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2021年HSP90及其抑制剂在疾病中的研究进展（最全版）摘要热休克蛋白90(HSP90)通过与客户蛋白和辅助分子伴侣相互作用，调节细胞核内DNA相关通路、蛋白质稳定性和凋亡过程，参与众多疾病的发生、发展，如肿瘤、慢性炎性疾病、病原体感染性疾病和神经退行性疾病等。
HSP90及其抑制剂在癌症中的应用研究已逐渐清晰，包括在肿瘤治疗与预后方面，都取得了很大的进展，在慢性炎性疾病、感染性疾病、神经退行性疾病中的应用研究也逐渐增加。
本文综述了HSP90及其抑制剂在上述疾病研究领域的最新进展。
热休克蛋白90(heat shock proteins，HSP90)为在进化上高度保守的分子蛋白，帮助新生多肽正确折叠和多聚蛋白复合物的有效聚集。
HSP90参与超过200种客户蛋白的稳定与活化，包括蛋白激酶、转录因子和E3泛素连接酶等。
为了稳定并活化客户蛋白，HSP90与HSP70、辅分子伴侣组成了名为HSP90分子伴侣机器的动态复合物[1]。
这些客户蛋白参与多种疾病，且作用于HSP90机器，以HSP90和相应的辅分子伴侣为靶点的治疗方案成为很多疾病，包括癌症、神经退行性疾病和病原体感染等的治疗措施。
本文对HSP90的研究进展进行综述。
1 HSP901.1 结构HSP90分子由氨基端区(N区)、中间区(M区)、羧基端区(C区)组成。
客户蛋白可作用于HSP90全区域，且可影响HSP90 ATP酶活性[2]。
HSP90与客户蛋白的相互作用需要经历构象循环，即ATP酶循环。
HSP70是HSP90的主要辅分子伴侣，HSP90可以促进HSP70、HSP40与客户蛋白正确结合[3]。
HSP90主要有2种亚型：诱导性表达的HSP90AA1(HSP90α)和组成性表达的HSP90AB1(HSP90β)，其余有在线粒体中的肿瘤坏死因子受体关联蛋白1、在内质网中的葡萄糖调节蛋白94和叶绿体HSP90[2]。
1.2 功能HSP90可促进亚稳态蛋白成熟，辅助降解错误折叠的蛋白质，抑制异常淀粉样β蛋白和Tau蛋白聚集[4]，维持蛋白质活性构象。
DOI: 10.3969/j.issn.1673-713X.2021.01.008·综述·Hsp90抑制剂的研究进展张钟元，阎爱侠Hsp90 是最丰富的热休克蛋白，它广泛存在于真核以及原核生物中。
Hsp90 的主要作用是帮助其客户蛋白正确折叠和降解，这些客户蛋白中有许多是在癌症发生中起到重要作用的激酶和转录因子。
还有许多客户蛋白对于其他疾病的发展都是必不可少的，包括阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病以及病毒和细菌感染。
Hsp90 抑制剂通过与Hsp90 调节位点结合引起Hsp90 构象改变，并诱导底物蛋白降解，从而发挥抑制作用。
虽然目前还没有Hsp90 抑制剂被批准上市，但是以Hsp90 为靶点进行抑制剂的开发仍然具有重要意义，本文主要对其抑制剂的抗肿瘤活性研究进展进行综述。
1 Hsp90 的结构特点Hsp90 是高度保守的ATP 依赖性热应激蛋白，其表达是由应激相关转录因子热休克因子1（HSF1）诱导的，在应激耐受性和蛋白质折叠中起着非常重要的作用[1]。
它是维持、激活或折叠特定客户蛋白质的必需分子伴侣，这些客户蛋白中有许多是信号通路中重要的蛋白质，包括RAF 激酶蛋白、酪氨酸激酶受体2（ErbB2）、Cdk4 和类固醇激素受体等[2]。
在人源Hsp90 中已经鉴定出 4 种亚型：存在于胞质内的Hsp90α 和Hsp90β，存在于线粒体基质内的肿瘤坏死因子相关蛋白1（TRAP1）以及内质网中的葡萄糖调节蛋白94（Grp94）[3]。
所有亚型都包含一个保守结构，包括N 末端A TP 酶结合域、中间域以及C 末端结合域。
由于4 个亚型在细胞中的位置不同，所以它们各自结合的蛋白也不相同。
Hsp90 在细胞中以同源二聚体形式存在，每个单体由3 个结构域组成：一个N 末端结构域（NTD），一个中间域（MD）和一个 C 末端结构域（CTD）[4]。
NTD 是Hsp90 的主要ATP 酶结构域，与组氨酸激酶和拓扑异构酶具有高度的结构相似性。
Hans Journal of Biomedicine 生物医学, 2021, 11(2), 40-48Published Online April 2021 in Hans. /journal/hjbmhttps:///10.12677/hjbm.2021.112006应激颗粒抑制剂的研究进展李娟1,2，周钰林1,2，金志刚1,2*1浙江师范大学化学与生命科学学院，浙江金华2浙江省野生动物生物技术与保护利用重点实验室，浙江金华收稿日期：2021年3月8日；录用日期：2021年3月22日；发布日期：2021年4月9日摘要在多种逆境条件下，真核生物通常会在细胞质中形成呈聚集状颗粒的mRNA-蛋白质复合体，即应激颗粒(stress granules, SGs)。
SGs的形成具有重要生理意义，包括通过调控mRNA翻译以及抑制细胞凋亡相关信号通路等机制，将逆境压力对细胞造成的损伤最小化，并促进细胞对逆境条件的适应以及在逆境条件下的存活。
研究表明，SGs与多种疾病的发生关联紧密，包括多种类型的肿瘤、神经退行性疾病以及病毒感染相关疾病等。
肿瘤细胞利用SGs促进了逆境条件下的存活，而一些神经退行性疾病中蛋白聚集体的形成也与异常SGs密切相关。
因此，SGs逐渐成为以上疾病的新型药物靶点并受到越来越多研究的关注，SGs抑制剂也就应运而生。
本文主要就靶向SGs的化合物及其在相关疾病中的应用进行了总结和探讨，以期为SGs抑制剂的研究及其临床应用提供参考。
关键词应激颗粒，神经退行性疾病，肿瘤，病毒感染，抑制剂Progress on the Inhibitors of Stress GranulesJuan Li1,2, Yulin Zhou1,2, Zhigang Jin1,2*1College of Chemistry and Life Sciences, Zhejiang Normal University, Jinhua Zhejiang2Zhejiang Key Laboratory of Wild Animal Biotechnology and Protection and Utilization, Jinhua ZhejiangReceived: Mar. 8th, 2021; accepted: Mar. 22nd, 2021; published: Apr. 9th, 2021AbstractUpon a variety of adverse conditions, eukaryotic cells usually form aggregating droplet-like mRNA-protein complexes namely stress granules (SGs) in the cytoplasm. The physiological signi-*通讯作者。
抗菌素治疗新进展2024年版1. 引言抗菌素治疗一直是全球公共卫生领域关注的焦点。
随着细菌耐药性的不断发展和新型抗生素的较少发现，如何更有效地利用现有抗菌素资源，以及研发新的抗菌素治疗方案，已成为当务之急。
本文将介绍2024年抗菌素治疗领域的最新进展，包括新型抗生素的研发、抗菌素耐药性的管理以及抗菌素治疗策略的优化。
2. 新型抗生素的研发2.1 拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶抑制剂通过抑制细菌的DNA复制和转录过程，从而发挥抗菌作用。
2024年，一种新型拓扑异构酶抑制剂（如ETA-013）成功进入临床实验，对多种耐药菌具有广谱抗菌活性，为治疗多重耐药感染提供了新的选择。
2.2 肽聚糖合成抑制剂肽聚糖合成抑制剂通过干扰细菌细胞壁的合成，导致细菌死亡。
2024年，一种新型肽聚糖合成抑制剂（如BBL-102）完成了临床试验，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有良好的抗菌效果，为治疗严重感染提供了新的策略。
2.3 核酸合成抑制剂核酸合成抑制剂通过抑制细菌的DNA和RNA合成，从而抑制细菌生长。
2024年，一种新型核酸合成抑制剂（如AC-75）成功进入临床实验，对多种耐药菌具有强大的抗菌活性，为治疗多重耐药感染提供了新的希望。
3. 抗菌素耐药性的管理3.1 细菌耐药性监测细菌耐药性监测是抗菌素管理的重要组成部分。
2024年，全球多个国家和地区建立了细菌耐药性监测网络，定期发布细菌耐药性监测报告，为抗菌素合理使用提供科学依据。
3.2 抗生素使用指南抗生素使用指南为医生提供了关于抗生素治疗的推荐方案。
2024年，多个专业组织发布了抗生素使用指南，强调针对感染病原体选用合适的抗生素，避免不必要的抗生素使用和滥用。
3.3 抗菌素耐药性干预策略抗菌素耐药性干预策略旨在延缓细菌耐药性的发展。
2024年，全球多个国家和地区实施了抗菌素耐药性干预项目，包括加强感染控制、优化抗生素治疗方案、推广快速诊断技术等。
4. 抗菌素治疗策略的优化4.1 个体化抗生素治疗个体化抗生素治疗根据患者的感染病原体、耐药性状态和病情严重程度制定治疗方案。
HIV-1整合酶抑制剂的研究进展
闫世凤;赵桂森;孙健;潘风美
【期刊名称】《中国抗生素杂志》
【年(卷),期】2007(32)10
【摘要】HIV-1整合酶(integrase)是逆转录病毒复制所必需的酶,因而成为抗艾滋病(AIDS)药物设计的一个合理的靶点.本文综述了近几年的HIV-1整合酶及其抑制剂的发展现状,就如何将作用于整合酶靶点的先导化合物转变成有效的抗艾滋病药物进行了讨论.
【总页数】6页(P577-581,598)
【作者】闫世凤;赵桂森;孙健;潘风美
【作者单位】青岛农业大学理学院,青岛,266109;山东大学药学院,济南,250012;山东大学药学院,济南,250012;青岛农业大学理学院,青岛,266109;青岛农业大学理学院,青岛,266109
【正文语种】中文
【中图分类】R978.7
【相关文献】
1.药学——药物化学——芳基β-二酮酸类HIV-1整合酶抑制剂研究进展 [J], 王超;赵桂森
2.基于别构调节机制的HIV-1整合酶抑制剂研究进展 [J], 邢杨;叶飞;杨琳;张维;苏希鹏;刘冰冰
3.HIV-1整合酶抑制剂研究进展 [J], 朱梅;张国宁;白晓光;王菊仙;王玉成
4.HIV-1整合酶抑制剂体外筛选方法研究进展 [J], 张旋;杨柳萌;郑永唐
5.二酮酸类HIV-1整合酶抑制剂研究进展 [J], 刘川;王超;赵桂森;袁玉梅
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hERG抑制剂的研究进展
人类ether-a-go-go 相关基因（hERG）编码了延迟整合电压门控钾离子通道的成孔亚基（VGK）[1]。
这些通道被定义为 IKr，hERG 或者 Kv11.1[2]。
hERG（7q35-q36）是第一个被识别出的导
致 LQTS 基因[3，4]。
LQTS 是由于心肌细胞异常离子流活动导致，属于一种离子通道疾病。
临床各种药物使用与 LQTS 相关并有心律失常风险。
一系列心脏和非心脏药物可以诱导 LQTS。
许多研究表明，很多临床药物能够抑制 IKr/hERG。
1.hERG 抑制剂分类
hERG 抑制剂根据作用机制可以分为直接作用和间接作用。
直接作用机制是指直接阻断 hERG
电流，许多药物可以通过绑定结构专一的受体区域位点，抑制hERG 通道的门控开放，从而
降低 hERG 电流；第二种机制诱导的药源性 LQTS 是指选择性干扰心肌细胞膜表面的 hERG 蛋
白表达，即抑制 hERG 蛋白转运，如氟西汀和诺氟西汀[5]。
hERG 蛋白在核糖体合成后，在内
质网进行核心糖基化过程，形成 135 KDa 的未成熟的 hERG 蛋白，核心糖基化的 hERG 蛋白与
分子伴侣结合，被转运到高尔基体进行完全糖基化，成为 155 KDa 的 hERG 蛋白，最后转运到细胞膜表面发挥作用。
hERG 抑制剂根据药物类型可以分为抗心律失常药物、非抗心律失常药物、天然产物和低钾和高糖。
2.抗心律失常药物的 hERG 通道抑制作用
一般抗心律失常药物可以有效对抗心脏混乱的节律，一些会诱导心律失常风险。
抗心律失常
药物的传统分类方法 Singh-Vaughan-Williams（S-V-W）分类法是通过对心肌电生理的影响和
作用机制分类，而不是化学结构或生理目的。
一、Ⅰ类药物（钠通道阻滞药）通过减小内向
钠离子电流浓度，但不降低静息膜电位起作用；二、Ⅱ类药物（β受体阻断药）又称交感神
经阻滞药物，包括普萘洛尔等β 受体阻断剂；三、Ⅲ类药物可以延长动作电位时程（APD），最典型特征是可以阻断钾离子通道；四、Ⅳ类药物是钙通道阻滞药，包括钙离子通道阻滞剂。
理论上，仅作用于单一离子通道或受体的阻断剂更具特异性活性，然而，许多临床使用的药
物显示的活性不符合 S-V-W 分类法，简言之，S-V-W 分类法具有一定局限性。
如胺碘酮的不
良反应中包括QT 间期延长。
Ⅰ类抗心律失常药物奎尼丁的机制是与细胞膜钠通道蛋白结合，阻滞钠通道，抑制钠离子内流，发挥抗心律失常作用。
但通过临床研究发现奎尼丁还有强烈
的Ⅲ类抗心律失常作用，严重时可导致“奎尼丁昏厥”甚至猝死的发生[6]。
已经研究清楚，奎
尼丁阻断心肌 IKr/hERG [7]。
临床研究发现，Ⅲ类抗心律失常药物既有抗心律失常作用，也有
致心率失常作用。
Ⅲ类抗心律失常药物的作用机制是可以选择性阻断钾离子电流。
实验研究
表明，Ⅲ类抗心律失常药物 E-4031 可导致剂量依赖性人体心电图 QT 和 QTc 延长，诱导早后
除极（EAD）[8]。
E-4031 是第一个在分子水平阐述的阻断 hERG K+ 通道的药物[9]。
之后的研
究显示，多非利特也可以阻断 hERG 钾离子通道，它阻断通道的开放状态[9]。
家兔离体心脏
灌流显示，虽然Ⅲ类抗心律失常药物氯非铵比多非利特的频率依赖性弱[10]，但也可导致 QT
间期延长和心律失常。
Ⅲ类抗心律失常药物胺碘酮可以同时阻断 IKr 和 IKs，也可以阻断钠电
流[11]。
在豚鼠心肌细胞实验中，对 IKr 的阻断效应比 IKs 的阻断效应强[12]。
3.非抗心律失常药物
一些非抗心律失常药物的不良反应会靶向性抑制 IKr/hERG，这种抑制可能是最普遍的获得性LQTS 机制。
然而这些药物不包含在抗心律失常药物分类中，却也诱导获得性 LQTS。
大环内酯类抗生素是指具有大环内酯环的一类抗菌药物，可以抑制细菌蛋白质合成，具有抑
制或杀灭病原菌的作用，广泛应用于临床防治感染性疾病。
经过研究证明，大环内酯类抗生
素在电生理方面有延长 QT 间期和致心率失常作用[13-15]。
电生理方面研究对 6 种不同类型
的大环内酯类药物在人体胚胎肾细胞上
（HEK293 细胞）进行 hERG 表达研究，发现罗红霉素能够降低 IKr 表达[16]，而且与 S6 孔径
区域的 Y652A 和 F656C 基因片段突变相关[17]。
抗抑郁药阿司咪唑和特非那定[18，19]；抗抑
郁药氟西汀可以直接阻断 hERG 电流和抑制 hERG 蛋白转运[5]；降胆固醇药普罗布考可以抑制乳鼠心肌细胞的 hERG 转运[20]。
4.天然产物
一些天然产物也可以对 hERG 产生抑制作用。
许多矿物中药的主要成分都含有三氧化二砷，
如治疗痈肿疮疔的雄黄和脱腐生肌的砒石等，在临床上三氧化二砷溶液用于治疗白血病。
但
三氧化二砷有许多不良反应，可以引起LQTS，Tdp 甚至猝死。
2004 年Eckhard Ficker 等发现，三氧化二砷引起 LQTS 的机制是增加心肌钙离子电流和抑制内质网膜上 hERG 蛋白合成过程，As2O3 抑制hERG 蛋白与分子伴侣 Hsp90 的结合从而降低 hERG 蛋白表达[21]。
雷公藤红素（Celastrol）又称南蛇藤素，是卫矛科植物雷公藤 Tripterygium wilfordii Hook. f.的全株或去皮
木质部份提取的天然产物单体。
雷公藤红素是一个具有多种生物活性的天然产物，是治疗类
风湿病雷公藤片、雷公藤多甙片等制剂的有效成分之一。
现代研究表明：它有很强的抗氧化
作用，有抗癌症新生血管生成作用，有抗类风湿作用[22]。
近期研究表明，雷公藤红素可以
抑制 hERG 电流和抑制蛋白转运[23]，引起 LQTS。
5.低钾和高糖
临床上细胞外钾离子浓度低于 3.5 mmol·L-1 被称为低血钾症。
当血液中钾离子浓度过低，即
重度低血钾症，可出现心力衰竭等严重的并发症，甚至危及生命。
张社团等[24]发现，细胞
外钾离子浓度对于 hERG 通道的功能和稳定性是一个必要条件。
Hamid Massiaeli 等[25]对低钾
条件的心肌细胞研究，发现了低钾导致hERG 功能缺陷的机制：低钾条件下，细胞膜表面的hERG 蛋白通过泛素化作用内吞降解，降解后的蛋白被暂时储存起来，经过回收后再利用回到细胞膜表面。
LQTS 是糖尿病（DM）患者心脏电生理紊乱最显著的并发症，一型胰岛素依赖的糖尿病患者（IDDM）和二型胰岛素依赖的糖尿病患者（NIDDM）发生LQTS 的几率上升到约 25%。
QT 间
期延长是大多数 IDDM 和 NIDDM 患者的预警器[26]。
有研究显示，hERG 通道的表达在糖尿病
患者心脏中显著下调，这种下调是QT 间期延长和心肌细胞动作电位时程延长的主要因素[27]。
参考文献：
[1]Abbott G W，Sesti F，Splawski I，et al. MiRP1 forms Ikr potassium channels with HERG and is associated with cardiac arrhythmia.[J]. Cell，1999，97（2）：175-187.
[2]Gutman G A，Chandy K G，Adelman J P，et al. International Union of Pharmacology. XLI. Compendium of voltage-gated ion channels：potassium channels.[J]. Pharmacol Rev，2003，55（4）：583-6.
[3]Warmke J W，Ganetzky B. A family of potassium channel genes related to eag in Drosophila
and mammals.[J]. Proc Natl Acad Sci U S A，1994，91（91）：3438-42.arrhythmia：HERG mutations cause long QT syndrome." Cell，80.5（1995）：795-803.。
