单克隆抗体研究进展

织， 减少 不 良反应 。
１１ 利 妥 昔 单 抗 （ ｉ ｘ ｂ 美 罗华 ） 美 罗 华 是 ． Ｒｔ ｉ ， ｕ ｍａ
一
种 人／ 嵌 合 型 抗 Ｃ 加的 单 克 隆 抗 体 ， ａｏｅ 鼠 Ｄ Ｍｌ ｙ ｎ 等 ¨于 １９ 首次将 其单 独应 用 于 Ｉ 临床试 验 。 ９４年 期
华 耐药 的重要 因素之 一 。
病 人数 亦逐 渐上升 。广 义 的免 疫疗法 包括 单克 隆抗 体、 放射 免疫 治疗 、 巴瘤 疫苗 、Ａ Ｋ 细胞 、 义寡 淋 ＬＲ 反
核 苷酸 、 异基 因造血 干 细胞移植 等治抗 Ｃ ∞ ． Ｄ 抗体 和其 他 单 克 隆抗体 目前 人 们 已开 发 出 新 型 的小 鼠、 源 化 或 人 类 合 成 的 抗 人 Ｃ ∞ 克 隆抗 体 。抗 Ｃ ∞ 体 分 为 Ｉ 和 Ⅱ型 ；Ｉ Ｄ单 Ｄ 抗 型 型抗体 能重置 Ｃ ∞的信号 到 达 脂质 微 区 ， Ｄ 并在 此诱 导有效 的补体 依赖 的细胞 毒 作 用 （ Ｄ ） 美罗 华 属 ＣＣ ， Ｉ 型抗体 ； Ⅱ型抗体 不 具备 上 述 作用 ， 可 促进 同 而 但
致 Ｂ淋 巴细胞死 亡而 达到 治疗作 用 。早 在 １７ ９ ５年 ，
人类 免疫球 蛋 白转 基 因 小 鼠 的人 类 抗 Ｃ ： 克 隆 Ｄ。 单 抗体 ， 具有 靶点 比美 罗华更 接近 细胞膜 、 解离 速率较 慢 和补体 活性 较 高 的特 性 。复 发 性 滤 泡 性 淋 巴 瘤 的一项 临床试 验 显示 ， ｆｔ ｍ ｂ的毒性 与美 罗 Ｏａ ｍｕ ａ ｕ 华 相 当Ｉ 。Ｏａｕ ｕ ｂ Ｉ Ｓ ］ ｆ ｍ ｍａ ／Ⅱ期 临床试 验 显示 其 治 ｔ 疗 有效 ， 对美 罗华治 疗 无 效 的 滤泡 性 淋 巴瘤 患者 其

PCSK9单克隆抗体研究高胆固醇血症表现为高血浆低密度脂蛋白胆固醇水平，是冠心病、心肌梗死和中风等主要心血管疾病的一个重要、可控的危险因素，伴有高胆固醇人群的心血管事件发生率约是低胆固醇人群的2倍，美国约7100万人的LDL-C>160mg/dL，而我国的心血管疾病已成为第一死因。

临床数据显示，心血管疾病的发生率与LDL-C水平成正比，越低的LDL-C水平显示越低的心血管疾病的发生率。

他汀类是目前临床上疗效显著的药物，仍有相当数目的患者在给予最大推荐剂量的他汀类药物的情况下，LDL-C仍然无法降低到正常范围，还有超过60%的患者提高剂量后虽有疗效，但是随之加重的副反应让患者难以忍受。

而且相关研究发现使用他汀类药物会提升PCSK9浓度达14%～47%，而且PCSK9的浓度与剂量和治疗时间呈正相关。

来自法国的学者Abifadel等证实了功能获得型PCSK9与常染色体显性家族性高胆固醇血症（autosomal dominant hypercholesterolemia，ADH）关系密切。

功能获得突变的PCSK9与LDL受体结合，增强LDL受体在溶酶体中降解，LDL受体有效数量减少，从而使LDL-C清除率下降，血浆中的浓度生高，PCSK9单克隆抗体通过阻断这一途径发挥疗效。

因此，近十多年来PCSK9成为了降血脂研究领域备受追捧的新靶点，国际上各大药企竞相研发PCSK9单克隆抗体。

本文将简要介绍PCSK9单克隆抗体的国内外研究现状和临床最新进展。

1 PCSK9和PCSK9单克隆抗体PCSK9是分泌型丝氨酸蛋白酶，也是前蛋白转换酶家族成员，由Seidah等首次发现于2003年，关联常染色体现行高胆固醇血癥。

研究表明PCSK9有两种基因突变类型：获得功能型和丧失功能型。

功能获得突变的PCSK9与细胞表面的类表皮生长因子样区域结合，引发常染色体显性的家族性高胆固醇血症；反之，若功能缺失性突变后，则使得血浆LDL-C和载脂蛋白B都处于较低水平。

ｃ ｃ ｆｔ ｅ ａ ｔ Ｅ Ｒ ｍｏ ｏ ｌｎ ｎ ｉｏ ｙ ｔ ｅ ａ ｙ ａ ｙ ｏ ｎｉ ＧＦ ｎ ｃｏ ａ ａ ｔ ｄ ｈ ｒ ｐ ． ｈ — ｌ ｂ
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【 摘
要】 分子靶 向治疗成为结直肠癌治疗 的新突破 ， 中包 括抗表 皮生长 因子受体 （ Ｇ Ｒ 单 克隆抗体 。如何 寻找 其 ＥＦ）
使用抗 Ｅ Ｆ Ｇ Ｒ单抗 的优势 人群 ， 从而避免不必要的毒 副作 用和无效治疗是 目前研究 的热点 。本文就 目前 国内外研究较 多的预 测抗 Ｅ Ｆ Ｇ Ｒ单抗疗效的生物靶标作一综述 。
（ｐｔｅａ ｇ ｗｈｆｃ ｒ ｅｅｔ ）ｍｏｏｌ ａ ａｔ ｏｙ ｏ ｅ ｃ ｂｎｆ ｉ ａ ｅｔ ｆ ｉ ｔｅ ｐ ， Ｏａ ｔ ａｏ ｎｅｅｓｒ ｅ ｉ ｌｌ ｒ ｔ ａｔ ｃｐｏ ｈ ｉ ｏ ｏ ｒ ｒ ｎｃ ｎｌ ｎ ｂｄ ．Ｈ ｗｔ ｓｌ ｔ ｅｅ ｃ ｌ ｔ ｎ ｒｈｓ ｈｒ ｙ Ｓ ｓ ｏ ｖｉ ｕ ｎｃｓａ ｏ ｉ ｏ ｅ ｉ ａ ｐ ｉ ｓｏ ｔ ａ ｄ ｙ ｔ ｉ ｔ ａｄｉｖｌ ｘｅｓ ，ｓａ ｏ ｐｔ ｆｅｅｒｈ ｈ ｊｃ ｏ ｅｒｖ ｗｉ ｔ ｉ ｒ ｕｅｓｍ ｉｍ ｒｅ ｈｃ ａ ｒｄｃ ｅ — ｏ ｃｙ ｎ ａｄｅｐ ｎｅ ｉ ｔ ｏ ｏ ｓａｃ ．Ｔ ｅｏ ｅｔ ｆｈ ｉ ｔ ｄ ｃ ｏ ｅｂｏ ａｋｒ ｗ ｉ ｍ ｙｐｅ ｉ ｆ ｘ ｉ ｎ ｉ ｈ ｓ ｒ ｂ ｔ ｅ ｅ ｓｏｎｏ ｓ ｈ ｔｆ ｉ
现， 在伊立替康治疗 失败后 的转 移性结直 肠癌 （ Ｃ Ｃ） ｍ Ｒ 患者

单克隆抗体药物糖基化修饰分析研究进展丛宇婷;胡良海【摘要】单克隆抗体药物是一类以免疫球蛋白G的结构为基础的大分子糖蛋白药物,为癌症、自身免疫疾病以及病毒感染等多种疾病的治疗提供了全新的途径.单抗药物的糖基化修饰类型及水平对其稳定性、清除率、免疫原性、抗体依赖细胞毒性及补体依赖细胞毒性等都有一定的影响.单抗药物的迅速发展及其在多种疾病治疗中日益凸显的重要性都对单抗药物的研发及用药安全等方面提出了更高的要求.因此,建立规范可靠的单抗药物糖基化修饰分析方法有着十分重要的意义.该综述将简要介绍单克隆抗体药物糖基化修饰及相关的定性、定量分析方法.【期刊名称】《色谱》【年(卷),期】2016(034)012【总页数】6页(P1186-1191)【关键词】单克隆抗体药物;糖基化修饰;质谱;蛋白质组学;综述【作者】丛宇婷;胡良海【作者单位】吉林大学生命科学学院,吉林长春130012;吉林大学生命科学学院,吉林长春130012【正文语种】中文【中图分类】O658单克隆抗体药物(therapeutic monoclonal antibody,mAb;以下简称单抗药物)是一类以γ型免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)为结构基础的大分子蛋白类药物,结构如图1a所示。

1975年,Kohler和Milstein[1]证明,骨髓瘤细胞与经抗原免疫的动物脾细胞融合,形成的融合细胞能分泌针对该抗原的均一、高特异性的抗体——单克隆抗体,这种技术称为杂交瘤技术[1-3],这一发现实现了一个世纪前Ehrlich提出的通过抗体靶向治疗肿瘤的设想[4]。

随着杂交瘤技术的发展,第一支单抗药物——莫罗单抗(muromomab)于1986年由美国食品和药品管理局(United States Food and Drug Administration,FDA)批准上市[1],从此,单抗药物逐渐走入人们视野并得到了越来越多的关注。