人类胆石病基因多态性的研究进展
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外科理论与实践２００９年第１４卷第２期
人类胆石病基因多态性的研究进展
崔巍综述韩天权。张圣道审校
（上海交通大学医学院附属瑞金医院外科上海消化外科研究所。上海２０００２５）
关键词：胆石病；多态性；胆石；易感基因
中图分类号：Ｒ６５７．４２文献识别码：Ａ文章编号：１００７．９６１０（２００９）０２．０２２７—０３
胆同醇结石病（简称胆石病）多发生在胆囊内．是一种多
基因遗传病。１９９９年，Ｄｕｇｇｉｒａｌａ等使用家谱资料研究墨西哥
裔美国人３２个家族有症状胆结石的遗传易感性，评估了遗传率为（他１８）％。另一项美国的家族研究分析了３５８个家族中
的１０３８例，计算出有症状的胆石病的遗传率为（２９±１４）％ｔｑ。
同时胆石病又是环境因素和多种未确定基因复杂的相互作用
结果。瑞典进行了一项双胎的研究国．在评估有症状胆石病发
展的遗传因素作用时发现。单卵双生的同病率（１２％）明显高
于双卵双生（６％）；在评估遗传和环境两者作用时发现。在双
胎表型方差中，遗传因素占２５％，独立环境因素（如儿童时期
的饮食、胆道感染等）ｄｉ１３％，而共同环境冈素占６２％。目前胆石病的基因背景研究成为热点，多基因遗传病
的研究主要采用全基因组扫描和候选基因研究的方法。与
基因组扫描相比．候选基凶法可以在非家系的病例对照之
间或者在小型家系中进行，而无需在大家系中进行研究。候
选基因法的主要策略和步骤是：确定待研究的候选基因．对
选择基因的多态性位点行关联分析。下面就近年来人类胆
石病基因多态性的研究进展作一综述。
载脂蛋白（ａｐｏＵｐｏｐｒｏｔｅｉｎ，Ａｐ０）基因多态性
一、ＡｐｏＢ基因
在观察ＡｐｏＢ基因ＸｂａＩ、ＥｃｏＲＩ位点多态性与胆石病
之间关系时发现．胆石病组和对照组ＡｐｏＢ基因ＸｂａＩ位点
Ｘ＋Ｘ．、Ｘ．Ｘ．基因型构成显著不等．胆石病组Ｘ＋等位基因频
率显著高于对照组；胆石病组和对照组ＡｐｏＢ基因ＥｃｏＲＩ位点Ｅ＋Ｅ．和Ｅ＋Ｅ＋基冈型频率构成差异也有显著意义．胆石
病组Ｅ．等位基因频率显著高于对照组。这提示胆石病发生
与ＡｐｏＢ基因ＸｂａＩ、ＥｃｏＲＩ位点多态性存在关联，Ｘ＋和Ｅ．
等位基因的变异影响脂质代谢，从而有利于胆石的形成。
Ｋｕｒｚａｗｓｋｉ等１３】在研究ＡｐｏＢ基因（Ｔ２４８８Ｔ和Ｅ４１５４Ｋ）多态性与胆石病关系时发现．４１５４Ｇ等位基因与胆石病有关．
与４１５４ＧＧ纯合子相比，４１５４ＡＡ纯合子（ｏＢ＝ｏ．２５。Ｐ＝Ｏ．００９）
和杂合子个体（ＯＲ＝０．６３，Ｐ＝０．０３）胆石形成风险减少。而
２４８８Ｃ－４１５４Ａ单体型则是抗胆石病保护因素（Ｐ＝－Ｏ．０４）。
二、ＡｐｏＥ基因多态性
在２型糖尿病病人ＡｐｏＥ基冈多态性与胆石病的相关
性研究中发现，ＡｐｏＥ基因多态性与脂代谢紊乱相关。Ａｐ０８４１
基金项目：国家自然科学基金（３０２７１２７２，３０６７２０４２）・２２７・
・综述・
３、８４／４基因型可能是糖尿病容易并发胆石病的遗传标记。
在检测ＡｐｏＥ摹凶ＨｈａＩ的多态性位点基凶型，分析各基因
型和等位基冈在家系成员中的分布情况也发现，ＡｐｏＥ基因
卅等位基因可能是胆石病的易感基因。但是Ｄｉｘｉｔ等［４１认为
ＡＤｏＥ日舰，多态性与胆石病无关，Ｍｅｌｌａ等１５１也认为ＡｐｏＥ多
态性与高风险人群中胆石病的易感性没有联系。
三、ＡｐｎＡ，．Ｃ皿．Ａ彤基因簇
通过检测ＡｐｏＡＩ—Ｃ皿“∥基因位点Ｘｍｎｌ及ＭｓｐＩ时
发现．胆石组女性病人正常型基因ＸＩＸＩ纯合子频率和正常
等位基凶Ｘｌ的频率低于对照组女性，突变型基凶ＸｌＸ２杂
合子、Ｘ２Ｘ２纯合子以及突变型等位基因Ｘ２的频率均高于
对照组女性，差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）；而胆石组男性病人
正常型基因ＭＩＭｌ纯合子频率低于对照组男性，而突变型
基因ＭＩＭ２杂合子频率高于对照组男性。差异有统计学意
义“ｋ０．０５１。研究结果提示ＡｐｏＡＩ．Ｃ皿．，４Ⅳ基因簇ＸｍｎＩ位
点的多态性可能与女性胆石病有关，而ＭｓｐＩ位点的多态性
可能与男性胆石病有关。
同样有研究表明［６１，女性胆石病病人Ｘ２等位基因突变
频率明显高于女性正常组（尸＜Ｏ．０５），ＡｐｏＡＩ．Ｃ皿．ＡⅣ基因簇
ＸｍｎＩ多态性在一定程度上与中国女性胆石病有关。Ｄｉｘｉｔ
等１４１也认为ＡｐｏＣｌ咖口，多态性与女性胆石病有关。
Ｄｉｘｉｔ等１７叹发现。Ａ尸ｊ（）Ａ１．７５Ｇ／Ａ多态性与胆石病有明
显的关系，ＧＧ基冈型和Ｇ等位基因携带者有明显的胆石病
高风险．而ＡＡ基因型和Ａ等位基因携带者则是对抗胆石病
的保护因素；单体型的病例对照分析显示与男性有关，Ｇ－Ｍ２
（＋）。Ｓ１是胆石病的风险因素（Ｐ＝０．０３６；ＯＲ１．５９３，９５％ＣＩ
１．０２９—２．４６４），而Ａ．Ｍ２（＋）．ＳＩ则有保护作用（Ｐ＝Ｏ．００２；ＯＲ
０．３７０．９５％Ｃ１０．１９７－０．６９５）。
三磷酸腺苷结合盒（ＡＴＰｂｉｎｄｉｎｇ，Ａ曰Ｃ）转运体基因多态性
一、ＡＢＣＧ８和ＡＢＣＧ５基因
ＡＢＣＧ８基因（Ａ６３２Ｖ，Ｔ４００Ｋ，Ｄ１９Ｈ，Ｍ４２９Ｖ，Ｃ５４Ｙ）和
ＡＢＣＧ５基因（Ｑ６０４Ｅ）多态性与胆固醇代谢中的几个方面都
有关系．包括基础胆固醇水平，胆同醇的动力学，针对高胆
固醇血症进行饮食和药物干预的血浆胆同醇的个体反应，
以及增加的胆结石风险等。
在男性中，ＡＢＣＧ８Ｔ４００Ｋ的Ｋ等位基因携带者患胆石
病的风险是普通基因型的２．３ｌ倍（９５％ＣＩ
１．１２—４．７６，Ｐ＝
万方数据・２２８・
０．０２３），ＡＢＣＧ８基因Ｔ４００Ｋ多态性可能与男性胆石病发病
有关，Ｋ４００携带者是男性胆石病的危险因素ｆ８｜ｏＧｒａｎｈａｇｅ等１９１也证实，ＡＢＣＧ８１９Ｈ等位基因携带者胆石病风险显著增
加。最近发现【“，ＡＢＣＧ５６０４Ｑ携带者和ＡＢＣＧ８Ｄ１９Ｈ多态
性有增加胆石病的风险，且独立于年龄、性别和体重指数。二、Ａ曰Ｃ８４基因
Ｒｏｓｍｏｒｄｕｃ等对６例胆囊胆固醇结石伴轻度肝内慢性
胆汁淤积，以及胆囊切除术后结石再发的病人进行研究。发
现ＡＢＣＢ４有２例杂合无义突变，３例纯合错义突变．１例杂
合错义突变。之后，该研究小组［ｔｌｌ扩大样本，对３２例具备上
述特征的低磷脂相关胆石病病人的ＡＢＣＢ４进行测序分析．
在１８例（５６％）病人中共检测到１４个杂合或纯合的点突变．
并与３种独立的Ｉ临床表现相关：胆囊切除术后胆石复发（ＯＲ
８．５），肝内超声强光团、肝内胆泥、微结石（ＯＲ６．１），首发年
龄＜４０岁（０Ｒ３．ｏ）。三、Ａ曰Ｃ８Ｊ，基因
ＡＢＣＢｌｌ基因突变可导致Ⅱ型进行性家族性肝内胆汁
淤积症以及妊娠期肝内胆汁淤积症。ｖａｎＭｉｌ等【１２】报道８个
良性复发性肝内胆汁淤积家系中，有１１例病人中检测出８
个点突变，其中７例合并胆石（６４％）。
胆囊收缩功能相关基因多态性
一、胆囊收缩素Ａ受体（ＣＣＫ－ＡＲ）；基因
研究发现，与对照组相比，胆石病人ＣＣＫ“尺的基因表
达明显减少，在编码区未发现遗传变异，在胆石病人中发现
启动子区域有两个序列变异。该结果表明１１３Ｊ。胆囊收缩减弱．
可能是由于ＣＣＫ－ＡＲ基因以及ＣＣＫ－ＡＲ基因多态性改变所
引起，并进一步促进了胆石的形成。最近又有研究证实１１４Ｊ．
ＣＣＫ－ＡＲ的Ａ１Ａ１基因型是胆石病独立的遗传危险因素。
二、Ｂ３－肾上腺素能受体似ＤＲＢ３）基因
ＡＤＲＢ３在胆囊组织高表达，并与胆囊收缩有关。ＡＤＲＢ３
基因分型结果显示，胆石病组与对照组相比，Ａｒ９６４等位基
因频率为５．９％比０．７％（ＨＲ＝１１．９，Ｐ＜Ｏ．０５）。该结果提示嗍．
ＡＤＲＢ３基因多态性与胆石病有关，可以作为胆石形成高风
险的遗传标记，并推测ＡＤＲＢ３Ａｒ９６４的抑制性突变，损伤了
胆囊的舒张功能，导致结石形成。
线粒体基因多态性
线粒体单核苷酸多态性（ＳＮＰ）的研究是探讨胆石病发病
机制的新的思路。研究发现，线粒体ＤＮＡＣＯＸｌ基因６０２３Ｇ—Ａ、６２１６１’＿吒和６４１３Ｔ－－－屺变异的分布在胆石组和
对照组之间差异显著（Ｂ＝０．０３６）；线粒体第一高变区（ＨＶＳＩ）测
序发现，１６１３６Ｃ．１６１８９Ｃ．１６２１７Ｃ变异在两组之间差异显著
（Ｐ－－Ｏ．０２２）；８２７位点序列检测发现８２７Ａ—屺在两组之间差
异显著（Ｐ＝０．０００３６４）。上述研究结果显示【ｌｑ：中国南方人群中。线粒体Ｂ４ｂ单倍群个体（８２７Ａ—Ｃ）易感胆石病。
进一步探究胆石病与线粒体ＤＮＡ变异的关系时发现，ＪＳｕｒｇＣｏｎｃｅｐｔｓＰｒａｔｔ２００９，Ｖ０１．１４，Ｎｏ．２
胆石病病人共出现６５种ＳＮＰ．其中频率超过１５％的ＳＮＰ有
６种。进而分析发现１６２２３Ｔ组胆汁中磷脂浓度低于１６２２３Ｃ
组，胆固醇溶解度也低于１６２２３Ｃ组．而胆同醇饱和指数
（ＣＳＩ）高于１６２２３Ｃ组，差异有统计学意义。因此，ｉ６２２３Ｔ的变异是胆汁ＣＳＩ增高进而导致胆石病发生的重要原因旧。
其他胆石病相关基因多态性
一、低密度脂蛋白受体（ＬＯＬＲ）基因
在检测ＬＤＬＲ基因第１２外显子ＨｉｎｔＩＩ多态性分布时
发现．胆石病病人Ｈ２等位基因频率为０．７６，显著高于对照
组的０．６２（Ｐ＜０．０５），结果提示ＬＤＬＲ基因可能属于结石基因
族成员之一。另有研究检测了ＬＤＬＲ基因ＡｖａＩＩ位点多态
性．结果发现，Ａ＋等位基因可能是胆石病发生的易感基因，
Ａ＋等位基因变异可能影响机体脂质代谢，导致总胆同醇和
ＬＤＬ－Ｃ水平升高．进而影响胆石病的发生。
受体相关蛋白（ＲＡＰ）是ＬＤＬＲ相关蛋白（ＬＲＰ）的分子伴
侣，在胆固醇代谢中扮演重要的角色。在ＲＡＰ基因（ＬＲＰａＰｌ）
基因多态性研究中发现，Ｄ和Ｉ等位基因频率在胆石组分别
是６５．７７％和３４．２３％，在对照组分别是７６．２４％和２３．７６％，胆石病组Ｉ等位基因频率明显高于对照组（Ｐ－－Ｏ．００３），提示Ｉ
等位基因与胆石病有关ｌｌ目。Ｄｉｘｉｔ等【１ｑ则发现，ＬＲＰＡＰｌ基因插
入／缺失多态性与胆石病有明显关系，基因型ＩＩ是女性胆石病
的高风险因素（Ｐ＝－Ｏ．０１９；ＯＲ２．５７７，９５％ＣＩ１．１４４－５．８０６）。
二、固醇携带蛋白２（ＳＣＰ２）基因
检测ＳＣＰ２基因ＳＮＰ时发现，ＳＣＰ２基因＋２８４位点突变
不影响ＳＣＰ２蛋白的结构和功能，但Ｇ２８４．Ａ的基因型频率
在胆石病病人较非胆石病人为高，有一定的诊断参考价值。
三、脂蛋白脂肪酶（ＬＰＬ）基因
ＬＰＬ基因ＨｉｎｄⅢ酶切位点多态性发生在第Ⅷ内含子
中．此可能与Ｌ咒基因中某个功能重要的序列改变发生连
锁不平衡．改变产物蛋白的某些功能，对脂质的亲合力受影
响：此多态性位点与某一致病基因处于连锁不平衡或者不
同多态性位点的微小表型效应积累到一定程度，加上环境
因素的联合作用，导致脂代谢紊乱，促进胆囊结石形成。
四、胆固醇７．羟化酶（ＣＹＰＴＡ）基因通过分析ＣＹＰ７Ａ基因ＳＮＰ与胆石病的关系发现，在胆
石病病人和对照组中ＣＹＰ７Ａ基因Ａ等位基因的比例分别
是６２．８６％和５４．３８％（Ｐ＜０．０５）。上述研究结果提示ＣＹＰ７Ａ基
因Ａ等位基因是胆石病的风险基因１２０ｌ。然而，最近一项研究
表明１２１１．在波兰人群中，ＣＹｔＶＡＪ启动子多态性（ｒｓ３８０８６０７：
Ｇ＞Ｔ）不是胆石病易感性有价值的标记，因为在胆石病人与正常对照组之间，等位基因频率和分布没有显著性差异。五、胆同醇脂转移蛋白（ＣＥｍ基因
ＣＥＴＰ活性升高表现为血清高密度脂蛋白降低，极低密度脂蛋白升高．并与胆石形成有关。Ｊｕｖｏｎｅｎ等１珥认为。ＣＥＴＰ
