后,东莨菪碱的抗抑郁作用减弱。
他们将低于有效治疗量的选择性NE再摄取抑制剂瑞波西汀和东莨菪碱联用,可协同减轻小鼠的抑郁样行为;而将低于有效治疗量的选择性5-HT再摄取抑制剂西酞普兰和东莨菪碱联用,未引起小鼠抑郁样行为的显著变化。
由此推测,5-HT能系统的激活可能在东莨菪碱抗抑郁机制中并不重要,而NE能系统的激活有可能参与东莨菪碱的抗抑郁作用。
2. 突触可塑性相关机制:东莨菪碱4.00 μg/kg静脉注射产生的抗抑郁作用可持续12~16 d,超过其半衰期2~4 h[12],说明其抗抑郁机制除了抗胆碱能还可能促发了更多下游机制,例如突触可塑性。
Voleti等[16]在大鼠强迫游泳试验中发现东莨菪碱具有明显的抗抑郁作用,腹腔注射东莨菪碱的大鼠前额叶皮质第V层锥体神经元突触棘的数量增加、功能增强。
研究人员通过实验对东莨菪碱抗抑郁作用突触可塑性的调节机制进行了探究,可能机制如下。
有研究表明M1受体调节前额叶皮质的第V层锥体神经元和中间神经元之间的活动,东莨菪碱通过作用于前额叶皮质的M1受体可直接激活第V层锥体神经元[16,23],或抑制主要表达生长抑素[24]的γ-氨基丁酸能中间神经元[16,24],降低锥体神经元的自发性抑制性突触后电流、增加自发性兴奋性突触后电流,使锥体神经元去抑制从而被间接激活[25],释放大量谷氨酸[16,24],谷氨酸爆发后激活突触后锥体神经元的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid, AMPA)受体[26],并刺激L型[18]电压依赖性钙通道开放使Ca2+流入[18,26],从而激活脑源性神经营养因子释放进一步刺激原肌球蛋白受体激酶B[16, 17, 18,26],激活3个下游信号通路:(1)相关蛋白(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1、细胞外调节激酶、蛋白激酶B、核糖体S6激酶)的磷酸化水平增加[16, 17, 18,26],这一信号通路促使了突触蛋白的翻译和合成[17,26],从而促进突触棘的数量增加和功能完善。
(2)增加p11(S100A10)和Homer1蛋白的表达,促进AMPA受体重塑、加强谷氨酸的信号传递和突触形成[27]。
(3)增加神经肽VGF的释放、增强突触活性促进神经发生[18]。
东莨菪碱还可以通过以下2个途径增加AMPA受体的可塑性,促进突触形成:(1)阻断突触后锥体神经元的M2受体从而激活蛋白激酶A,增加AMPA受体亚单位谷氨酸受体1 ser845磷酸化,加速AMPA受体的转运、再循环[28]。
(2)阻断突触后锥体神经元的M1受体从而抑制蛋白激酶C,导致含AMPA受体亚单位谷氨酸受体2的AMPA受体内化减少,增强谷氨酸传递和突触形成[29]。
3.东莨菪碱的作用受体:目前已知有5种不同类型的M受体,M1和M5受体主要位于大脑,M2、M3和M4受体均匀分布在全身和大脑中。
Witkin等[30]发现敲除M1和M2受体基因的小鼠对东莨菪碱抗抑郁作用的反应性变差,选择性M1受体拮抗剂替仑西平和VU0255035可产生类似于东莨菪碱抗抑郁作用的分子信号变化[17],Dong等[28]证明M2受体-蛋白激酶A途径是东莨菪碱抗抑郁作用的潜在基础。
以上证据表明,M1和M2受体可能参与了东莨菪碱的抗抑郁作用机制,其他M受体还有待研究。
东莨菪碱抗抑郁的临床效应延迟(>3 h)和抗抑郁作用时间超过其血浆半衰期,说明其作用机制超过了对M受体的直接作用,M受体和NMDA受体之间的交互作用可能也参与其中[15]。
东莨菪碱通过阻断M受体减少NMDA受体的神经传递[15],抑制γ-氨基丁酸能中间神经元间接激活锥体神经元[16]。
此外,Drevets等[8]发现与男性抑郁症患者相比,女性患者对东莨菪碱的抗抑郁反应更明显,可能原因是女性患者的雌激素诱导刺激M2受体从而介导NMDA受体功能增强所致。
四、东莨菪碱在抗抑郁中的不良反应东莨菪碱是非选择性M受体拮抗剂,可作用于多种M受体从而影响生理功能,一般情况下临床使用东莨菪碱后常见的不良反应有口干、畏光、心悸、皮肤干燥潮红等,大剂量使用可出现中枢兴奋症状,如躁动不安、谵妄、惊厥等,严重者可转为中枢抑制,此外东莨菪碱还可引起认知能力下降[31]。