气道重塑(重构)及目前对策

一、哮喘的概念

（一）哮喘的定义

哮喘是一种有许多细胞和细胞组分参与其中的气道的慢性炎症疾患。慢性炎症引起相应的气道高反应性，导致反复发作的喘息、呼吸困难、胸闷和咳嗽，特别是在夜间或凌晨。这些发作通常伴有广泛而变化不一的气流阻塞,这种气流阻塞常常是可逆的，或自行可逆，或经治疗后可逆。这是全球哮喘创议即 GINA 和中国哮喘指南通用的哮喘的概念。

（二）哮喘定义的几个要点

1. 哮喘是气道的一种慢性炎症疾病，不管严重程度如何。

2. 气道炎症与气道高反应性、气流受限、呼吸道症状相关。

3. 气道炎症引起 4 种形式的气流受限：包括急性支气管收缩，即气道痉挛；气道壁肿胀，包括炎症、水肿和黏液性增生；慢性黏液栓形成；气道壁重构。

二、哮喘的病理生理机制

哮喘在病理生理方面主要包括三方面内容，即平滑肌功能障碍、气道炎症和气道重塑。其中气道炎症是哮喘病理生理的基础，可以进一步导致气道重塑和平滑肌功能障碍。

（一）平滑肌功能障碍

平滑肌功能障碍表现为支气管高反应性、 平滑肌增生和体积增大和 炎症介质释放增多。

（二）气道炎症

气道炎症表现为炎症细胞数增加、 黏膜水肿、 支气管高反应、 气道分泌物增加和上皮损伤。

（三）气道重塑

气道重塑表现为细胞增生（包括平滑肌细胞和黏液腺）、基质蛋白沉积增加、基底膜增厚和血管新生。

三、支气管的病理特征

上图中，左图为正常的气道结构，气道的上皮包括黏液细胞和基底杯状细胞，基底膜非常薄。右图为轻度哮喘的病例，其中蓝色的条带表现出基底膜增厚，增厚的基底膜是哮喘气道重塑的重要表现。同时，黏膜下有大量嗜酸粒细胞的浸润，而正常情况下则没有。另外，轻度哮喘时，支气管还存在黏液腺细胞增生以及气道上皮增生。

上图中左图为致命哮喘细支气管内的表现：细支气管内有显著的杯状细 胞化生和黏液淤滞，基底膜增厚，嗜酸染色明显增强，平滑肌层增厚非常明显。右图是哮喘 - 缩窄性细支气管炎的表现：左侧肺活检显示 了哮喘的一般特征，以及小气道瘢痕形成。细支气管扩张，有黏液淤滞，右侧的细支气管显示上皮下和间质纤维化和以嗜酸成分为主的炎症。

吡格列酮对肥胖哮喘大鼠气道重塑的影响及与瘦素的关系

陈治宇;邓俊;梁宇佳;刘春凤;王宋平

【期刊名称】《重庆医学》

【年(卷),期】2018(047)036

【摘 要】目的 探讨吡格列酮对肥胖哮喘大鼠气道重构及炎症的影响及与瘦素的关系.方法 将40只SD大鼠随机分为正常组(A组),肥胖哮喘组(B组),瘦素+肥胖哮喘组(C组),吡格列酮+瘦素+肥胖哮喘组(D组),各10只.卵清蛋白致敏激发及高脂饮食建立肥胖哮喘模型,测定各组大鼠体质量及血糖水平,计数支气管肺泡灌洗液(BALF)白细胞 、中性粒细胞 、嗜酸性细胞;酶联免疫吸附试验(ELISA)双抗体夹心法测BALF中干扰素 γ(IFN-γ)、白细胞介素(IL)-13、8-异前列腺素F2α(8-iso-PGF2α)、转化生长因子-β1(TGF-β1)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)及其组织抑制剂(TIMP-1)水平;Image-Pro Plus图像分析软件测量并计算气道壁及平滑肌厚度,实时荧光定量PCR测肺组织瘦素 、脂联素受体 、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)mRNA水平.结果 B、C、D组大鼠体质量较A组明显升高(P<0.01);C组白细胞及中性粒细胞计数较A、B组明显升高,D组较C组降低,差异有统计学意义(P<0.05).C组支气管壁厚度 、平滑肌厚度较B组增厚,D组气道重塑改变较C组减轻,差异有统计学意义(P<0.05);BALF中D组TGF-β1、MMP-9及TIMP-1水平较C组降低,C组TGF-β1、MMP-9及TIM P-1水平较A、B组明显升高,差异有统计学意义(P<0.05).B、C组IFN-γ 、8-iso-PGF2α 水平较A组升高,D组较C组降低,差异有统计学意义(P<0.05).BALF中B、C组IL-13水平较A组降低,D组较C组升高,差异有统计学意义(P<0.05).肺组织中B、C组瘦素mRNA表达水平较A组升高,D组较C组降低;C组PPAR-γmRNA表达水平较D组降低,差异有统计学意义(P<0.05).结论 吡格列酮可以通过下调肺组织中瘦素表达及上调脂联素表达,抑制肥胖哮喘大鼠气道重塑及气道炎症.

咳嗽变异性哮喘的中西医治疗进展

官凯悦;程岭;俞正秋;蔡宛如;邓浩然

【期刊名称】《浙江临床医学》

【年(卷),期】2018(020)012

【总页数】2页(P1961-1962)

【作 者】官凯悦;程岭;俞正秋;蔡宛如;邓浩然

【作者单位】310053 浙江中医药大学;310053 浙江中医药大学;310053 浙江中医药大学;310005 浙江中医药大学附属第二医院;310007 杭州市丁桥医院

【正文语种】中 文

咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）是指以慢性咳嗽为唯一或主要临床表现，无明显喘息、气促等症状或体征，但存在气道高反应性的一种特殊类型哮喘［1］。该病临床主要表现为刺激性干咳，通常咳嗽比较剧烈，夜间及凌晨咳嗽为其重要特征，感冒、异味、灰尘、油烟、冷空气等容易诱发或加重咳嗽。西医采用糖皮质激素、茶碱、β2受体激动剂、白三烯拮抗剂等，疗效尚可，但西药不良反应多，且停药后或遇到致敏源易复发。中医认为本病属“咳嗽”、“哮病”范畴，中医辨证施治疗效亦较满意，且毒副作用小。现就近年来中西医治疗 咳嗽变异性哮喘 的情况综述如下。

1 西医研究进展

1.1 西医病因、发病机制 目前咳嗽变异性哮喘的病因及发病机制尚不明确，大多数学者认为与典型哮喘一致，其病理生理改变也是持续气道炎症反应和气道高反应，感染、遗传、环境与理化因素是其发病的诱因，病毒感染造成气道组织损伤，使迷走神经纤维暴露，胆碱能神经纤维致敏，一旦受刺激可引起支气管平滑肌反射性增强，从而引起局部小气管收缩，刺激末梢咳嗽感受器，直接引起咳嗽反射，因而可没有喘息症状和体征。GINA（global initiativefor asthma）中提出咳嗽变异性哮喘是典型支气管哮喘的一种特殊形式，或者是其发展过程中的一个阶段，不同点在于其疾病发展过程中气道逆狭窄的程度不同，故临床表现各有所不同。发病机制方面，目前普遍认同的观点有：（1）气道慢性炎症： 咳嗽变异性哮喘是由炎性细胞和炎性介质参与的慢性气道非特异性炎症。辅助性T淋巴细胞2种亚型 TH1、TH2比例失衡（TH1/TH2），尤以TH1下降，可导致大量炎性介质生成，造成慢性气道炎症。（2）气道重塑：长期反复的炎症又引起气道的高反应和纤维组织反复的损伤和修复，继而导致气道重塑，表现为基底膜增厚，杯状细胞增多，血管增生。咳嗽变异性哮喘气道重构类似于典型哮喘，以上皮下层增厚为主要表现，但其气道重构程度较轻。（3）变应原致敏：在咳嗽变异性哮喘发病过程中，IgE介导的I型变态反应有着重要的作用。有研究［2］表明咳嗽变异性哮喘患儿皮肤点刺试验有较高阳性检出率，血清总IgE水平较健康儿童高，提示咳嗽变异性哮喘与变应因素密切相关。（4）气道高反应性：咳嗽变异性哮喘发生的病理生理基础为气道高反应性。（5）咳嗽受体分布：咳嗽变异性哮喘炎症主要发生在咳嗽受体分布较多的大气道，炎症介质的化学刺激和支气管收缩致气道机械性变形的物理刺激，均可作用于大气道的咳嗽受体。

医用生物力学第28卷第2期2013年4月JournalofMedicalBiomechanics，Vol．28No．2，Apr．2013

收稿日期：2012-12-29；修回日期：2013-02-03基金项目：国家自然科学基金资助项目（11172340）。通信作者：邓林红，教授，博士研究生导师，E-mail：dlh@cczu．edu．cn。文章编号：1004-7220（2013）02-0127-08·专家论坛·细颗粒物（PM2．5）对气道的病理作用及其与哮喘病理机制的关系时彦玲1，邓林红1，2（1．重庆大学生物工程学院，生物流变学科学与技术教育部重点实验室，重庆400044；2．常州大学生物医学工程与健康科学研究院，江苏常州213164）摘要：哮喘是危害人类健康的重要呼吸疾病，但其复杂的病理机制仍然没有完全认识清楚。近年来，环境因素在哮喘病理机制中的作用日益受到关注。其中，细颗粒物（PM2．5）的作用，特别是其对气道组织细胞结构与功能的病理作用成为研究的热点和前沿，并获得许多重要的发现。本文围绕哮喘的最主要病理特征，即气道炎症和气道高反应性，综述介绍有关PM2．5对气道病理作用与机制的最新研究进展和重要发现，包括PM2．5在气道的运输与沉积规律、PM2．5与气道炎症和损伤、PM2．5与气道重塑、PM2．5与气道高反应性、PM2．5对气道平滑肌细胞力学的间接和直接影响等。分析PM2．5对哮喘病理过程中气道生物力学的作用机理对研究PM2．5对呼吸系统的影响有重要参考价值。关键词：细微粒物；哮喘；气道高反应；气道平滑肌细胞；生物力学中图分类号：R318．01文献标志码：APathologicaleffectsofparticulatematter（PM2．5）onpulmonaryairwaysanditsrolesinasthmapathobiologySHIYan-ling1，DENGLin-hong1，2（1．KeyLaboratoryofBiorheologicalScienceandTechnology，MinistryofEducation，BioengineeringCollege，ChongqingUniversity，Chongqing400044，China；2．InstituteofBiomed-icalEngineeringandHealthSciences，ChangzhouUniversity，Changzhou213164，Jiangsu，China）Abstract：Asthmaisanimportantrespiratorydiseasethatendangershumanhealth，whileitscomplexmecha-nismsofpathobiologyhavenotbeenfullyunderstood．Recently，environmentalfactorsareincreasinglyrecog-nizedtoplayimportantrolesinthepathogenesisofasthma．Inparticular，theeffectofPM2．5（particulatematterwithdiametersmallerthan2．5μm）onthestructureandfunctionofpulmonaryairwaysatcelllevelhasbecomearesearchhotspotandfrontier，andledtomanyimportantfindings．Inthisarticle，themainpathologicalfeatures，i．e．airwayinflammationandhyperresponsivenesswerediscussed，andrecentprogressandimportantfindingsinpathologicaleffectsofPM2．5ontheairwayanditsmechanismwerereviewed，includingPM2．5transportanddepo-sitionintheairway，PM2．5andairwayinflammationanddamage，PM2．5andairwayremodeling，PM2．5andairwayhyperresponsiveness，PM2．5andairwaysmoothmusclecellmechanicsviaeitherindirectregulationordirectinter-action．TheanalysisontheroleofPM2．5inairwaybiomechanicsinrelationtoasthmapathobiologywillprovideavaluablereferenceforstudyingeffectsofPM2．5ontherespiratorysystem．Keywords：Particulatematter；Asthma；Airwayhyperresponsiveness；Airwaysmoothmusclecell；Biomechanics721哮喘是一种以气道高反应性和可逆性气道阻塞为特点的慢性炎症性疾病。近年来虽然对哮喘发病机制和治疗的研究有很大进展，但全世界哮喘发病率和死亡率仍呈现上升趋势，哮喘患者已占人口总数的4%～5%。作为最常见的慢性疾病之一，其发病率的快速上升已经无法单纯用基因库的变化解释。因此，近年来有关环境因素对哮喘病发生和发展的影响受到越来越多的关注和研究。在诸多环境因素中，PM2．5，即粒径小于2．5μm的大气细颗粒物（particulatematter），也常称为可入肺颗粒物的危害作用尤其重要。细颗粒物主要来源于燃料燃烧等人为活动，如能源工业部门煤炭的燃烧、金属冶炼过程中金属蒸汽的冷凝聚结、居民生活炉灶的燃烧以及机动车尾气的排放［1］。PM2．5的化学组成因地区及污染源的不同而差异较大，目前所知的主要成分为硫酸盐、硝酸盐、铵盐、含碳颗粒、金属颗粒、矿物质等［2］。由于PM2．5粒径小、在空气中滞留时间长，易避开气管细胞纤毛等过滤机制进入下呼吸道，故在哮喘病的发生和发展中起到重要作用［3-6］。大量流行病学资料显示，大气中PM2．5浓度上升与哮喘病的发病关系非常密切［7-9］。为此，美国环境保护署（EPA）在1997年颁布的空气质量标准中，将空气中PM2．5浓度限定为年均值0．015mg/m3，日均值为0．065mg/m3。中国政府也于2012年2月29日发布新的环境空气质量标准，将PM2．5作为重要的监控指标［10］。尽管PM2．5浓度与哮喘发病率的关系确凿无疑，PM2．5在哮喘病理过程中的作用机制并不完全清楚，尤其是PM2．5对于气道的病理作用，包括气道组织重构、气道平滑肌力学行为变异导致的气道高反应性等的作用机制仍在不断地研究中。本文简要综述当前有关PM2．5对气道的病理作用及其与哮喘病理机制的关系，并重点讨论目前研究相对薄弱的PM2．5与气道平滑肌收缩功能的关系，为全面认识空气中细颗粒物污染对人类呼吸健康的危害和作用机制，进而探索更加有效的防治方法和技术提供参考。1PM2．5在气道中的运输和沉积在人体内的研究表明，可吸入颗粒物在肺内的沉积位点和沉积量是由颗粒的大小、形状、呼吸模式和肺的结构决定的。一般来说，颗粒物越大、呼吸速度越快，颗粒物沉积在离气道口越近的区域；颗粒物越小、呼吸速度越慢，颗粒物沉积在离气道口越远的区域［11-12］。另外，Kim等［13］研究表明，在气道内颗粒物趋向于从大向小的气道位置沉积。如气道横截面积减少30%，气道内颗粒物的沉积量将增加100%以上［14］。因此，在过度收缩的哮喘病人的气道内，细颗粒物的沉积也会比在正常人的气道内高很多。颗粒物在肺内的沉积量还和颗粒物的大小成反比。例如，Anderson等［15］发现粒径为2．5μm的细颗粒在肺内有83%的沉积量，而粒径为8．2和11．5μm的细颗粒在肺泡内的沉积量分别为49%和31%。图1显示粒径在10～0．01μm范围内细微颗粒在肺泡和气道中的沉积率随颗粒直径的分布特征。无论在肺泡还是气道内，细微颗粒的沉积率与粒径大小呈非线性关系。随着粒径减小，沉积率在10～1μm间出现峰值，随即在1～0．1μm间逐渐降低至最低值，然后再随粒径减小而不断升高。更重要的是，直径10～2．5μm之间的颗粒物主要沉积在气管内，部分可通过痰液等排出体外，对人体健康危害相对较小；而粒径小于2．5μm的细颗粒，即PM2．5被吸入人体后会主要沉积到肺泡，不能依靠自主的气道输运功能排除，从而长期沉积在肺泡里，干扰肺泡的气体交换，直接和间接对肺泡造成伤害。