四逆汤的药理研究进展

中国药事２００２年第ｌ６卷第６期　３７３　

・综　述・　

四逆汤的药理研究进展　

徐丽萍　郑晓敏　王敬萍　（山西职工医学院太原０３００１２；　－山西省心血管研究所）　

中图分类号：Ｒ２８９，Ｒ２８５　文献标识码：Ａ　文章编号：１００２—７７７７（２０Ｏ２）０６—０３７３—０３　

四逆汤为回阳救逆代表方，为历版药典收载成　方。本方以附子为君，温阳散寒，回阳救逆　干姜　为臣，温中散寒，助附回阳　佐甘草，甘缓益气．　又制附子之毒性　主治少阴病的四肢厥逆，恶寒蜷　卧，吐利腹痛，下利清答．神疲欲寐，口不渴．脉　沉或细数欲绝，以＿及误汗、误下之亡阳证。在现代　临床中应用广泛，用于各种原因引起的休克、虚寒　性腹泻、虚寒性中气不足之胃下垂、术后肠粘连腹　痛、产后肢体酸痛、厥阴头痛、寒证腹痛、胁痛、　脐腹痛、女性寒湿凝滞闭经、慢性盆腔炎、胃肠易　激综合征、雷诺氏病、血痹、急性心肌梗塞低血　压、喉痹、胆囊切除综合征等　广大医药工作者进　行了大量基础和临床的药理研究，现将四逆汤近年　来的药理研究进展综述如下。　ｌ抗氧化作用　以冷冻（４￣Ｃ）和疲劳性运动（跑笼）为应激　源，用四逆汤（１ｇ生药，ｍ１）灌胃，剂量０．１ｍｌ，　（２０ｇ体重／ｄ）。结果测得四逆汤组应激老年小鼠心　肌氧自由基（ＯＦＲ）浓度为８．９２±３．１１Ｈ尚　ｒｉｌｌ＇ｉｎ，心　肌丙二醛（＂ｄＤＡ）含量为６４．９±５．５ｎⅢＵ１００ｒａｇ．　ＭＣ，即四逆汤显著抑制了应激引起的心肌ＯＦＲ浓　度上升和ＭＤＡ含量增加。心肌超氧化物歧化酶　（ＳＯＤ）活性（　ｌＯ０ｍｇ．ＭＣ）为９９．７±６．７，显著　高于应激组（９ｏ．３±６　５）；心肌营养血流（ＮＢＦ）　显著高于应激组。上述结果表明，四逆汤能显著增　加心肌ＳＯＤ活性，防止氧自由基产生，改善心肌　血液灌注，从而对应激老年小鼠心脏发挥其保护作　用…。大肠杆菌内毒素可以造成严重的肺损伤，而　自由基的产生与肺水肿有密切的关系　实验用分子　量４０，０００的异硫氰酸荧光素右旋糖酐（ＦＤ一４０Ｓ）　观察发现：事先给予主要成分为人参皂苷、附子总　碱、甘草次酸和生姜挥发油的心脉灵（ＸＮＬ），内　毒素（ＥＴ）引起的血浆荧光素下降曲线明显抬高、　支气管肺泡灌洗液（ＢＡ［　）中荧光素上升曲线明显　下移，血浆及肺组织脂质过氧化物也明显降低，提　示心脉灵可能通过抑制脂质过氧化物的产生，保护　肺血管内皮细胞及上皮细胞，从而降低了肺血管的　通透性　］。　２抗心肌缺血及抗缺氧作用　给急性心肌缺血而引起的左心室舒张功能减退　的家兔静脉注射四逆汤注射液，可使左心室舒张压　力下降最大变化速率（一ｄｐ，ｄ１）明显增加，而其　单昧药附子注射液，不能使一ｄｐ／ｄｔ增加，反而有　所下降，提示四逆汤能改善困缺血引起的左心室舒　张功能不全，单味药不具有此作用　采用急性、　安全性结扎犬冠状动脉的方法造成急性心肌缺血模　型，进行四逆汤的抗心肌缺血的实验研究，表明四　逆汤可使缺血中心区和边缘区盯段抬高的点数和　幅度明显降低，说明四逆汤能显著降低急性心肌缺　血犬缺血范围和缺血程度。与结扎前相比，结扎后　１８０ｍｉｎ，单纯缺血组心肌酶四项指标（ＣＰＫ、ＣＰＫ　—ＭＢ、ＧＯＴ、ＬＤＨ）显著升高，而四逆汤制剂二个　剂量组的心肌酶四项指标虽高于对照组，但明显低　于缺血组，以中剂量组效果为佳，即四逆汤可延缓　心肌细胞坏死的发生。本实验也表明，四逆汤能明　显改善心肌缺血时氧自由基的代谢，可显著提高　ＳＯＤ活性，降低ＭＤＡ含量，以减轻脂质过氧化物　损伤，从而保护缺血心肌　Ｊ。对上述方法造成的大　鼠急性心肌缺血模型，用皮下注射大剂量肾上腺素　加冷浴造大鼠瘀血模型，发现四逆汤的现代制剂保　心胶囊，可改善缺血　ｔｋ，肌模型心电图Ｔ渡和寒凝瘀　血证模型低切变率的全血牯度（Ｐ＜０．０５），血浆　粘度及纤维蛋白原与模型组相比有降低趋势。提示　四逆汤制剂一保心胶囊可有效降低血液粘度，改善　冠脉循环，保护缺血心肌０　Ｊ。用心得安阻断Ｂ一肾　上腺能受体（Ｂ—ＡＲ），再以垂体后叶素造成大鼠　缺血模型实验表明，四逆汤能促进Ｂ　一ＡＲ　ｍＲＮＡ　表达，抑制　一ｌ　ｍＲＮＡ表达，从而增加良一　ＡＩＲ密度，使血浆和心肌ｃＡＭＰ（信号传导的第二信　使）水平明显上升，即四逆汤能抑制　一ｌ

　维普资讯 http://www.cqvip.com ３７４　中国药事２００２年第ｌ６卷第６期　唰ＮＡ过度表达，减少心肌缺血时的　—ＡＲ脱敏，　促进心肌晶一ＡＲ信号传导，这可能是四逆汤抗心　肌缺血的主要机制　Ｊ。用垂体后叶素性小鼠心肌缺　血模型，探讨四逆汤改善缺血心肌能量代谢的作用　和机制，发现与缺血组相比，四逆汤＋缺血组的　缺血心肌线粒体损伤显著减轻（Ｐ＜０．０５），糖原　消耗显著减少（Ｐ＜０．０５），乳酸浓度显著下降（Ｐ　＜０、０５），心肌营养血流量显著上升（Ｐ＜０、０１），　氧自由基浓度显著降低（Ｐ＜０　０１）。证明四逆汤　具有显著改善缺血心肌能量代谢紊乱的作用，该作　用与四逆汤增加心肌供血和消除氧自由基有关…。　在现代ｆ临床中也证明四逆汤具有抗心肌缺血的作　用。冠心病人由于动脉粥样硬化斑块，引起冠状动　脉狭窄，造成心脏供血不足，ｆ临床上主要措施是实　施经皮冠状动脉腔内成形术（ＰＩＣＡ），采用动态心　电图对３Ｏ例ＰＴＣＡ术病人进行术后监测，并检测　血中ＳＯＤ和ＭＤＡ含量自由基指标，发现ＰＩＣＡ术　后服用四逆汤方药组比单纯ＰＴＣＡ组，术后心肌缺　血持续时间和缺血负荷显著降低，从而改善心肌缺　血，减轻ＰＴＣＡ术后缺血心肌再灌注损伤，有利于　提高ＦｌｅＡ术疗效，且四逆汤组再灌注性心律失常　显著降低（Ｐ＜０．０５），其机制在于四逆汤能升高　ＳＯＤ活性和降低ＭＤＡ含量，从而有利于预防恶性　心律失常　Ｊ。将ＰＩＣＡ患者分为服药组和对照组，　服药组于术前三天开始服用四逆汤口服液，至术后　第三天止；对照组不服用四逆汤，分别于术前未服　药时和术后第三天采空腹静脉血，测定血液流变性　指标，显示四逆汤能显著降低全血表观粘度和全血　牯弹性，减少细胞的聚集性，疏通微循环的血液流　动，起到改善血液流变学的作用，而有助于提高　ＰＴＣＡ术的疗效　３抗动脉粥样硬化作用　四逆汤预防性用药对家兔实验性动脉粥样硬化　（Ａｓ）、脂代谢及血管内皮功能的影响实验中，发　现四逆汤可明显缩小主动脉内膜脂质斑块面积，且　有量效依赖关系。可降低血清总胆固醇，甘油三酯　低密度脂蛋白一胆固醇，载脂蛋白Ｂ及血浆ＥＴ浓　度，提高血清内皮依赖性舒张因子（ＥＤＲＦ）ＮＯ及　载脂蛋白Ａ含量，四逆汤高剂量组效果为佳，呈　一定的量效依赖关系。表明四逆汤具有较好的抗　Ａｓ作用，其作用机制与调节脂代谢、保护血管内　皮细胞功能等有关　。运用喂饲高脂饲料造家兔　实验性ＡＳ模型，随机分组处理，实验结束时，取　主动脉及血样品，分析各组主动脉粥样斑块面积、　脂代谢及血管内皮氧化损伤指标（ＳＯＤ活性、ＭＤＡ　含量、ＮＯ水平、ＥＴ浓度）。发现四逆汤中、高剂　量组的主动脉膜脂质斑块面积与内皮氧化损伤变化　明显轻于模型组（Ｐ＜０．０５），即表明四逆汤具有　显著的抗血管内皮功能氧化损伤、防治ＡＳ的综合　作用　四逆汤中、高剂量组均低于模型组的ＴＣ、　ＴＣ．、ＬＤＬ—Ｃ、ａｐｏＢ含量，尤其是高剂量组效果显　著，同时其ａｐｏＡ含量也高于模型组；四逆汤中、　高剂量组能显著提高血浆ＳＯＤ活性、血清ＮＯ水　平，降低血浆ＭＤＡ含量、血浆ＥＴ浓度（Ｐ＜　０、０５），高剂量组在提高血浆ＳＯＤ活性和血清ＮＯ　含量方面疗效更佳”　４增强免疫功能　对肌注大剂量氢化可的松引起血清ＩｓＧ水平显　著下降（平均含量为ｌ、３０±０．３２ｍｇ・ｍｌ　）的大鼠，　用１ｇ・ｍｌ　的四逆沥按５ｍｌ－ＫＳ　剂量每日灌胃，连　续６天后，血清　升为４．０５±ｌ　１６ｍｇ－ｍｌ，不　但显著高于氢化可的松组，也显著高于对照组的　２．６０±０．６０ｍｇ・ｍｌ～，均为Ｐ＜０、Ｏｌ，组成本方的单　味药中，干姜、甘草可将血清Ｉ　水平维持在正常　范围，而附子的作用强于姜、草。提示四逆汤不但　能明显对抗氢化可的松造成的免疫功能抑制，而且　有较好的免疫激活作用　。有研究表明，四逆汤　能明显对抗环磷酰胺（ＣＹ）的免疫抑制作用，可　使ＣＹ所至的巨噬细胞吞噬功能和血清溶菌酶含量　降低恢复至正常水平（与ＣＹ组相比，Ｐ＜０．Ｏ１），　而对正常小鼠无明显影响；对Ｔ、Ｂ淋巴细胞增殖　有相反效应，即对正常和免疫功能低下状态机体的　Ｔ细胞增殖有促进作用，并使后者调升至正常水　平，同时对Ｂ细胞增殖有抑制作用，且与ＣＹ有明　显的协同作用，提示四逆汤的免疫药理作用是多方　面的。这似乎证明四逆汤在临床上所呈现出的抗感　染疗效，是通过增强巨噬细胞活性，增加血清溶菌　酶的含量，调动Ｔ细胞活化增殖，促进细胞免疫功　能，同时抑制Ｂ细胞活化增殖，发挥糖皮质样抗　炎作用而实现，但四逆汤对Ｔ、Ｂ淋巴细胞增殖反　应不同影响的内在联系有待进一步探讨　。　５药效动力学研究　四逆汤对抗心得安减慢心率的效应在一定范围　内呈剂量依赖关系。　药物的对数剂量和相应心率　作直线回归分析，得四逆汤的量效关系为Ｙ＝　４３．４Ｘ＋２８６．４４．ｒ＝０．９９９７，即呈良好的正相关。　并通过测定其给药后不同时间的效应推算药物的体　

存量；结果显示，本方相当于静脉给药的二室模　维普资讯 http://www.cqvip.com 中国药事２００２年第１６卷第６期　３７５・　型，即腹腔注射后很快进入血循环，消除相半衰期　为６．６７小时　以小鼠热板法测定不同时程痛阈，　得知四逆汤镇痛效应半衰期为６．８４ｈ，用ＥＤ　补量　法测得四逆汤抗大鼠蛋清性关节肿效应，推算得药　物抗炎成分在大鼠体内存留率为０．６９，抗炎药效　半衰期分别为１】．３５ｈ。证明四逆汤的药效强度与剂　量呈正比相关，镇痛效应强度随时问的延长而衰　减　综上所述，四逆汤在抗氧化、抗心肌缺氧、抗　动脉粥样硬化、增强免疫功能、药效动力学等方面　的药理研究有很大进展，且值得今后进一步探讨。　

参考文献　Ｉ　昊伟康四逆坜抗自由基保护应激老年　鼠心脏的研究　中药　药理与临床．１９９４，（５）：ｌ　２　李　萍心臃灵对内毒索血症大鼠肺血管通透性及肺组织脂质　过氧化物的影响中国病理生理杂志．１９９５．Ｉ１（３）：２２６　・　３　高岚四逆汤对左心室舒张功能的影响现代中西医结台杂．　２０００，９（２）：】１２　４　罗汉ＪＩ１．等四逆汤抗大急性心肌缺血的宴验研究中国病理　生理杂志．１９９９，１５（１１）：９９４　５　黄河清保心腔囊对太鼠急性　肌缺及血液流变性的影响　中　．２ｏ０ｏ，２０（４）：２８５　６　唐铁军．四逆两调节走鼠缺血心肌１３一受体信号转导的机制　中国中西医结合杂志，２００１，２１（３）：２０６　７　是伟康＋四逆两改善缸血心肌能量代谢的作用及其机制撮讨　中国病理生理杂志．１９９８．１４（６、：６３４　８　苏建文四逆汤改善经皮冠机动脉成形术后心肌踺血和再灌注　心律失常的临床研究国医药学报．】９９７．】２｛５）：ｌ４　９　苏建文四逆坜对经皮冠杖动脉术血液流变性的改善作用中　国中西医结合杂志．１９９７，１７（６）：３４５　ｌ０　昊伟康凹逆汤对动脉粥样硬化豪免脂代谢及血管内皮功能　的影响第一军医大学学报．２０００．２０（２）：１４１　ｌ】　黄清河．四逆场与维生索Ｅ抗血管内皮功能氧化撮伤与防治　家兔实验性动脉粥样硬化的比较研究．中国病理生理杂志，　２００Ｊ　】７　ｆ２１：１５４　１２　吴伟康　四逆汤方药对注射大剂量氢化考得松大鼠血清ｌ　水　平影响的初步观察．中医杂志．１９８８．２９（１Ｏ）：５９　ｉ３　朱新华四逆汤免疫调节活性的实验研究中国实验临床免疫　学杂志，１９９６，８（２　Ｊ：４４　ｌ４　陈玉生中药四逆罚治疗休克的实验研究北京；中医药国际　学术台议论文集　中国学术出版杜．１９８７，１８９　１５　周京滋．附子、四逆扬镇痛　抗炎作用的药效动力学研究．中　国中药杂志．１９９２．，Ｊ７　ｒ２）：ｌＯ４