下载文档原格式
人类基因组谱人类基因组谱是指人类所有基因的完整集合，它包含了构成人体的所有基因片段的信息。
人类基因组谱的研究为科学家们提供了深入了解人类遗传信息和疾病发生机制的基础，有助于发展个性化医疗和精准治疗，对于推动医学科学的发展具有重要意义。
一、人类基因组的发现与意义1953年，詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克发现了DNA的双螺旋结构，为揭示基因组的组成和功能奠定了基础。
随后，人类基因组计划（Human Genome Project，HGP）的启动标志着人们对人类基因组研究的探索开端。
通过HGP的努力，科学家们成功测定了人类基因组中3亿个核苷酸的序列，并鉴定出了大约2万至2.5万个编码蛋白质的基因。
人类基因组谱的研究意义重大。
首先，它为遗传病的治疗提供了重要依据。
通过对特定基因的变异与遗传病之间的关联进行研究，可以为医生提供更准确的诊断依据和个性化治疗方案。
其次，人类基因组谱的研究有助于了解人类与其他生物种类之间的遗传差异，进一步深化对人类进化和适应能力的理解。
此外，通过对人类基因组的研究，科学家们还揭示了人类多样性的基因基础，推动了人类遗传学和进化生物学领域的研究进展。
二、人类基因组谱的应用领域1. 遗传病诊断与治疗人类基因组谱的研究为遗传病的诊断和治疗提供了重要依据。
通过对与遗传病相关基因的测序和分析，可以迅速准确地判断一个人是否携带某种病变基因，为个性化的遗传咨询和治疗方案提供指导。
这对于某些无法通过常规方法进行诊断的疾病，如罕见遗传病、先天性疾病等，具有重要的临床意义。
2. 药物开发和个性化治疗基于人类基因组谱的研究成果，医学研究者可以更好地了解不同基因型对药物代谢和药效的影响，从而推动药物的研发和个性化治疗的实现。
个性化药物的研制可以根据患者的基因组信息，制定出更有效的治疗方案，并避免或减少患者对药物的不良反应。
3. 进化生物学研究基于人类基因组谱的研究成果，科学家们可以深入研究人类进化的历史和机制，并进一步了解人类与其他物种之间的遗传差异。
基因组图谱的构建和应用自从人类基因组测序工程（Human Genome Project）在2001年成功完成后，基因组图谱（genome map）已经成为了生物学、医学和生物技术领域中不可或缺的工具，对人类健康、精准医疗和新药研发产生了深远的影响。
基因组图谱指的是对一个物种的基因组（genomes）进行详尽的描述和标记，包括基因的数量、位置、序列和功能等信息。
根据在基因组图谱中标记的基因位置，能够定位和诊断与基因相关的疾病或性状，同时也能帮助科学家理解基因组演化、细胞分化和发育等重要生物学问题。
因此，基因组图谱的构建和应用被广泛认为是21世纪生物学领域的重要里程碑之一。
一. 基因组图谱的构建方法基因组图谱的构建有多种方法，但在本文中重点介绍两种：物理图谱（physical map）和遗传图谱（genetic map）。
物理图谱是基于物理化学实验方法，通过测量DNA分子的长度或其他属性来构建的基因组图谱。
较为常见的构建物理图谱方法有：切割点限制酶（restriction enzymes）诱导的切割实验、电泳分离手段、镜像队列（BAC，Bacterial Artificial Chromosome）克隆技术等。
物理图谱的优点在于高度精确、高分辨率、无需建立近缘族谱或已知基因型，但其建图过程较为繁琐。
遗传图谱是依据遗传和连锁原理的图谱，利用位点间遗传距离和亲缘关系来重建基因组图谱。
比较典型的遗传标记是基因多态性位点，如单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）等。
遗传图谱有着可靠的遗传学基础和固有的遗传特性，但由于基因组的复杂性和多样性，有时会出现连锁性断裂、误差等情况，需要通过更加准确和精细的方法来进行校正和修正。
二. 基因组图谱的应用1. 了解种群基因结构与演化个体和种群之间的遗传变异是基因组图谱最基本、最丰富的应用之一。
这种变异可以用来研究种群的起源、演化和迁移历史，以及人类和其他物种的多样性。
Cell｜人类基因组单细胞染色质可及性图谱本期iProteome为大家带来的是2021年11月14日Cell上发表的由美国加州大学圣地亚哥分校任兵课题组的最新研究成果---人类基因组单细胞染色质可及性图谱。
撰文｜黄敏静Highlights整合了成人胎儿人体组织130万个单细胞染色质图谱222种细胞类型的120万候选顺式调控元件（CRE）图谱成人和胎儿候选CRE的细胞类型特异性解释与复杂性状和疾病相关的非编码变异Significant人体各种器官组织中的细胞是高度特化的，其特化的功能受到CRE的调控。
CRE通过招募细胞特异性的TF进而决定TG的表达模式。
常规分析中，研究者往往采用异质性组织作为材料得到群体平均测量结果，这在研究不同人的细胞类型的基因调控程序以及解释non codingDNA上有很大的局限性。
本文中，研究者对不同捐献者的30个成人组织的染色质可及性进行了分析，从这些组织中提取了60万个细胞核，根据染色质图谱相似性分成111种不同细胞类型，鉴定了与CRE相应的89万个开放染色质区域的联合。
随后将上述的数据与胎儿细胞染色质可及性图谱进行对比，揭示了人类一生中130万个细胞的开放染色质图谱以及222种细胞类型的115万个细胞的开放染色质图谱。
并利用这个CRE图谱解释了240种复杂的人类性状以及与疾病相关的非编码突变体的细胞类型和相应TG，解释细胞的类型与疾病的关系，并在人类细胞类型中提出相关的治疗靶点。
ResultResult1. 30个成人组织的单细胞染色质可及性分析研究者对30个成人捐献者的组织样本进行SCI-ATAC-seq，过滤测序结果后得到61万个染色质图谱。
通过SnapATAC算法,研究者提高了单细胞染色质可及性数据集的数据处理数目，确定了30个主要的细胞群，其中22个是由多亚群组成的。
据此研究者发现了111个不同的细胞团。
作者发现，大多数组织样本中都检测到的细胞，它们的聚类结果更偏向于细胞类型而不是组织偏好性或个体倾向性。
人类基因组图谱构建方法总结人类基因组图谱的构建是了解人类遗传信息的重要手段，对于科学研究、医学诊断以及个体化治疗具有重要的意义。
随着技术的不断发展和突破，人类基因组图谱构建的方法也日益多样化与精准化。
本文将总结人类基因组图谱构建的各种方法及其特点和应用。
1. 第一代测序技术第一代测序技术是构建人类基因组图谱的最早期方法，最具代表性的是Sanger测序方法。
这种方法通过利用荧光标记的逆序引物，让被测序的DNA链在聚合酶的作用下合成补充链，通过分子量差异判断碱基的种类。
Sanger测序技术的主要优势是准确性高，且可读取的序列长度较长，但仪器成本昂贵，耗时长，且不能进行高通量测序。
2. 第二代测序技术随着第二代测序技术的发展，如Illumina HiSeq、454 Life Sciences、Ion Torrent等，人类基因组图谱构建的速度和准确性得到了大幅提升。
这些技术主要利用DNA链合成和荧光标记来测定碱基序列。
其中，Illumina HiSeq是最常用的技术，其通过将DNA片段连接到测序芯片上，经过PCR扩增和聚合酶链终止反应来进行测序。
第二代测序技术具有高通量、低成本、高分辨率、较快的测序速度等优点，但对于GC含量高的区域存在困难。
3. 单分子测序技术单分子测序技术是一种近年来发展起来的新技术，主要代表有PacBio和Oxford Nanopore。
这些技术通过直接读取DNA单个分子的碱基序列，而不需要扩增或其他额外处理。
PacBio技术基于聚合酶的延伸链反应，Oxford Nanopore技术则通过DNA分子在离子通道中的运动来测序。
单分子测序技术具有快速、长读取长度、无对PCR偏好等优点，但由于测序错误率较高，需要结合其他技术进行修复和验证。
4. 群体测序技术群体测序技术是一种整合了高通量测序和信息处理技术的方法，对于大规模基因组图谱的构建非常有效。
这种技术通常通过快速测序从大量样本中获取基因组数据，并利用电脑算法将数据组装成个体的基因组图谱。
人类基因组图谱定义
1543年，比利时解剖学家A·维萨里（1514－1564）发表了划时代的著作《人体的构造》，开创了人体
解剖学，使人们从宏观上了解了自己。“人类基因组计划”建立的人类基因组图，被誉为“人体的第二张解剖
图”，它将从微观上或者说从根本上使人类了解自己。
人类第一个基因组草图
2000年6月26日，美国总统克林顿和英国首相布莱尔联合宣布：人类有史以来的第一个基因组草图
已经完成。2001年2月12日 中、美、日、德、法、英等6国科学家和美国塞莱拉公司联合公布人类基因
组图谱及初步分析结果。
人类基因组计划中最实质的内容，就是人类基因组的DNA序列图，人类基因组计划起始、争论焦点、
主要分歧、竞争主战场等都是围绕序列图展开的。在序列图完成之前，其他各图都是序列图的铺垫。也就
是说，只有序列图的诞生才标志着整个人类基因组计划工作的完成。
2003年4月15日，在DNA双螺旋结构模型发表50周年前夕，中、美、日、英、法、德六国元首或
政府首脑签署文件，六国科学家联合宣布：人类基因组序列图完成。
人类基因组图谱的绘就，是人类探索自身奥秘史上的一个重要里程碑。它被很多分析家认为是生物技
术世纪诞生的标志，也就是说，21世纪是生物技术主宰世界的世纪。正如一个世纪前量子论的诞生被认为
揭开了物理学主宰的20世纪一样。
全球专家拟绘癌症基因图谱
国际癌症基因组协会4月29日在英国伦敦成立。这一组织计划通过统筹各国和地区专家的合作，耗
资10亿美元，历时10年，绘制较为完整的致癌基因突变图谱。目前已有英国、中国和美国等9国加入这
一计划。
专家认为，图谱将为癌症预防、诊断和治疗带来一场革命，开辟癌症个案化治疗的新时代。
方法
国际癌症基因组协会计划利用更加先进、快速的基因组测序新技术，详细研究50种不同类别的癌症，
希望找到所有与癌症相关的基因突变现象。
英国剑桥韦尔科姆基金会桑格研究所是这一计划的主要参与者之一。
英国《泰晤士报》援引桑格研究所专家迈克·斯特拉顿的话说：“借助更快速的脱氧核糖核酸（ＤＮＡ）
测序新技术，国际癌症基因组协会雄心勃勃，志在为数以千计癌症基因组测序，制作一个涵盖所有ＤＮＡ
变异的目录，绘制完整的癌变图谱。”
越来越多科研成果表明，癌症并非单一类型。而每种癌症都包括大量由不同类型基因突变导致的不同
亚种类别，需要分别对症治疗。
国际癌症基因组协会计划在每种癌症的研究中，提取500名病人的细胞并测序基因组，与健康细胞作
比对，以期找出导致癌细胞形成和扩散的基因突变。
意义
专家认为，图谱绘制对于癌症治疗具有革命性意义。
如果图谱绘制成功，医生就可准确掌握单个患癌病人的致癌基因突变因素，进而更为轻松地对症下药，
寻找对特定病人或特定癌症种类具有针对性的治疗药物。
比如，医学界目前普遍认为，赫赛汀（Herceptin）是特定种类乳癌的治疗药物。
图谱还有助于发明新的癌症治疗药物。
韦尔科姆基金会负责人马克·沃尔波特说，识别致癌基因突变是癌症治疗领域内的一次“大跨步”进展，
目的在于实现“对症治疗”。
沃尔波特披露，桑格研究所的斯特拉顿等专家已启动一项致力于研发癌症治疗新药的计划。
合作
国际癌症基因组协会成立的作用还在于促进各国专家合作。
目前已确定加入这一计划的国家为英国、中国、美国、澳大利亚、加拿大、法国、印度、日本和新加
坡。
协会计划对每一种类癌症的研究资助2000万美元，因而整个研究项目将耗资约10亿美元。
这一协会的成立基于桑格研究所在癌症基因组研究方面已取得的成功。这一研究所设立的“英国癌症
基因组工程”已发现不少新的致癌基因突变，它也计划承担国际癌症基因组协会全部基因测序工作的三分
之一。
英国首相戈登·布朗对国际癌症基因组协会的成立表示欢迎。他说，“卫生科研领域内的国际合作至关
重要”，这有助于使成功几率最大化，“找到人类所面临的一些最严重疾病的治疗方法”。
《泰晤士报》提供的统计数据显示，2007年全球超过750万人死于癌症，确诊超过1200万个癌症病
例。由于全球人口增长和人类平均寿命延长，预计2050年，癌症致死病例和新确诊癌症病例将分别增至
1750万和2700万例。
