难治性白血病治疗-讲义

白血病的分类长期以来，人们主要根据白血病恶变发生的细胞系列及成熟阶段进行分类。

正常时所有的血细胞均来自骨髓的造血干细胞。

造血干细胞具有自我更新及分化增殖能力，进一步逐渐发展成熟为多向造血祖细胞（CFU-GEMM）、定向造血祖细胞（CFU-GM，CFU-E等）、形态学可辨认的原始细胞，最后为循环血中有功能的血细胞。

与正常造血细胞不同，白血病细胞失去进一步分化成熟的能力，或增殖与分化能力不平衡，而阻滞在不同的阶段。

以此为依据，可以对白血病进行分类。

主要根据造血细胞发育成熟阶段和细胞系列进行分类。

根据白血病细胞成熟程度及病程分为：急性白血病和慢性白血病；根据白血病细胞恶变的细胞系列分为：髓细胞性和淋巴细胞性急性白血病分型一白血病分型的历史疾病的分类型是将该病具有相似的病因、发病机制、疾病过程、临床表现和治疗反应等归纳成若干类型。

急性白血病的分型过去是按主要细胞的本质而分；目前由于生物化学、免疫学、遗传学及分子生物学等的发展，可更精细地进行分型。

由此，推动了对白血病的进一步认识。

如日本采用免疫学分型后，发现T细胞白血病和淋巴瘤的发病率明显增高。

20世纪70年代提出急性早幼粒细胞白血病（APL）是急性髓细胞白血病（AML）的一种特殊类型，常合并弥慢性血管内凝血。

我国首先采用全反式维甲酸治疗获得显著效果，为急性白血病单纯用杀细胞药物治疗，开辟了诱导分化治疗的新途径。

用现代科学方法进一步提高白血病的分型方法，对白血病的病因、发病机理、诊断与治疗，有理论和实际应用价值。

真正白血病的分类是从有了血细胞染色方法和应用了显微镜以后才开始进行的。

1877年，德国学者Ehrlich首先提出白血病分类；1889年Ebstein第一个用“急性”的名称，并很快被引用。

1913年Reschad和Schilling首先报道了单核细胞白血病；1918年意大利DiGuglielmo提出红白血病；1938年Forkner根据细胞起源将其分为：（1）髓细胞型：包括嗜酸、嗜碱、（中性）粒细胞、红细胞及巨核细胞型：（2）淋巴细胞型；（3）“混合”细胞型：包括干细胞、单核细胞及其它细胞型等。

急性髓系白血病(复发难治性)诊疗指南一、复发、难治性急性髓系白血病(AML)诊断标准1．复发性AML诊断标准：NCCN2011将白血病复发定义为完全缓解(CR)后外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞>0．050(除外其他原因如巩固化疗后骨髓重建等)或髓外出现白血病细胞浸润。

2．难治性AMI。

诊断标准：①标准方案诱导化疗2个疗程未获CR；②第1次CR后6个月内复发者；③第1次CR后6个月后复发、经原方案再诱导化疗失败者；④2次或2次以上复发者；⑤髓外白血病持续存在。

二、难治复发AML治疗策略难治性白血病的主要原因是白血病细胞对化疗药物产生耐受。

白血病细胞耐药分为原发耐药(化疗前即存在)和继发耐药(反复化疗诱导白血病细胞对化疗药物产生耐药)。

难治性白血病的治疗原则：1．使用无交叉耐药的新药组成联合化疗方案；2．中、大剂世的阿糖胞苷(Am-C)组成的联合方案；3．造血干细胞移植(HSCT)；4．使用耐药逆转剂；5．新的靶向治疗药物、生物治疗等。

三、难治复发AML治疗方案1．使用与原方案无交叉耐药的新药组成化疗方案或加大药物剂量。

如将柔红霉素(DNR)换为去甲氧柔红霉素(IDA)、阿克拉霉素(Acla)或米托蒽醌(Mitox)，或加用原治疗方案中未用过的药物如高三尖杉酯碱(HHT)、氟达拉滨(Flu)、足叶乙甙(Vpl6)、吖啶类(AMSA)或联合应用三种化疗药物等。

2．中、大剂鼍Ara-C并联合一线药物或新药。

利用其不同作用机制协同作用增强化疗效果。

3．预激方案：改变治疗策略，利用G-CSF使处于G0/G1期的细胞进入增殖期，有利于化疗药物将其杀灭。

4．选择化疗方案时应考虑患者的年龄，全身状况以及早、晚期(6个月以内或以上)复发等因素。

(1)年龄<60岁：考虑用①FLAG方案；②中、大剂量Ara．C联合IDA／Mitox／Acla／Vpi6；③HHT+Ara—C+蒽环类药物；④预激方案；⑤新药试验。

自然杀伤(NK)细胞
NK 细胞是移植后最早出现的细胞，2 ～ 4 周即开 始恢复，甚至达到或超过正常水平，其比例在移植 后显著增高，持续约4 个月才逐渐恢复正常，这可 能与NK 细胞的恢复不依赖于胸腺或与高水平淋巴 因子激活有关。异基因移植后的受者杀伤细胞免疫 球蛋白样受体( KIR) 来源于高度纯化的、人类白细 胞抗原( HLA) 全异的CD34 + 细胞，在3 个月内重 新具有了供者特异性的特点，但与供者或受者的配
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• B 淋巴细胞
移植后1 个月内总IgM、IgG2、IgA 水平下降达 到最低值。IgM 最早恢复， IgG2、IgA 最后恢 复。CD19 + 和CD20 + B 细胞在HSCT 后约20 d 开始恢复，不同的移植方法，恢复时间不同。 外周血HSCT 受者在3 个月时接近正常水平，自 体HSCT 需6 个月，未发生移值物抗宿主 ( GVHD) 者需9 个月，发生GVHD者往往需要1 年以上才能恢复。
• ②不依赖胸腺的胸腺外途径（残留的淋巴细胞及相关细胞因 子）。
• ③移植物中的淋巴细胞在抗原刺激下扩增。移植方法也是影 响免疫重建的重要因素。
• 对于移植后促进免疫重建的策略目前研究较多的包括免疫细 胞过继疗法、细胞因子疗法及以树突状细胞为基础的免疫疗 法等。
• T 淋巴细胞
移植后T 淋巴细胞亚群恢复较复杂。CD4 + 的辅助性/诱导性T 细胞数量非常低，而CD8 +的细胞毒性/抑制性T 细胞数量升高，CD4 + /CD8 + 严重降低。移植后CD45RAT + 细 胞显著减少，约需1 ～ 2年左右逐渐恢复正 常。这种异常在自体移植、同基因移植、异 基因移植中均可发生。其原因可能为CD8 + 细胞不完全依赖胸腺成熟记忆生成，而CD4 + 辅助细胞依赖胸腺生成有关。成熟T 细胞 和CD34 + 造血干细胞共同促进了T 细胞的 恢复。

白血病治疗的注意事项
定期复查：定期进行血常规、骨髓穿刺等检查，以评估治疗效果 药物治疗：根据病情选择合适的化疗药物，如阿糖胞苷、阿霉素等 骨髓移植：对于部分患者，骨髓移植可能是有效的治疗方法 心理支持：白血病患者需要心理支持和鼓励，以增强治疗信心和效果
白血病治疗的疗效评估
治疗目标：完全缓解或部 分缓解
肝脾肿大：白血病患者常出现肝脾肿大，表现为腹部胀痛、食欲不振等
淋巴结肿大：白血病患者常出现淋巴结肿大，表现为颈部、腋下、腹股 沟等部位淋巴结肿大
骨痛：白血病患者常出现骨痛，表现为关节疼痛、腰痛等
白血病的诊断 与治疗
白血病的诊断方法
血常规检查：观察白细胞、红细胞、血 小板等指标
骨髓检查：观察骨髓细胞形态、数量、 比例等
和帮助
提供信息：提 供有关白血病 的信息和治疗 方案，帮助患 者了解病情和
治疗过程
建立良好的医 患关系：建立 良好的医患关 系，让患者感 受到温暖和关
爱
白血病的相关 知识
白血病的遗传因素
遗传因素：白血病具有一定的遗传倾向，但并非所有白血病患者都有遗传因素 家族史：有白血病家族史的人患病风险相对较高 基因突变：某些基因突变可能导致白血病的发生 环境因素：环境因素也可能影响白血病的发生和发展
白血病的发病机制
骨髓造干细胞异常 增殖
骨髓造血干细胞分化 异常
骨髓造血干细胞凋亡 异常
骨髓造血干细胞免疫 调节异常
骨髓造血干细胞微环 境异常
骨髓造血干细胞基因 突变
白血病的临床表现
发热：白血病患者常出现发热，体温可高达38℃以上
贫血：白血病患者常出现贫血，表现为面色苍白、乏力、心悸等
出血：白血病患者常出现出血，如鼻出血、牙龈出血、皮肤出血等