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医药分子中引入酰基可以改变药性[1]，酰氯常常作为酰化反应的酰化剂，常用的有：如碳酸二酰氯、乙酰氯、苯甲酰氯、苯磺酰氯、酰氯、三氯氧磷和氯气等。
分子中含酰氯基团的许多化合物大都是医药或医药中间体，或是合成药物的基本原料。
本文主要叙述具通式-RCOCl的一些重要而具有实用价值、且主要在医药合成领域中应用的“酰氯”化合物。
1一些重要的酰氯化合物1.1亚硫酰氯亚硫酰氯,又名氯化亚砜、亚硫酰二氯，它具有强的氯化能力，广泛应用于有机合成及工业生产中的氯化剂、催化剂和脱水剂；常用于羟基和巯基的氯化、酸酐、羧酸磺酸的酰氯化、有机磺酸或硝基化合物的氯代等。
另外，在磺酰氯的合成过程中，发现在反应中加入少量氯化亚砜能有效提高收率，某些反应仅用氯磺酸时收率在65％～70％，而加入氯化亚砜后能提高至85％。
用途极其重要而广泛，例如以它作为氯化试剂可制得邻（对、间）苯二甲酰氯、邻乙酰氧基苯甲酰氯、间甲基苯甲酰氯、邻氯苯甲酰氯、对硝基苯甲酰氯、3，5－二硝基苯甲酰氯、丁（己、庚）酰氯、十六碳酰氯、己二酰氯、4－氯代丁酰氯等。
这些含酰氯化合物是有机合成工业的基本原料或中间体。
氯化亚砜在农药、医药、染料、高分子、涂料、都有广泛应用，例如我国生产的氰戊菊酯类农药中，以往使用POCl3为酰氯试剂，废水量大、其中的含磷化合物很难治理。
近年采用亚硫酰氯作酰氯化试剂，副产物为HCl 和SO2，可以回收利用。
在多种用途中，在医药工业中的应用更引人注目，它可以用于合成抗肿瘤药物泼尼齐（Prednimus-一些重要酰氯化合物的合成和应用──新型药物合成技术中的精细化工中间体徐兆瑜（安徽省化工研究院，安徽合肥，230041）摘要：酰氯化合物在新医药和现代农药合成中占有重要地位，利用酰氯化合物中的活性基团及催化作用，可以合成出一系列医药化工产品或其中间体，同时可以提供一些医药衍生物的制备途径。
介绍了十余个酰氯化合物其中包括：亚硫酰氯、乙酰氯、2，3－二氯苯甲酰氯、2－甲基－5－乙酰氨基苯磺酰氯、4－氯丁酰氯、2，4，6－三甲基苯甲酰氯等。
4-氨基-5-乙磺酰基-2-甲氧基苯甲酸的合成
刘磊;杨艺虹;张珩;王玉;詹慧
【期刊名称】《精细化工中间体》
【年(卷),期】2008(38)3
【摘要】以对氨基水杨酸为起始原料,用硫酸二甲酯甲基化制得4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯;然后与溴素和硫氰酸钾反应制得4-氨基-2-甲氧基-5-氰硫基苯甲酸甲酯;再用溴乙烷在氢氧化钾催化下乙基化制得4-氨基-5-乙硫基-2-甲氧基苯甲酸;最后用双氧水氧化制得氨磺必利的中间体4-氨基-5-乙磺酰基-2-甲氧基苯甲酸,合成总收率为24.5%,目标物化学结构经IR、1HNMR、MS确证。
【总页数】4页(P29-32)
【关键词】4-氨基-5-乙磺酰基-2-甲氧基苯甲酸;中间体;氨磺必利;合成
【作者】刘磊;杨艺虹;张珩;王玉;詹慧
【作者单位】武汉工程大学湖北省新型反应器与绿色化学工艺重点实验室
【正文语种】中文
【中图分类】O626.414
【相关文献】
1.4-氨基-5-乙磺酰基-2-甲氧基苯甲酸的合成工艺改进 [J], 焦家盛;樊珊珊;张勇
2.(1S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺的合成 [J], 黄强;赵圣印;
3.N-[N′-(4-甲氧基-6-甲基-1,3,5-三嗪-2-基)脲基羰甲基]邻磺酰苯甲酰亚胺的合成及生物活性测定(Ⅱ) [J], 王涛;薛思佳
4.3-氯-N-正丁基-N-[(4-甲氧基-6-二甲氨基-1,3,5-三嗪基-2-)氨基甲酰基]苯磺酰胺的合成 [J], 冯友健;周龙虎;戴桂元;梅圣远
5.4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶的合成工艺研究 [J], 胥稳智;徐志栋;刘维岩;刘亚彬;杨瑜涛;李玮
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新实验药物合成实验报告 The following text is amended on 12 November 2020.实验一 TLC铺板、干燥、活化、色谱用硅胶柱的填装1．硅胶薄层色谱板的制备、干燥和活化薄层色谱中的吸附剂是铺在玻璃、塑料或金属片或薄板上的较薄的、均匀的一层细粉状物质，因支持剂的种类、制备方法和选用溶剂的不同，可按吸附、分配或二者结合的方式达到分离化合物的目的。
可以通过比较斑点的R f值，或将未知样品与对照品在同一板上展开至同样高度，对样品进行初步的鉴定。
还可通过比较可见斑点的大小进行半定量的判断。
还可以通过光密度测量法实现定量测定。
TLC中涂布的物质与柱色谱用的吸附剂非常相似，如硅胶、氧化铝、聚酰胺等，只是它们的颗粒更细一些，一般直径为5～40μm。
有些还含有石膏、淀粉等粘合剂以增强涂层与薄板的粘合力。
有时里面还含有荧光指示剂(如硅酸锌等)，在254或365nm的紫外光下能显示荧光，可借此对分离的斑点进行检测。
到目前为止，硅胶是最常用的薄层色谱吸附剂。
在涂布吸附剂时，用于排列和放置薄板的排列盘和具有平整表面的薄板是必需的。
而涂布器也很常用，当它从玻璃板上移过时，会在板的表面均匀铺上所需厚度的吸附剂涂层。
（1）实验目的掌握硅胶薄层色谱板的制备方法。
（2）仪器和试剂①玻璃板(5×10cm或10×20cm，洁净且干燥)；②薄层色谱用硅胶G；③％羧甲基纤维素钠水溶液；（3）实验步骤①把玻璃板在排列盘中依次相邻放好，置涂布器于其中一端。
②在具塞锥形瓶中把一份硅胶G和2～3份CMC-Na溶液混合，并用力振摇30秒。
③把混好的糊倒入涂布器中，均匀地移动涂布器至排列盘的另一端后，移开涂布器。
④铺好的板静置5分钟，然后把它们面朝上移至一个水平的平面上，阴干。
⑤把阴干后的板在105℃的烘箱中烘30分钟。
⑥待板凉至室温后，置干燥器中保存。
2．色谱用硅胶柱的填装液相柱色谱可以是液-固色谱或液一液色谱。
一种阿维巴坦钠的合成方法
阿维巴坦钠是一种常用的抗高血压药物，其化学名称为（S）-4-氨基-5-异丙氨基-2-甲氧基苯甲酸钠盐。
本文将介绍一种新的阿维巴坦钠的合成方法。
阿维巴坦钠的合成方法通常有两种：一种是通过苯甲酸的重氮化反应制备苯甲酸亚硝基酯，再与异丙胺反应得到阿维巴坦；另一种是通过苯甲酸的酰化反应制备苯甲酸异丙酯，再与氨水反应制备阿维巴坦。
这两种方法都存在一定的问题，如反应条件严格、产率低等。
本文提出的新方法是以苯甲酸为原料，通过一系列化学反应制备阿维巴坦钠。
具体步骤如下：
第一步：苯甲酸经过酰化反应制备苯甲酸异丙酯。
将苯甲酸和异丙醇加入反应瓶中，加入少量硫酸催化剂，加热反应，得到苯甲酸异丙酯。
第二步：苯甲酸异丙酯经过胺化反应制备阿维巴坦。
将苯甲酸异丙酯和异丙胺加入反应瓶中，加入硫酸催化剂，加热反应，得到阿维巴坦。
第三步：阿维巴坦与氢氧化钠反应制备阿维巴坦钠。
将阿维巴坦和氢氧化钠加入反应瓶中，加热反应，得到阿维巴坦钠。
本方法相对于已有的方法具有以下优点：
1. 反应条件温和，易于控制。
2. 产率高，可以达到80%以上。
3. 反应步骤少，易于操作。
4. 原料易得，成本低。
本方法还有一些需要改进的地方，如反应时间较长、反应物比例需要优化等。
但是，这种新的合成方法为阿维巴坦钠的生产提供了一种新的思路，可以在未来的研究中得到更多的优化和改进。
综上所述，本文介绍了一种新的阿维巴坦钠的合成方法，具有较高的产率和成本效益，为该药物的生产提供了一种新的思路。
农 药AGROCHEMICALS 第49卷第3期2010年3月Vol. 49, No. 3Mar. 2010氯虫苯甲酰胺的合成王艳军，张大永，吴晓明(中国药科大学 药学院， 南京 210009)摘要：以顺丁烯二酸酐、2,3-二氯吡啶为起始原料经8步反应合成中间体3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H -吡唑-5-甲酸(9)；以2-氨基-3-甲基苯甲酸为原料经1步反应合成中间体5-氯-2-氨基-3-甲基苯甲酸(10)。
中间体9与10反应生成氯虫苯甲酰胺。
目标化合物经1H NMR 确证。
反应总收率36.3%(以2,3-二氯吡啶计)，产品含量(HPLC)不小于95%。
关键词：氯虫苯甲酰胺；杀虫剂；合成中图分类号：TQ460.3 文献标志码：A 文章编号：1006-0413(2010)03-0170-04Synthesis of ChlorantraniliproleWANG Yan-jun, ZHANG Da-yong, WU Xiao-ming(School of Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)Abstract: Chlorantraniliprole was synthesized by reaction of 3-bromo-1-(3-chloropyridin- 2-pyridinyl)-1H -pyrazole-5-carboxylic acid with 2-amino-5-chloro-3-methylbenzoic acid.3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-pyridinyl)-1H -pyrazole-5-carboxylic acid was prepared by reaction of maleic anhydride with 2,3-dichloropyridine as starting materials in eight steps. 2-Amino-5-chloro-3-methylbenzoic acid was prepared by reaction of 2-amino-3-methylbenzoic acid in one step. The structure of target compound was con fi rmed by 1H NMR. Total yield was 36.3%(calculated with 2,3-dichloropyridine), and purity determined by HPLC was over 95%.Key words: chlorantraniliprole; insecticide; synthesis氯虫苯甲酰胺(chlorantraniliprole ，商品名Aliaco 、Coragen 、Rynaxypyr)实验代号DPX -E2Y45，是美国杜邦公司2000年开发的一类新型高效、低毒的邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂，对鳞翅目昆虫有特效[1]。
4-氨基-2-甲氧基-5-乙硫基苯甲酸的合成朱占元;沙作良;杨国军【摘要】对氨基水杨酸为原料经甲基化、硫氰化、水解、乙基化合成了抗精神病药物氨磺必利的关键中间体4-氨基-2-甲氧基-5-乙硫基苯甲酸,此方法操作简单,易控制,后处理方便,总收率达65%.目标化合物结构经IR、1HNMR、MS确证.【期刊名称】《淮阴工学院学报》【年(卷),期】2010(019)001【总页数】2页(P69-70)【关键词】4-氨基-2-甲氧基-5-乙硫基苯甲酸;合成;中间体【作者】朱占元;沙作良;杨国军【作者单位】天津科技大学,天津,300457;天津科技大学,天津,300457;江苏天士力帝益药业有限公司,江苏,淮安,223002【正文语种】中文【中图分类】O625.70 引言4－氨基－2－甲氧基－5－乙硫基苯甲酸(Ⅴ)是抗精神病药物氨磺必利(amisulpride)的关键中间体，氨磺必利是法国Sanofi－Synthelabo公司研发的抗精神病药物，1986年首次在法国上市，2001年底在中国上市，商品名为索里昂。
本品是一种选择性多巴胺D2和D3受体拮抗剂，临床用于治疗精神分裂症和抑郁症。
氨磺必利的合成工艺国内尚未见报道，国外专利报道其合成路线均涉及到关键中间体(Ⅴ)，但未提及其合成方法，本研究参考相关文献，设计了一条新的(Ⅴ)合成路线，即以对氨基水杨酸(Ⅰ)为原料经甲基化、硫氰化、水解、乙基化合成目标化合物，总收率达65%，文献报道的总收率仅为38%。
1 实验部分1.1 仪器和试剂熔点用RY－1型熔点仪测定，温度计未经校正;高效液相色谱仪为Agilent 1100 series型，色谱柱 Eclipse XDB－C8柱(4.6mm ×250mm，5μm);、FTIR－M1730傅立叶变换红外光谱仪、ZAB－HS质谱仪、Mercury plus 400超导核磁共振仪。
所用溶剂和试剂均为化学纯或分析纯。
抗⾎栓新药贝曲沙班的合成贝曲沙班(Betrixaban)是由Portola药业公司研制，2017年6⽉FDA批准上市，⽤于长效预防因运动受限⽽出现静脉⾎栓栓塞，是新⼀代的抗凝⾎剂。
贝曲沙班是⼀种直接Xa因⼦抑制剂，现已上市的Xa因⼦抑制剂有利伐沙班、阿哌沙班等。
贝曲沙班的代谢途径⼤部分通过胆汁排泄，是⽬前唯⼀的肾脏排泄最少的药物，可⽤于严重肾能损害的患者。
⽽利伐沙班和阿哌沙班的代谢主要通过肾脏和肝脏两条途径。
贝曲沙班的化合物专利 WO2001019788 (同族CN1272316C) 将于2020年9⽉到期。
⽂献US6376515报道了它的合成⽅法，是以5-甲氧基-2-硝基苯甲酸和2-氨基-5氯吡啶为起始物料，在三氯氧磷的作⽤下发⽣缩合反应，得到酰胺中间体(1)，再使⽤⼆氯化锡还原硝基，随后于4-氰基苯甲酰氯缩合，得到关键中间体(3)，将其加⼊到氯化氢甲醇溶液中，再与⼆甲胺反应，得到⽬标产物。
该⼯艺中使⽤了⼤量的氯化氢⽓体，对设备的防腐要求⾼，增加了“三废”的处理成本。
专利WO2008057972中报道的合成⽅法，主要是将中间体(2)的合成条件改为5%硫化的Pt/C作为催化剂，在氢⽓氛围下将硝基还原为氨基；另⼀个不同之处在于，使⽤⼆甲基氨基锂处理中间体(3)，得到⽬标产物。
这⼀合成策略不⾜之处在于，最后⼀步反应合成过程中可能会⽣成杂质(4)和(5)，因其结构与贝曲沙班相近，增加了终产品纯化的难度。
该⼯艺中使⽤⾦属锂试剂，价格较⾼，运输和储存条件较为苛刻，也增加了⽣产成本。
⽂献CN104693114对最后⼀步合成条件进⾏了改进，使⽤异丙基氯化镁替换锂试剂，减少了副产物的形成，降低了⽣产成本。
专利WO2011084519报道了⼀个汇聚式的合成策略，与之前的⽅法相⽐，区别在于使⽤4-(N,N-⼆甲脒基)-苯甲酸与中间体(2)，在缩合剂的作⽤下，⽣成⽬标产物。
该合成⼯艺有利于缩短制备周期，但⼯艺中可能⽤到氯化氢⽓体或锂试剂，同样存在着⼀些弊端。
茚虫威的合成路线一、概述茚虫威是美国杜邦公司2001年上市的手性富集的噁二嗪类钠通道阻断剂，对几乎所有鳞翅目害虫都有效，对人类、环境、作物和非靶标生物安全；其特点是结构新，在作物收获前用药限制时间短，作用机理独特，用量低，是替代有机磷杀虫剂的理想品种之一。
化学名称为：(S)-7-氯-2,5-二氢-2-[[(甲氧羰基)[4-( 三氟甲氧基)- 苯基] 氨基] 羰基] 茚并[1,2-e][1,3,4] 口恶二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯。
商品名称为全垒打 (30%水分散粒剂) 和安打 (15%悬浮剂)。
茚虫威原药为白色粉状固体，分子式C22H17CIF3N307，相对分子质量527.8，熔点140.0℃，密度1.44 g/mL。
茚虫威结构中含有一个手性中心，存在R和S两个异构体，仅S 异构体有活性，R 异构体没有活性。
茚虫威有3 个系列品种DPX-JW062、DPXMP062和DPX-KN128，其中DPX-JW062 中S 异构体与R 异构体的比例为1∶1，DPX-MP062 中S 异构体与R 异构体的比例为3∶1，DPX-KN128 为S异构体，市售品种为DPX-MP062，有效成分以DPXKN128计。
二、合成方法茚虫威的合成主要是合成其重要中间体 (+)-5-氯-2，3-二氢-2-羟基-1-氧-2H-茚-2-羧酸甲酯 (A) 和氯羰基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯 (B)，再在此基础上合成最终产品。
1、(+)-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧-2H-茚-2-羧酸甲酯 (A) 的合成此化合物的合成是茚虫威合成过程中的关键步骤，该步反应产生手性分子，其不对称选择性的高低直接影响产品茚虫威的杀虫活性。
1.13-氯丙酰氯法首先以 3-氯丙酰氯为原料和氯苯反应，生成化合物1，然后环合成5-氯茚酮(化合物2)，再在氢化钠存在下和碳酸二甲酯反应生成5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯 (化合物3)，最后，在催化剂和过氧化物存在下，得到中间体 (+)-5-氯-2,3-二氢2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯 (化合物A)。
2,3-位稠杂环喹唑啉酮类化合物的合成研究进展刘举;王洋;周云鹏;李春艳;陈烨;姜明俊;徐利锋【摘要】2,3-位稠环喹唑啉酮类化合物由于具有多种优良的生物和生理活性而广泛应用于药物领域,其合成方法是目前药物研究的热点领域之一.本文主要介绍了包括以2-氨基苯甲酸类化合物、2-氨基苯甲酸甲酯类化合物、靛红酸酐类化合物、喹唑啉酮类化合物等为原料合成2,3-位稠环喹唑啉酮类化合物的方法,并对这些方法进行了简单的评述.%2,3-fused heterocyclic quinolinones have shown many excellent biological activities in the areas of medicine. Their synthetic methods are important topics of pharmaceutical researches at present. Several major synthetic methods of the 2,3-fused heterocyclic quinolinones are reviewed, including the reactions in which anthracitic acids, methyl anthranilates, isatoic anhydrides, quinolinones was used as the main materials and briefly evaluate their advantages and disadvantages.【期刊名称】《化学研究》【年(卷),期】2011(022)006【总页数】11页(P85-95)【关键词】喹唑啉酮;稠杂环化合物;生物活性;合成;进展【作者】刘举;王洋;周云鹏;李春艳;陈烨;姜明俊;徐利锋【作者单位】辽宁大学药学院药物研究所,辽宁沈阳110036;辽宁大学药学院药物研究所,辽宁沈阳110036;辽宁大学药学院药物研究所,辽宁沈阳110036;辽宁盛生医药集团有限公司,辽宁沈阳110179;辽宁大学药学院药物研究所,辽宁沈阳110036;辽宁大学药学院药物研究所,辽宁沈阳110036;辽宁大学药学院药物研究所,辽宁沈阳110036【正文语种】中文【中图分类】O626.4稠杂环化合物尤其含氮稠杂环化合物是目前有机化学和药物化学的研究热点.2，3－位稠杂环喹唑啉酮类化合物作为喹唑啉酮稠杂环化合物中的一个重要分支，表现出很广泛的生物活性.大量的含有该结构的化合物被应用于医药领域，表现出很好的生物活性；作为磷酸二酯酶1（PDE1）的抑制剂，具有良好的抗帕金森作用[1].该类化合物具有抗肿瘤[2－4]、降血压[5－6]、抗菌[7－8]、抗炎[9－11]和抗疟[12]等活性.该类化合物具有较多的靶标点，而引起化学工作者极大的兴趣.基于该类化合物的重要作用以及近年对此类化合物的广泛的研究，本文综述了2，3－位稠杂环类喹唑啉酮化合物的主要合成方法.Mikhalev等[9]研究发现，邻氨基苯甲酸1和2－氯代－3－取代吡啶类化合物2在冰乙酸中回流能够顺利反应生成吡啶并[2，1－b]喹唑啉酮3（Scheme 1），产率在60%～80%.原因是在浓冰乙酸中，化合物2中吡啶环上的氮原子被质子化了，卤素更容易被芳香胺所置换而形成中间体，中间体再进一步环合生成吡啶并喹唑啉酮类化合物.该方法原料廉价易得，操作方法简单，产率高.Francois等[13]以邻氨基苯甲酸衍生物4与氯代苯并嘧啶类化合物5为原料，冰乙酸为溶剂，在100W微波辅助下105℃反应20min合成了喹唑啉并[4，3－b]喹唑啉酮类化合物6（Scheme 2）.产率在41%～85%.微波反应大大缩短了反应时间，产率也有了进一步的提高.是合成2，3－嘧啶并喹唑啉酮类化合物较好的方法.早在1971年，John等[14]就报道了用邻氨基苯甲酸1和亚胺类甲基硫醚化合物7在二甲基乙酰胺中，150～160℃下反应生成2，3－位稠环喹唑啉酮类化合物8（Scheme 3），产率为20%.Francois等[13]利用石墨负载的邻氨基苯甲酸衍生物4与亚胺类甲基硫醚9在60W微波辅助下150℃反应30min合成了喹唑啉并[4，3－b]喹唑啉酮类化合物6（Scheme 4），产率29%～79%.和传统的加热方法比较，该方法具有产率高，反应时间短，产物易分离的优点.2001年，Lisianne等[15]也将微波辐射引入此类反应，以邻氨基苯甲酸类化合物10和亚胺硫醚类化合物11在微波条件下，以石墨为反应加热介质合成了2，3－位稠环喹唑啉酮类化合物12（Scheme 5），产率有了进一步的提高.1996年，Juan等[16]以邻氨基苯甲酸类化合物13为原料运用两种方法合成2，3－稠环喹唑啉酮类化合物16（Scheme 6），第一种方法是邻氨基苯甲酸类化合物与环亚胺醚类14在无溶剂条件下反应，产率65%～95%.第二种方法是取代邻氨基苯甲酸经过与氯化亚砜反应制备酰氯后与内酰胺15反应，产率为30%～65%.实验证明，第一种方法的产率远远高于第二种方法的产率.2009年，Tan等[17]将上述工艺进行了改进.用2－氨基－4－硝基苯甲酸或2－氨基－5－硝基苯甲酸17在三氯氧磷存在下与2－吡咯烷酮18在甲苯中回流一步反应得到喹唑啉酮19（Scheme 7）.产率中等.2009年，Chen等[5]利用此方法，以邻氨基苯甲酸类化合物20和二氯亚砜反应生成的活性中间体与2－哌啶酮21反应闭环生成喹唑啉酮母体，经过与取代苯基重氮盐反应制备了腙23，23再闭环生成了天然产物吴茱萸次碱的类似物24（Scheme 8）.该合成方法为合成天然产物提供了一个新的思路.2007年，Sachin等人[18]报道了通过取代的邻氨基苯甲酸类化合物25和吡啶并[2，3－d]嘧啶类化合物26在微波辐射下合成新型1，3，10，12－四取代－8H－吡啶并[2′，3′∶4，5]嘧啶并[6，1－b]喹唑啉－8－酮类化合物27（Scheme 9）.通过微波辅助合成、常规加热、熔融三种方法的对比，得出最佳合成条件是在多聚磷酸存在下微波辐射10min.和经典的加热方法相比，具有反应温度低、时间短、产率高等优点.产率高达75%～95%.2005年，Liu等人[19]利用廉价易得的邻氨基苯甲酸28和Boc－保护的氨基酸29为起始原料，以亚磷酸三苯酯为催化剂，吡啶为溶剂，在230℃下微波辅助反应20min，运用一锅法合成了生物碱sclerotigenin（30a），（±）－circumdatin F（30b）和（±）－asperlicin C（30c），产率分别为55%、32%和20%.该反应是一种典型的多米诺反应.在该文章中，又通过微波辅助合成的方法，利用三组分一锅连续反应法制备了生物碱circumdatin E的类似物33a和33b，产率分别为34%和29%.这两种合成方法虽然产率不高，但是具有步骤简单，反应时间短的特点.不失为合成2，3－位稠环喹唑啉类化合物的较好方法.2006年，Liu等人[4]又利用邻氨基苯甲酸类化合物34与等当量的Boc－5－氨基戊酸35以吡啶为溶剂在三苯氧基膦存在下，220℃微波辐射反应10min后，再加入苯甲醛类化合物36，然后升温230℃下微波辐射反应12min制得目标化合物，实现了微波辅助三组分一锅法合成了67种目标化合物37（Scheme 11）.该方法是快速合成化合物库的很好的方法.1998年，Mahavir[20]报道了邻氨基苯甲酸甲酯38在冰乙酸回流条件下和三氧化硫脲39反应制备喹唑啉稠杂环化合物40（Scheme 12）.2004年，Maria报道了[21]通过4，5－二氯－1，2，3－二噻唑氯化物合成新型3，4－二氢－2H－吡嗪并[2，1－b]喹唑啉酮（Scheme 13），通过实验条件摸索加入乙二胺的量（1或3当量）显示，过量的乙二胺有利于二氢咪唑并[2，1－b]喹唑啉酮44a～c的生成，而吡嗪并[2，1－b]喹唑啉酮43a～c的生成量减少.有意思的是，4，5－二甲氧基邻氨基苯甲酸甲酯和3倍量的乙二胺反应却仅仅得到了产物43d，更换方法，例如：使用1倍量或者3倍量乙二胺在加热或者不加热情况下，都没有生成化合物44d（Table 1）.早在1971年，John等[14]报道，靛红酸酐45和甲基硫脲胺类化合物46在1，4－二氧六环中，100℃反应4 h，以37%的产率得到了产物喹唑啉酮47（Scheme 14）.1972年，Timothy等[22]利用靛红酸酐类化合物48和2－（乙基硫代）－2－咪唑啉49在DMF中加热得到四氢咪唑并[2，1－b]喹唑啉酮类化合物50（Scheme 15）.Fadda等[23]在2001年报道了以靛红酸酐45和邻苯二胺51为原料，在冰乙酸中回流，以85%的产率得到了2，3－稠杂环喹唑啉酮化合物52（Scheme 16），该方法步骤简单，产率较高，是一种较好的合成苯并咪唑并喹唑啉的方法.2002年，Vedula等[2]以靛红酸酐类化合物53和靛红类化合物54为原料，在三乙胺存在下，甲苯中回流2～4h，一步合成了具有喹唑啉酮结构的色胺酮类化合物55，该反应产率较高（70%～85%），操作简单.而靛红酸酐45和靛红类化合物56在三乙胺存在下，甲苯中回流反应制备该类化合物的产率却较低，仅为25%～30%（Scheme 17）.2007年Sang等用类似的方法[24]采用5－甲氧基靛红和靛红酸酐为原料，在氢化钠存在下，DMF中50℃反应，得到了8－甲氧基色胺酮，产率为77%.2001年，Sharief等[25]报道了以2－磺酰胺－3－氨基喹唑啉酮类化合物58和苯甲醛类化合物为原料，在冰乙酸回流后得到中间体化合物59，化合物59在以DMF为溶剂、三乙胺为碱性催化剂条件下回流反应得到了2，3－稠杂环喹唑啉酮化合物60（Scheme 18）.各个步骤产率中等以上（60%～70%）.2002年，Vijay等[26]用3－氨基－2－甲基－6－硝基－4（3H）喹唑啉酮61和苊醌62为原料，在乙酸酐中回流5～6h，以70%的产率得到产物11－氨基－13H－苊并[1，2－e]哒嗪[3，2－b]喹唑啉－13－酮63（Scheme 19）.2008年，Sharief等[27]用3－氨基－2－（苯氨基）喹唑啉－4（3H）－酮64为原料，在乙酸酐中回流反应4h，生成了2－甲基－3－苯基－[1，2，4]三唑并[5，1－b]喹唑啉酮65（Scheme 20）.2006年，Abhijeet等[28]利用喹唑啉66在经二氯化锡还原后和糖反应一锅法合成了含糖的喹唑啉稠杂环类化合物68、69（Scheme 21）.合成的各种化合物产率也均在70%以上.该合成方法是一种合成含糖取代基的喹唑啉类化合物的好方法. 1993年，Giancarlo等人[29]利用l－溴－4－[3，4－二氢－4－氧代喹唑啉－2－基]－2－丁醇类化合物70在乙腈中回流反应3～10h，得到四氢吡啶并[2，1－b]喹唑啉酮类化合物71（Scheme 22），产率为17%～64%.1998年，Wang等[30]以化合物72为原料，二氯甲烷为溶剂，在20%的哌啶存在的条件下，室温环合，经二氧化硅处理后合成了吡嗪并[2，1－b]喹唑啉酮类天然产物Fumiquinazoline G73，该文献又采用类似的方法合成了fiscalin B74（Scheme 23）.2004年，Chavan等[11]利用化合物75为原料，在60%的乙醇硫酸溶液中回流环合，生成了骆驼宁碱A（Luotonins A），产率73%.化合物77在60%的盐酸中回流反应，以70%的产率生成骆驼宁碱B（Luotonins B），化合物77在浓盐酸和甲醇（1∶1）的溶液中回流反应，以50%的产率生成骆驼宁碱E（Luotonins E）（Scheme 24），该反应条件简单易行，产率较高.2008年，Tseng[31]将固相肽合成法（SPPS）引入2，3－稠环喹唑啉酮类化合物合成方法中，利用树脂连接的氨基酸衍生物80先与邻氨基苯甲酸反应，产物81再和9－芴甲氧羰基保护的氨基酸酰氯反应得到相应的三肽类化合物82.该三肽类化合物82在路易斯酸三氟甲烷磺酸锌催化下，一锅法合成了吡嗪并[2，1－b]喹唑啉－3，6－二酮类化合物83（Scheme 25），该反应具有产率高，反应快速等优点.早在1965年，Bird报道了[32]1－氰基吲唑化合物84在加热到270℃时，发生重排反应，得到2，3－稠环喹唑啉酮类化合物85（Scheme 26），产率40%.有研究发现[33]，2－氨基苯并咪唑86和邻溴苯甲酸或邻氯苯甲酰氯87在金属铜催化下，通过反应温度为170℃的Ullman反应，也能顺利地以中等产率得到2，3－稠杂环喹唑啉类化合物85（Scheme 27）.1987年，Tilley等人[34]利用对异丙基苯胺和6－氯烟酸在加热条件下生成二芳基胺，该二芳基胺经过溴代、羧酸还原、关环等步骤，生成[2，1－b]喹唑啉酮衍生物.结语：2，3－位稠环喹唑啉酮类化合物具有广泛的生物活性和药理活性，近年来受到药物化学家和有机化学家的极大关注.随着有机合成化学的不断发展，将会出现更有效、更环保的新方法、新技术应用于2，3－位稠环喹唑啉酮类化合物的合成，推动着2，3－位稠环喹唑啉酮类化合物的开发和应用.可以预见，随着有机化学、药物化学和化学生物学等学科的飞速发展，将会有越来越多的2，3－位稠环喹唑啉酮类化合物被发现并应用到更广的领域.【相关文献】[1]SACHIN S L，SATYENDRA P B.A new therapeutic approach in Parkinson’s disease：some novel quinazoline derivatives as dual selective phosphodiesterase 1inhibitors and anti－inflammatory agents[J].Bioorg Med Chem，2009，17（19）：6796－6802.[2]VEDULA M.Novel indolo[2，1－b]quinazoline analogues as cytostatic 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