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基因导向个体化用药的伦理学思考_陆妍

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ChinJClinPharmacol135

Vol.31No.2January2015（SerialNo.184）

基因导向个体化用药的伦理学思考Ｒeflectiononethicsofgene－orientedpersonalizedmedicine

收稿日期：2014－05－22修回日期：2014－07－15基金项目：江苏省医学人文社会科学基金资助项目（JSYＲKJ2010－B2－001）；南京军区医学科技创新经费基金资助项目（09MA085）作者简介：陆妍（1991－），女，硕士研究生，主要从事药物基因组学研究通信作者：周国华，教授，博士生导师Tel：（025）80860196E－mail：ghzhou@nju.edu.cn

陆妍1－2，蒋宗英1－2，曹祖聪1－2，

曹晓梅1，李泰明2，杨国斌1，

周国华1－2

（1．南京军区南京总医院药理科，南京

210002；2．中国药科大学生命科学与技术学

院，南京210009）

LUYan1－2，JIANGZong－ying1－2，

CAOZu－cong1－2，CAOXiao－mei1，

LITai－ming2，YANGGuo－bin1，

ZHOUGuo－hua1－2

（1．DepartmentofPharmacology，NanjingGeneralHospitalofNanjingMilitaryCommand，Nanjing210002，China；2．SchoolofLifeScienceandTechnology，ChinaPharmaceuticalUniversity，Nanjing210009，China）

摘要：基因导向的个体化用药是未来临床用药的必然趋势，但其推广及应用的同时也可能伴随着一系列伦理问题。个体化用药会因人、因病和因药而异，本文从这3个方面并结合具体的临床治疗实例，分别阐述和讨论基因导向个体化用药过程中可能出现的各种相关伦理问题，并提出针对性的解决方案。关键词：基因检测；个体化用药；基因歧视；基因隐私；医学伦理DOI：10.13699/j.cnki.1001－6821.2015.02.017中图分类号：Ｒ968；Ｒ969.3文献标志码：B文章编号：1001－6821（2015）02－0135－04

Abstract：Gene－orientedpersonalizedmedicineisaninevitabletendencyforclinicalmedicationinthefuture，butaseriesofethicalissuesmaya-riseduringclinicalpromotionandapplication.Personalizedmedicinemayvaryfromindividualpatient，molecularcharacterofdisease，anddrugsusedinthetreatment.Therefore，inthispaper，personalizedmedicine－relatedethicalissuesarisingfromtheabovethreeaspectsweredescribedanddiscussedrespectivelyincombinationwithspecificclinicalexamples.Targetedrecommendationswereputforwardinthispaper．Keywords：genetictesting；personalizedmedicine；genediscrimina-tion；geneticprivacy；medicalethics

个体化用药应因人而异、因病而异、因药而异。因人给药，指用药剂量因个体基因的遗传多态性而异；因病给药，指用药种类因疾病亚型的不同而异；因药给药，指用药类型因病原微生物耐药性的不同而异。不同情况下，基因检测的对象不同，所引发的伦理问题也可能存在着差异。1个体化用药

药物基因组学研究发现，不同人对相同药物代谢能力的不同主要是由个体的遗传差异导致的，其中多由单核苷酸多态性（SNP）决定。如肝药酶细胞色素P450（CYP450）家族中的CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9等，其基因的多态性造成肝药酶活性的差别，从而

影响药物在体内的代谢。美国食品药品监督管理局（FDA）明确规定，对于研究确切的、有遗传个体差异的药物必须予以明确注明。因此，对于具有遗传个体差异的药物，用药前应检测药物代谢相关SNP位点的基因型，判断药物代谢强弱，从而制定不同的用药剂量。华法林是目前国内外最常用的长效抗凝药物，但其治疗窗窄，不同患者以相同剂量服用后个体疗效差异巨大，且易发生出血或栓塞等不良反应。华法林的作用靶点为维生素K环氧化物还原酶（VKOＲ，编码基因为VKOＲC1），主要由CYP2C9代谢。研究136中国临床药理学杂志第31卷第2期2015年1月（总第184期）表明［1－2］，VKOＲC1－1639G＞A和CYP2C9*2/*3基因多态性是影响华法林稳定剂量的最主要因素。其中，VKOＲC1－1639GA、GG基因型患者的用药剂量比AA基因型患者增加

［3］，CYP2C9*2、*3基因型患者

的用药剂量比*1/*1基因型患者减少，如*3/*3基因型患者的用药剂量需要减少78.1%［4］。因此，对

于遗传差异不同的个体，华法林的给药剂量要因人而异。临床给药前检测CYP2C9*2、CYP2C9*3及VKOＲC1－1639G＞A位点的基因变异情况，计算华法

林的用量，可以提高华法林用药的安全性，降低出血或栓塞等不良反应的风险。然而，由于沟通不到位、基因检测知识未普及等原因，临床应用时可能产生以下2种伦理问题。一是告知不充分，恶化医患关系。华法林用药敏感性的检测已在多所医院开展。临床给药前，医生会建议患者进行该项检测以指导用药剂量，却未仔细告知患者关于收益和风险的权衡。因此，可能造成病人忽视风险而对收益期望过高的情况。目前，CYP2C9*2、CYP2C9*3及VKOＲC1－1639G＞A单个位点的检测费用约为600元。但在亚洲人群中，VKOＲC1－1639G＞A的G突变等位基因及CYP2C9*2和CYP2C9*3等位基因的分布频率均

较低［5－6］。这意味着，绝大部分患者在进行了昂贵

的SNP基因型检测后仍应按照常规剂量用药。SNP检测作为一种新的技术手段，专业性很高，医患双方掌握的信息极度不对等，患者在不了解这种昂贵检测意义的情况下极有可能对预期收益及风险产生错误的判断。如果患者未得到充分的告知，又在检测后得知用药剂量无需调整，可能会产生医生过度医疗和收费的猜疑心理。在医患关系已经紧绷的当今，告知不充分所产生的误解无疑会使医患关系更加恶化。二是知识未普及，产生社会歧视。根据华法林相关SNP位点的基因检测结果，患者会被归类为强代谢型、中等代谢型或弱代谢型。对华法林的弱代谢就意味着药物在体内的清除率较低，临床给药时应适当降低剂量，防止药物在体内的浓度过高而引发出血等不良反应。但是，作为患者，仅仅得知自己的代谢类型而不清楚其相应含义时，有可能错误地将弱代谢型理解为自身的生理缺陷，从而产生自卑的心理［7］。而假如公众普遍存在此类误解，社

会上甚至有可能产生对弱代谢人群的歧视，这种不正当的社会歧视是毫无依据且非常恶劣的，不仅会给弱代谢人群带来身心的严重伤害，还会使公众对基因检测产生恐惧和抗拒的心理。2因病而异的个体化用药不同于单核苷酸多态性的遗传差异，肿瘤等复杂疾病的形成往往是由多个位点的体细胞突变共同作用产生的。临床表现相同或相似的疾病可能并非来源于同一组基因突变，其中不同位点的突变影响不同的细胞通路，对应于疾病的不同亚型，使靶向药物的治疗效果产生个体差异。如作用靶点为表皮生长因子受体（EGFＲ）的吉非替尼用于治疗EGFＲ突变的非小细胞肺癌患者时，将获得更高的收益率［8］。所以临床治疗时需要根据不同的疾病亚型进行个体化用药，选择针对相应靶点的治疗方案，从而提高药物治疗的效果。乳腺癌的传统治疗依据病理学分型进行，治疗效果间却存在很大差异，患者表现出明显的异质性。近年来，分子分型技术逐渐成熟，通过分析乳腺癌患者基因表达谱，可将乳腺癌根据基因表达特征分为4种亚型，LuminalA型、LuminalB型、HEＲ－2过表达型和三阴型［9］。对乳腺癌的不同亚型的治疗方法及药物有所区别，如Luminal型对内分泌治疗敏感，HEＲ－2过表达型使用靶向治疗药物赫赛汀可显著改善预后。因此，对疾病亚型不同的患者个体化用药，保证了治疗效果，避免了不必要的医疗花费。尽管在进行乳腺癌治疗前对患者进行分子分型如此重要，在临床治疗过程中仍存在一些伦理问题亟待解决。一是疾病型与预后相关，加重心理压力。对乳腺癌分子分型的研究常常涉及到对不同亚型预后的预测，如LuminalA型预后较好，5年总生存率约为90.3%；而三阴型为69.0%，预后较差［10］。虽然根据癌症亚型判断患者的预后情况有助于及早关注癌症的复发或转移，但对于患者来说，尤其是预后较差的三阴型乳腺癌患者，在经过确诊对心理的强烈刺激以及手术对身体造成的严重创伤后，得知分型结果时无疑会背负上更加沉重的心理包袱。这不仅严重降低了患者的生活质量，也可能影响到癌症的后续治疗。二是测序列是未来方向，威胁基因隐私。以特定基因突变为生物标志物的肿瘤靶向治疗药物正陆续上市，所以将基因测序分析作为临床肿瘤分子分型的手段也有可能在未来得到实现。然而，基因测序数据量大，肿瘤组织中不仅包含基因突变的信息，还有大部分是关乎隐私的个体遗传信息。所以测序样本和数据一旦被获得和存储，就会牵涉到基因组隐私和数据保护的问题。现有的简单匿名的方法可轻易地追溯到基因的所属者，无法保证数据的安全。基因信息遭到泄露可能引发严重的社会伦理问题，如工作单位为

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基因编辑技术的伦理问题与应用方向

基因编辑技术的伦理问题与应用方向

基因编辑技术的伦理问题与应用方向自2012年诞生以来，基因编辑技术（Gene Editing）已成为当今生命科学研究的重要进展。

这项技术可以定点更改生物体基因序列中的错误或缺失，从而纠正或预防人类遗传疾病。

然而，基因编辑技术涉及到伦理和道德问题，一些人担心这项技术可能被滥用或误用，导致不可预料的后果。

本文将探讨基因编辑技术的伦理问题和应用方向。

基因编辑技术的伦理问题一般认为，基因编辑技术涉及到的伦理问题主要有三个方面。

第一个是道德和法律层面的问题，因为对于人类基因组的编辑不仅牵涉到生命的伦理和道德层面，还有可能触及社会和法律层面的问题。

例如，基因编辑可能会引发社会强制性诊断和选择的观念，这会导致针对某些人的歧视。

此外，对于基因编辑技术的法律监管也需要跟进。

第二个方面是技术风险问题，基因编辑技术仍处于实验室研究阶段，且尚未充分测试和证实。

因此，技术上的不成熟和缺失可能会导致意外的结果，例如不能确定编辑的细胞会不会出现诱发癌症的作用。

该问题与基因编辑技术的真实效果和长期安全性有关，还需要大量的实验和研究去解决。

第三个方面是社会影响问题，如果基因编辑技术能得到成功的应用，将在全球范围内引起巨大的社会变革。

基因编辑技术将使医疗产业、农业生产、工业生产以及人类道德观念等方面受到极大的影响。

人们担心这项技术的发展可能会进一步削弱自然进化的角色。

基因编辑技术的应用方向虽然基因编辑技术存在伦理问题，但是该技术有很多非常有益的应用方向。

下面是一些主要的例子：治疗人类遗传疾病基因编辑技术可以用于治疗人类遗传疾病，例如血友病或囊性纤维化。

此外，还可以通过定点更改基因序列，以预防癌症或其他遗传疾病的出现。

多个研究实验已经证明该技术能够依照有效且准确的方式削减人体基因中带有致病突变的基因区域。

推动农业生产基因编辑技术还可以应用于农业生产，例如提高作物的产量和耐受性。

这意味着可以让粮食卫生更加安全，产出更多的食物，使得全人类都能受益。

药学伦理学

药学伦理学

药学伦理学药学伦理学是指在药学领域中，涉及到伦理道德问题的研究和探讨。

它包括了药物的研发、生产、销售和使用等方面的伦理道德问题。

药学伦理学的研究内容非常广泛，涉及到医疗伦理、社会伦理、法律伦理等多个领域。

下面我们将从不同角度来探讨药学伦理学。

一、药物研发阶段的伦理道德问题1. 动物实验与人类试验在药物研发过程中，动物实验和人类试验是必不可少的环节。

然而，在进行这些试验时，需要考虑到动物和人类的权益与福利。

对于动物实验，需要确保其受到适当的保护和关爱；对于人类试验，则需要遵守严格的伦理准则，确保试验过程中不会给被试造成任何危害。

2. 知情同意在进行人类试验时，被试必须签署知情同意书。

这意味着他们必须充分了解试验的目的、过程以及可能带来的风险和利益。

同时，研究人员也需要确保被试的知情同意是自愿的，并且没有任何压力或欺骗的情况存在。

3. 伦理委员会药物研发过程中，需要设立独立的伦理委员会，对试验方案进行审查和监督。

伦理委员会必须由多个领域的专家组成，包括医学、伦理学、法律等方面。

他们需要确保试验过程中符合伦理准则，并且能够及时处理任何可能出现的问题。

二、药品生产与销售阶段的伦理道德问题1. 药品质量与安全药品是直接涉及到人类健康和生命安全的产品。

因此，在药品生产和销售过程中，必须确保其质量和安全性。

这包括了药品原材料的选择、生产过程中的控制、以及销售前后的监管等方面。

2. 药品定价药品定价是一个涉及到商业利益和公共利益之间平衡问题。

在定价时，必须考虑到药品对患者健康所带来的重要性，并且不能让患者因为药价过高而无法获得必要的治疗。

3. 药品宣传药品宣传是一个需要注意伦理道德的问题。

广告不能夸大药品的功效，也不能隐瞒其风险和副作用。

同时，医生和药师也不能因为商业利益而推销某个特定的药品。

三、药物使用阶段的伦理道德问题1. 患者权益在药物使用过程中，必须尊重患者的权益。

这包括了对患者隐私的保护、对患者自主选择治疗方案的尊重、以及对患者安全和福利的保护等方面。

药学实践中的伦理道德问题

药学实践中的伦理道德问题

药学实践中的伦理道德问题伦理道德问题在药学实践中起着重要的指导和约束作用。

药学实践涉及药品的研制、生产、销售和使用等多个环节，在这些过程中，药师和医务人员需要更加关注伦理道德问题，以保证患者的安全和健康利益。

本文将探讨药学实践中的伦理道德问题，并提出相应的解决方案。

1. 患者隐私保护的伦理道德问题在药学实践中，药师和医务人员需要处理患者的个人信息，包括病史、家庭背景等敏感信息。

保护患者的隐私是一项重要的伦理道德责任。

药师和医务人员应当遵守相关法律法规，不得泄露患者的个人信息。

同时，他们也应该加强信息安全管理，确保患者的个人信息不被非授权人员获取。

解决方案：建立严格的信息保护制度和技术措施，对患者的个人信息进行加密和安全储存。

同时，加强对药师和医务人员的伦理道德教育，提高他们对患者隐私保护的认识，明确相关责任和义务。

2. 药品安全和生产质量的伦理道德问题药品安全和生产质量是药学实践中的核心问题。

药师和医务人员需要确保药品的质量和安全性，以降低患者用药的风险。

然而，一些药品存在假冒伪劣、过期和不合格等问题，这涉及到药师和医务人员的伦理道德责任。

解决方案：加强药品监管，建立健全的质量安全管理体系，对药品进行严格的检验和质量控制。

同时，药师和医务人员应当坚守职业道德，不参与任何药品欺诈行为，提高对药品安全和生产质量的认识。

3. 医疗资源分配的伦理道德问题医疗资源有限，如何公平合理地分配医疗资源，是药学实践中的一个伦理道德难题。

药师和医务人员在开展药学实践时，需要考虑医疗资源的公平分配原则，确保资源的优先使用是基于医疗需要和公正性。

解决方案：建立医疗资源分配的制度和机制，使分配过程更加透明和公正。

药师和医务人员应当遵守相关规定，不偏袒特定患者或群体，做到公平合理地分配医疗资源。

4. 药物治疗的伦理道德问题在药学实践中，药师和医务人员需要根据患者的具体情况，提供合适的药物治疗方案。

然而，一些药物可能存在潜在的风险和副作用，这需要药师和医务人员在进行决策时，权衡治疗效果和患者的利益。

个体化用药

个体化用药

基因导向个体化用药“用药的安全有效是中国政府最为关注的民生热点问题之一”；个体化治疗和个性化用药，一直以来就是国家卫生部、各级医院积极追求的治疗模式。

个体化用药，就是药物治疗“因人而异”、“量体裁衣”，在充分考虑每个病人的遗传因素（即药物代谢基因类型）、性别、年龄、体重、生理病理特征以及正在服用的其它药物等综合情况的基础上制定安全、合理、有效、经济的药物治疗方案。

一项统计数据表明，风湿性关节炎药物的有效比率一般为50%，治疗老年痴呆症药物的有效比率为30%，而癌症药物的有效比率仅25%。

进行个体化用药的目的是提高药物的疗效，降低药物的毒、副作用，减少医疗费用，让患者花最短的时间、最少的费用，达到最好的治疗效果。

我国因药物不良反应而直接或间接住院的病人每年约250万人次，直接死亡约20万人。

造成药物副作用的其中一个原因就是由于药物本身在人体内的滞留时间太长（代谢过慢），从而对人体造成的累积毒害。

据统计，10～15%的中国人的药物代谢基因型为弱代谢型，因而常规剂量的药物使用会在人体内造成代谢产物堆积，产生药物性肝炎或药物中毒等不良反应。

而强代谢型人群，因为药物代谢过快，一是药物达不到有效血药浓度，造成药效不佳和药物使用上的浪费；二是某些药物如丙戊酸，代谢产物有严重的肝毒性，强代谢者在使用时需要严格注意用量。

相同的药物对不同的病人所产生的作用的不同，迫使医生采取试探性治疗或保守性治疗，用药以及剂量很难做到个性化和针对性。

临床上迫切需要有一种诊断指标，可以指引临床上用药达到安全并有效。

基因导向个体化医学的开展可以应用于对人体血液中药物代谢基因型的检测，对药物进行个性化评估，从而个性化选择药物种类和用药剂量，进行个性化指导治疗。

近年来，化学新药的获批比例在逐年下降，而与个体化用药有关的基因检测产品的获批比例却在逐年提高。

据统计，美国FDA从2005年开始批准用于个体化用药指导的基因检测产品上市，到目前为止已批准了16个相关产品（包括CYP2C19，CYP2C9，CYP2D6等）美国FDA已经成立了专门机构研究指导基因与用药的相关政策，奥巴马政府也已把“个体化治疗”作为美国医疗改革的重要内容。