依诺肝素钠学术交流

0.777 5.706 6.179 0.357 1.243 1.392
1. JAMA.1993;270:1672 2. Chest 1998;114(5 suppl):561S-78S 3. Int Angiol.2006;25:101-61 4. WHO Working Group on Biological Standardization of Unfractionated Heparin, WHO Headquarters, Geneva,Switzerland,7-8 September,1999
• 24例受试者，分为2组，每组12例
• 给药方案：空腹状态皮下注射 试验制剂6000 AxaIU (0.6mL:6000 AxaIUI/支，1支〉或
参比制剂 6000 AxaIU (0.6mL:6000 AxaIU/支，1 支) 试验制剂4000 AxaIU (需用 O.4ml 注射用水配制为注射液
目录
低分子肝素概述
等效性研究介绍
临床应用简介
依诺肝素钠注射液（注射用依诺肝素钠）在 健康男性受试者中的单次剂量、随机、开放、
药效动力学等效性研究
主要研究者： 程泽能 研究起止日期：2015年8月—2015年12月 临床研究单位：中南大学湘雅三医院国家药物临床试验机构——Ⅰ期
临床研究室
试验设计
• 试验采用两周期，交叉试验设计，周期间洗脱期为7天
国际血管医学联盟2006专家共识（ICS）[3] “目前欧洲和北美的管理机构认为：不同的LMWH是不同的药物制剂。LMWH各自特定的适应 证需要通过临床的确认 ……对这些药物进行治疗互换是不合适的”
世界卫生组织（WHO）[4] “本机构认为……所有的LMWHs在许多方面的确是不同的，包括：分子量、生化特性、抗 Xa:IIa比等… …”
使用， 0.4mL:4000 AxaIU/支， 1 支〉或参比制剂 4000 Ax aIU (0.4mL:4000 Axa町/支， 1 支)
• 每周期给药前 (0h) 和给药后 0.5h、 lh、15h.、2h、2.5h、 3h 、3.5h 、4h 、5h、6h、8h、10h，12h、14h、24h 分别从 肘静脉取血 3mL。试验过程记录不良事件。
依诺肝素抗Xa因子活性水平和达峰时间
均优于其他两种低分子肝素。
相应剂量（1000IU）下血浆抗 Xa 活性
AUC (IU/ml)
Anti-Xa 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2
0
依诺肝素
Enoxaparin
那曲肝素
Nadroparin
达肝素
Dalteparin
抗Xa活性达峰时间（均值±标准差）
依诺肝素钠学术交流
Enoxaparin Sodium introduction
“低分子肝素”是时代的产物
发现肝素
中国仿制低分子肝素， 质量层次较低，与原 研产品差异较大，不 能满足临床需求。
依诺肝素钠产 品上市
1937 1916
Байду номын сангаас
1998
2005
2015
发现低分子肝 素（LMWH）
低分子肝素分级管理， 国家要求提高质量标 准，与国外药典保持 一致，满足临床要求。
小时 hr
4
P<0.001 P<0.001
3
2
1
0 依诺肝素
Enoxaparin
那曲肝素
Nadroparin
达肝素
Dalteparin
1.Cornelli, Fareed Sem Thromb Hemost 1999; 25:57-62 2. Eriksson et al Thromb Haemost 1995;73(3):398-401 3.Collignon et al Thromb Haemost 1995;73(4):630-40 4.E.A. Johnson, T.B. Kirkwood, Y. Stirling et al Four Heparin prepartions: AntiXa potentiating effects of heparin after subcutaneous injection. Thromb. Haemostas. 1976; 35: 586-591
不同的低分子肝素生产工艺不同，造成结构差异， 最终影响到临床特性
通用名
依诺肝素 Enoxaparin 那曲肝素 Nadroparin
达肝素 Dalteparin 普通肝素
制造工艺
β-消除降解法 硝酸解聚 硝酸解聚
猪小肠上皮提取
平均分子量 亚硝酸化合物 （道尔顿） N-NO残留
4170
0
4470
<0.25ppm
依诺肝素钠注射液等效性研究结果
几何均值及比值 R（受试制剂） T（参比制剂） T/R(%)
CI‒90(%) （90%可信区间）
lower
Upper
Anti-Xamax AUEC 1ast AUEC inf Anti-lla max AUEC 1ast AUEC inf
0.763 5.821 6.331 0.361 1.290 1.400
权威机构达成共识： 低分子肝素之间的临床应用是不可相互替代的
美国药品与食品管理局（FDA）[1] “FDA提醒医生和其他卫生专业人员关于LMWH应用的要点，某一特定LMWH不能与其他LMWH互 换”
美国胸内科医师学会（ACCP）[2] “LMWH是通过不同的方法解聚而成，因此，在一定程度上他们的药代动力学特性和抗凝活性 存在差异，并且在临床应用时不可相互替代”
6100
4~8ppm
＞20000
生产原料
• 降解方法和精确的制造过程决定不同的分子量分布，依诺肝素 由于工艺 的特点不引入亚硝酸化合物N-NO残留，临床使用安全性更佳。
1. Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16 2. R.J.Linhardt,D.Loga Nathan,A.Al-Hakim et al 3. Oligosaccharide mapping of low Molecular Weight Heparins:Structure and activity differences. 4. J.Med. Chem;1990;33;1639-1645