非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展

非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展人表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）的出现，给表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变患者带来巨大的临床获益。

本文对2017年现有的EGFR-TKI药物临床研究进展进行概述。

[Abstract] The emergence of human epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors（EGFR-TKIs）brings sensitive EGFR gene mutations in clinical benefit for patients.In this review，we summarize the latest research development about existing EGFR-targeted drugs in 2017.[Key words] Non-small-cell；EGFR inhibitors；Targeted therapy肺癌在众多肿瘤疾病中，不仅发病率高、预后不良，而且其起病隐匿、不易察觉，当发现时绝大多数患者已经处于疾病终末期。

2015年流行病学显示，我国肺癌发病例数达73万，死亡例数达61万，可以说是恶性肿瘤之首[1]。

其中约占所有肺癌患者80%～85%的病理类型为非小细胞肺癌（NSCLC），绝大多数患者由于初诊时就已处于癌症晚期，失去了手术的指征，内科治疗成为该类患者首选方式[2]。

鉴于含铂类等化疗方案研究发展及临床应用结果趋于平台，随着2015年精准化治疗这一新兴概念的出现，驱动基因的发现及越来越多靶向药物在肺癌中的应用，肺癌治疗进入了一个全新的治疗时代。

EGFR（epithelial growth factor receptor）是一个巨大的跨膜糖蛋白，具有配体诱导的酪氨酸蛋白激酶活性，它属于ErbB受体家族，这个家族主要包括HER2/Neu/ErbB2，HER3/ErbB3和HER4/ErbB4[3]。

小分子选择性酪氨酸激酶抑制剂可阻断EGFR的磷酸化，目前TKI（tyrosine kinase inhibitor）是肺癌患者应用最多的小分子EGFR酪氨酸激酶受体拮抗[4]，文献[5-8]研究均表明，对于EGFR基因敏感型的患者TKI的疗效明显优于常规化疗药物。

然而随着TKI的广泛应用，不可避免地出现了耐药，现将治疗非小细胞肺癌的基因敏感型的最新靶向药物研究进展综述如下。

1 第一代EGFR拮抗剂第一代EGFR拮抗剂为可逆性TKIs，这类药物作用原理是苯胺喹唑啉类小分子化合物，以共价键与EGFR激酶区结合，阻碍三磷酸腺苷（ATP）与该酶结合，阻断下游信号通路，导致肿瘤细胞凋亡[9]。

其代表药为吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）、埃克替尼（凯美纳）等。

国内文献[10]临床研究显示，自2010年7月-2013年12月共入组了50例接受吉非替尼和厄洛替尼治疗的晚期非小細胞肺癌的患者，其基因型均为EGFR基因突变敏感型，按着随机原则将患者分为吉非替尼组和厄洛替尼组；应用易瑞沙的患者，其近期疗效的客观缓解率（objective response rate，ORR）及疾病控制率（disease control rate，DCR）分别为55.6%和85.2%；厄洛替尼组ORR为60.9%，DCR为87.0%；吉非替尼组和厄洛替尼组的远期疗效的无病进展期（progression free survival，PFS）分别为8.0个月[95%CI（6.1，9.9）]和8.5个月[95%CI（6.9，13.1）]；两者之间的客观缓解率和疾病控制率及生存期比较，差异均无统计学意义（P>0.05）[10]。

埃克替尼是我国具有独立知识产权的一种小分子TKI药物，近期一项针对应用埃克替尼的回顾性研究显示，共选入了6 087例（2011年8月-2012年8月）接受埃克替尼靶向治疗的晚期非小细胞肺癌的患者，其中989人接受了EGFR基因突变检测，该基因敏感突变者共有738例，他们的ORR、DCR分别为49.2%及92.3%；其中在将埃克替尼应用于一线治疗的患者共有144例，其ORR为56.3%、DCR 为95.1%[11]。

在2016年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）上公布的埃克替尼对比化疗一线治疗EGFR基因敏感突变的晚期肺腺癌患者的CONVINCE研究结果显示，埃克替尼显著改善患者DCR和ORR有统计学意义，埃克替尼组患者的不良反应发生率为70.3%，明显低于化疗组88.3%（P＜0.05），埃克替尼的不良反应主要为肝功能异常（29.1%）、皮疹/丘疹（17.6%）和胃肠功能紊乱（9.5%），而化疗组与以往的报道没有明显差异[12]。

然而，不论一代EGFR-TKI药物已经显示出怎样优越的疗效，耐药的出现仍不可避免，绝大部分EGFR-TKI一线治疗10～13个月后即出现疾病进展[13]。

耐药后该如何治疗，仍是目前临床研究关注的难点。

2 第二代EGFR拮抗剂第二代为不可逆性泛ErbB家族抑制剂，其代表药物为阿法替尼（Gilotrif）、来那替尼、达克替尼等。

阿法替尼是一种EGFR及人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂[14]。

一项Ⅳ期临床研究显示，285名患者治疗（靶向：148，化疗：137）；靶向对比化疗组显著改善中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）9.9个月[95%CI（8.5，11.2）] vs 7.3个月[95%CI （6.0，8.0）]；阿法替尼最常见的不良事件咳嗽（17.6%）、皮疹/粉刺（15.5%）、转氨酶升高（10.1%）和恶心（49.0%）、白细胞减少症（45.3%）、中性粒细胞减少（35.0%）[15]。

LUX-LUNG4研究显示ⅢB到Ⅳ期肺腺癌患者在接受厄洛替尼和（或）吉非替尼治疗12周后病情发生进展，改服用阿法替尼后，在61位受试病人中，5位达部分缓解，中位无PFS为4.4个月，中位总生存期（OS）为19.0个月，其中2位T790M突变的患者疾病稳定期分别为9个月（L858R+T790M）和1个月（19外显子缺失+T790M）[16]。

以上可得出，第二代EGFR拮抗剂在治疗肺腺癌上疗效优于第一代。

3 第三代EGFR拮抗剂第一代TKIs获得性耐药的普遍存在及第二代TKIs对抗获得性耐药的有限疗效，促使第三代TKIs研发。

应用EGFR-TKI治疗的NSCLC患者在出现获得性耐药的患者中，50%可检测到T790M突变[17]。

耐药机制中最常见的是20号外显子上的T790M突变，突变率可高达49%～68%[18-19]。

第三代TKI代表药为奥希替尼（Osimertinib，AZD9291）和HM61713。

其中AZD929l是第一个在2015年由美国批准上市的第三代TKI药物，是一种同时针对EGFR及T790M突变的选择性高效不可逆TKIs[20]。

临床前期试验表明其对于L858R/T790M突变患者的效力为EGFR野生型患者的200倍[21]。

针对AZD9291的AURA的Ⅰ期的前期剂量递增阶段的研究，主要是为了确定AZD9291的安全性和有效性。

纳入标准是患者有疾病进展并且经影像学确认；之前应用过其他EGFR-TKI，并且经影像学确认疾病进展；通过基因检测确定有EGFR基因突变；次级目标包括确定与可接受的不良事件相关的最大剂量，以及测定该药的药代动力学和抗肿瘤活性。

这项研究包括剂量递增和剂量扩大队列。

剂量递增组剂量是20 mg/d，每次剂量为前一次的一倍，直至240 mg/d。

剂量扩展队列分五组。

共纳入253例患者，其中31人在剂量递增队列和222人在扩展队列，跨越33个地点在日本、韩国、法国、西班牙、德国、澳大利亚、英国、美国等，总共有62%（156/253）的患者为女性，62%（156/253）来自亚洲，96%（242/253）的患者通過病理检查确诊为腺癌。

所有患者之前应用过其他EGFR-TKI，80%例之前接受过化疗。

在扩展治疗组222个患者中，138（62%）人检测到EGFR T790M突变，62例（28%）没有检测突变，还有22例（10%）状况不明。

纳入剂量递增队列组的31名患者中，没有发生剂量限制毒性效应。

另外222名患者在五个扩展队列中接受治疗。

最常见的不良反应是腹泻、皮疹、恶心和食欲减退。

总体目标肿瘤反应率为51%[95%CI（45，58）]。

在127例证实EGFR T790M突变的人可以评估回应，回应率为61%[95%CI（52，70）]。

在61例无集中检测EGFR T790M突变的人可以评估回应，回应率为21%[95%CI（12，34）]。

中位无进展生存期为9.6个月，在EGFR T790M突变阳性的患者和2.8个月[95% CI（2.1，4.3）]EGFR T790M 阴性患者。

在另一项针对奥希替尼的名为AURA2Ⅱ期临床研究中，纳入了对EGFR-TKIs耐药的EGFR敏感突变型患者，并确认其为T790M突变阳性。

结果提示，ORR及DCR分别为64%、90%；不良反应包括胃肠功能紊乱（34%）和皮疹/丘疹（40%），且有4例（1.9%）受试患者出现间质性肺病。

可见，AZD9291突变阳性者的有效率明显优于基因表达阴性者[22-23]。

4 第四代EGFR拮抗剂AZD9291应用1年左右不可避免出现耐药，大部分患者是因为EGFR这个基因又产生了更严重的获得性突变：所以第三代抑制剂耐药性的主要机制是表皮生长因子受体C797S突变。

目前为止，第一个针对T790M及C797S突变设计的变构抑制剂是EAI045[24]。

研究证实，对于二聚体缺陷的EGFR突变类型，EAI045具有更强的活性。

在小鼠模型中，EAI045与西妥昔单抗（可以阻止EGF与配体结合从而阻断EGFR二聚体化的单抗）联合，有效率高达80%，EAI045显著抑制了具有L858R/T790M突变的Ba/F3细胞系的增殖。

在带有L858R/T790M突变的肺癌转基因小鼠模型中，分别单独应用或与西妥昔单抗联合应用以测试EAI045的效果，发现联合应用的小鼠中肿瘤显著缩小，而单独应用EAI045的小鼠组未见有效。

在带有L858R/T790M/C797S突变的细胞系和小鼠模型中也有类似的现象，这些结果可以证明EAI045只有在与爱必妥（西妥昔单抗）联合应用时，能够克服T790M/C797S突变导致的获得性耐药，而单独用该药效果不佳[25]。