CTD格式模板资料(制剂)

3.2.P.1 剂型及产品组成3.2.P.2 产品开发3.2.P.2.1 处方组成3.2.P.2.1.1 原料药3.2.P.2.1.2 辅料3.2.P.2.2 制剂3.2.P.2.2.1 处方开发过程3.2.P.2.2.2 制剂相关特性3.2.P.2.3 生产工艺的开发3.2.P.2.4 包装材料 / 容器3.2.P.2.5 相容性3.2.P.3 生产3.2.P.3.1 生产商3.2.P.3.2 批处方3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制3.2.P.3.5 工艺验证和评价3.2.P.4 原辅料的控制3.2.P.5 制剂的质量控制3.2.P.5.1 质量标准3.2.P.5.2 分析方法3.2.P.5.3 分析方法的验证3.2.P.5.4 批检验报告3.2.P.5.5 杂质分析3.2.P.5.6 质量标准制定依据3.2.P.6 对照品3.2.P.7 稳定性3.2.P.7.1 稳定性总结3.2.P.7.2 上市后的稳定性研究方案及承诺3.2.P.7.3 稳定性数据CTD 格式8 号申报资料主要研究信息（药学部分：制剂）3.2.P.1 剂型选择依据及产品组成（1）本品为普通片剂，规格为：10mg每片XXXXX 片的处方组成见表3.2.P.1。

附表3.2.P.1 XXXXX 片药物组成表（3）XXXXX 片的内包装材料为铝塑板，有避光和防潮的作用，与XXXXX 的内包装材质相同。

内包材的生产厂家具有内包材注册证，执行国家标准。

3.2.P.2 产品开发XXXXX 是HMG-CoA 还原酶的一选择性、竞争性抑制剂，可以显著降低胆固醇水平，并降低心肌梗死或脑卒中的发病危险。

临床试验已经证实XXXXX 降低胆固醇的临床疗效明显优于其它汀类药物，对原发性高胆固醇血症、包括家族性高胆固醇血症或混合型高脂血症患者以及纯合子家族性高胆固醇血症者有明显疗效。

XXXXX （商品名）作为目前世界上顶级降血脂药物，由美国华纳-兰伯特公司研制开发。

1997 年上市，之后并入辉瑞公司。

自1998 年以来取得了优异的业绩，成为当今世界增长最快的药品，连续三年名列全球畅销处方药第一位，2003 年全球销售92.3 亿美元，2004年高达108.6亿美元。

华纳-兰伯特公司的XXXXX 在1999 年9 月获准中国申请药品行政保护，在国内由大连辉瑞生产销售。

目前，国内原北京红惠制药（现更名北京嘉林药业）已获得XXXXX 及片剂产品的生产批文，天方药业研制开发XXXXX 胶囊，于2005年9月29日获得新药证书和药品注册批件。

我公司立项仿制XXXXX 片，规格与辉瑞制药（大连）有限公司的XXXXX 相同，为：10mg/片。

3.2.P.2.1 处方组成3.2.P.2.1.1 原料药性状：白色至类白色结晶性粉末。

溶解性：XXXXX 不溶于PH≤4的水溶液，能微溶于蒸馏水、PH 为7.4的磷酸盐缓冲液、乙腈，轻度微溶于乙醇，易溶于甲醇。

贮藏：遮光，密封保存。

有效期：48 个月分子式：XXXXX分子量：XXXX化学名：XXXXXXXXXXXX英文名：Atorvastatin Calcium化学结构式：XXXXXXXXXXXX生产厂家：XXXXX批准文号：XXXXXX质量标准：药品注册标准YBH00262010原料检验：依据药品注册标准XXXX 检测XXXX 原料，有关物质图谱于参比制剂的有关物质图谱进行对比。

检测结果见原料检验报告书及有关物质检测图检测结果分析：XXXXXXX 原料的各项检测结果均符合规定，有关物质检测图谱中的杂质峰与参比制剂的杂质峰的保留时间一致。

其中有一个小杂质峰是参比制剂的有关物质检测图谱中没有的，经咨询专家认为，这个杂质峰不会影响到制剂的特性，该原料可以使用3.2.P.2.1.2 辅料XXXXXX 片所用辅料与参比制剂的处方组成一致，辅料分别为：乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚山梨酯80、硬脂酸镁，均为口服固体制剂常用辅料，规格为药用级，质量符合《中国药典》2010年版标准，用量均在常规用量范围内。

薄膜包衣预混剂（绿色系）执行国家食品药品监督管理局标准，标准号为：YBF00032009 用量均在常规用量范围内。

XXXXX 片辅料选择合理性分析见表3.2.P.2.1.2。

表3.2.P.2.1.2 XXXXX 片辅料使用合理性分析3.2.P.2.1.3 原辅料相容性研究处方组成与参比制剂XXXX 一致，不进行原辅料的相容性试验。

3.2.P.2.2 制剂研究3.2.P.2.2.1 处方开发过程3.2.P.2.2.1.1 参比制剂的选择依据及其处方信息：原研厂家的处方信息：2】，原文如下：经检索，查找到了关于处方组成的文献inactive ingredients（非活性成分）： hypromellose（羟丙甲纤维素）， starch – maize（玉米淀粉） , crospovidone（交联聚维酮） , poloxamer （泊洛沙姆） , lactose（乳糖） , silica - colloidal anhydrous（二氧化硅胶体无水物） , magnesium stearate硬（脂酸镁）, titanium dioxide（二氧化钛）, macrogol 6000（聚乙二醇6000） and carnauba wax（巴西棕榈蜡）.薄膜包衣材料为：欧巴代@-1-7040包衣预混剂（组成：羟丙甲纤维素，聚乙二醇，滑石粉，二氧化钛）、西甲硅油。

采用以上辅料，通过处方用量筛选试验，制备出溶出曲线与XXXX 相似，杂质数量小于XXXXX 的XXXXX 片。

3.2.P.2.2.1.2 对参比制剂的研究依据进口药品注册标准【3】（XXXX ）起草XXXX 片质量标准草案，对质量标准草案中的检测方法进行方法学研究（研究过程见质量研究申报资料）后对“ XXXX ”进行质量检测。

根据检测结果分析“ XXXX ”的性状、溶出曲线、有关物质和含量等，为处方和工艺研究明确目标。

参比制剂的来源及质量检测结果见附表3.2.P.2.2.1.2。

表3.2.P.2.2.1.2 参比制剂的来源及质量检测结果结果分析：性状检测结果表明：XXXX 为薄膜衣片，片芯为白色。

平均片重检测结果表明：XXXX 平均片重约为0.1526g/片。

溶出度检测结果表明：XXXX 的溶出速度快。

有关物质检测结果表明：XXXX 的杂质非常小。

含量均匀度检测结果表明：XXXX 的含量均匀。

检测方法的方法学研究结果表明，XXXXX 的进口药品注册标准的各项检测方法符合要求，以下XXXXX 片的处方与工艺研究的样品采用该检测方法进行检测。

3.2.P.2.2.1.3 处方用量筛选试验3.2.P.2.2.1.3.1 片芯处方筛选试验采用XXXX 的处方信息中的辅料，进行片芯处方筛选试验。

分别采用不同用量的乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、吐温80和硬脂酸镁的组合，设计3 个处方，采用湿法制粒，检测外观、有关物质、溶出度以及含量，与XXXXX 的质量检测结果对比分析，选择出合适的处方用量。

检测依据：XXXXX 片质量标准草案。

检测结果：XXXXX 片芯处方筛选试验结果见表3.2.P.2.2.1.3.1表3.2.P.2.2.1.3.1 XXXXX 片芯处方筛选试验结果表试验结果分析：处方1：片面光洁，溶出度比XXXX 慢，淘汰此处方。

处方2：片面光洁，溶出度比XXXX 稍微慢，淘汰此处方。

处方3：片面光洁，溶出度与XXXX 接近，有关物质符合规定。

试验结论：采用处方3。

3.2.P.2.2.1.3.2 确定处方试验采用片芯处方用量筛选试验选择的处方，连续制备3 批片芯，每批5000片，检测性状、含量、溶出度、有关物质等项，确定采用选择的处方是否能够制出符合要求的产品。

XXXXX 片确定处方试验结果见表3.2.P.2.2.1.3.2。

表3.2.P.2.2.1.3.2XXXXX 片确定处方试验结果表结果分析：检测结果表明：三批样品的形状、有关物质、含量均匀度、溶出度、含量等均符合要求，与XXXXX 没有明显差异。

结论：选定的处方可行。

3.2.P.2.2.1.3.3 薄膜包衣试验采用的胃溶性薄膜包衣预混剂是由北京英茂药业有限公司生产，具有目前国内独家经过国家食品药品监督管理局审批的薄膜包衣预混剂的批准文号（国药准字F20090004）。

根据薄膜包衣预混剂的生产厂家介绍，用70%乙醇作为溶剂，配制固含量为11%的薄膜包衣预混剂溶液进行包衣试验，片芯用确定处方试验的三批样品，考察包衣质量，确定包衣液是否适合。

XXXXX 片薄膜包衣试验设计及结果见表3.2.P.2.2.1.3.33.2.P.2.2.1.3.3 XXXXX 片薄膜包衣试验结果表表试验结果分析：制成的薄膜衣光洁完整，包衣液浓度合适。

试验结论：用70%乙醇配制浓度为11%的薄膜包衣预混剂溶液可行。

3.2.P.2.2.2 制剂相关特性3.2.P.2.2.2.1 有关物质检测薄膜包衣试验的三批样品的有关物质，检测结果与XXXX 进行对比。

结果表明自研产品的杂质种类与杂质数量小于XXXXX ，符合仿制药品的相关指导原则。

3.2.P.2.2.2.2 溶出曲线检测中试放大的一批样品的溶出曲线（四种溶出介质），检测结果与XXXXX 进行对比。

结果表明自研XXXXX 片在四种溶出介质中的溶出曲线与XXXXX 的溶出曲线相似。

3.2.P.2.3.1 工艺参数的选择试验根据处方研究选定的处方，分别采用不同的干混时间、湿混时间、制粒筛网目数、烘干温度、整粒筛网目数、总混时间、压片压力、包衣温度、泡罩包装温度等工艺参数，连续试制三批样品，对比检测各个工序的中间体的质量控制指标，选择出合适的工艺参数。

工艺参数选择试验设计及结果分别见表3.2.P.2.3.1-1 和3.2.P.2.3.1-2。

表3.2.P.2.3.1-1 XXXXX 片工艺参数选择试验方案表3.2.P.2.3.1-2 XXXXX 片工艺参数选择试验检测结果试验结果分析：从干混粉末和湿混软材的检查结果分析，选择干混30 分钟、湿混30分钟；从颗粒均匀性检查结果分析，选择18 目筛制粒；从颗粒的水分、有关物质检查结果分析，从节约能源提高效率考虑，选择60℃烘干90 分钟；从颗粒均匀性检查结果分析，选择14 目筛整粒；从总混后颗粒的含量均匀度检查结果分析，选择总混30 分钟；从片芯的脆碎度检测结果分析，选择压力为7.0kg；从薄膜衣的外观检查结果分析，选择包衣温度为：40℃；从泡罩包装的的质量检查结果分析，选择上下加热板温度为100± 10℃，热合板温度为160±10℃。