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合成盐酸普拉格雷的工艺改进段妍琴;陈国华;李素义【摘要】以邻氟溴苄为起始原料制得的格式试剂与环丙基氰反应,再经溴代、缩合、乙酰化和成盐反应制得抗血栓药物盐酸普拉格雷,总收率18.0％,其结构经1H NMR,MS和IR确证.%Prasugrel hydrochloride in overall yield of 18.0% was synthesized by the reaction of cycloprop yl cyanide with Grignard reagentof 2-fiuorobenzyl bromide, then by a four-step reaction of brominetion, condensation, acetylation and salification. The structure was characterized by 1H NMR, MS and IR.【期刊名称】《合成化学》【年(卷),期】2012(020)001【总页数】3页(P125-127)【关键词】盐酸普拉格雷;抗血栓药;药物合成;工艺改进【作者】段妍琴;陈国华;李素义【作者单位】中国药科大学药物化学系,江苏南京210009;中国药科大学药物化学系,江苏南京210009;中国药科大学药物化学系,江苏南京210009【正文语种】中文【中图分类】O626;R914.5盐酸普拉格雷{2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(1)}是由美国礼来公司和日本第一制药三共株式会社共同开发的口服抗血栓药物，是一种前体药物，在体内经过代谢后形成活性分子，与血小板膜上的腺苷二磷酸P2Y12受体结合而发挥抗血小板聚集的活性。
2009年7月，经FDA批准在美国首次上市，商品名Efient，临床上用于治疗动脉粥样硬化和急性冠状动脉综合征。
1作为血小板膜上的腺苷二磷酸P2Y12受体拮抗剂，临床显示其抑制血小板聚集的作用较已上市的同类药物氯吡格雷更快、更强和更持久，因此其作为新一代高效抗血栓药物必将具有十分广阔的应用前景[1]。
探析恩替卡韦关键中间体的合成工艺改进摘要：文章分析了一种以（1S，2R）-2-[（苄氧基）甲基]-3-环戊烯-1-醇为原料，合成恩替卡韦关键中间体（（2R，3S，5S）-5-[2-[[（4-甲氧基苯基）二苯甲基]氨基]-6-苄氧基-9Ｈ-嘌呤-9-基]-3-苄氧基-2-[（苄氧基）甲基]环戊酮）的改进工艺，通过氢谱测试确证产物结构，该种改进合成工艺与传统合成工艺相比，不仅操作工艺更加简便，而且产率显著提高，实现恩替卡韦关键中间体的大批量生产。
关键词：恩替卡韦关键中间体；合成工艺；改进前言目前，世界上慢性乙型肝炎病毒感染者多达3亿，其中我国感染者为1.3亿左右，根据世界卫生组织统计表明，每年有200万左右的慢性乙型肝炎病毒感染者死亡，世界卫生组织已经下降乙型肝炎列为世界第九大死因，尤其是我国，乙肝病毒携带者超过世界的三分之一，感染慢性乙型肝炎病毒感染者中，有三分之一的感染者逐渐转变为慢性肝炎、肝硬化、肝癌。
由于乙型肝炎病毒的复制具有高速率特点，病毒在受感染的干细胞中长期存活，并且乙型肝炎病毒聚合酶变异之后产生了抗药性，想要彻底清除病毒非常困难。
恩替卡韦是一种能够有效抑制乙肝病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物，对于抑制肝脏病毒的复制具有非常重要的作用。
虽然，恩替卡韦关键中间体合成线路较多，但是普遍存在反应步骤长、产率低、催化剂价格昂贵等缺点，不利于恩替卡韦的大批量生产。
文章探索了一种改进的恩替卡韦关键中间体合成工艺，对传统多不反应合成工艺进行改进与优化。
因此，文章针对恩替卡韦关键中间体合成工艺改进的研究具有非常重要的现实意义。
1实验部分1.1实验仪器与试剂实验仪器：采用Bruker-AC-400（400MHz）核磁共振仪；X-4数字显示显微熔点测定仪，温度没有经过校正；GQ105型管式离心机；HP-1无油真空泵；wates2996高校液相色谱仪；DL-380E超声波清洗机。
主要试剂：原料为（1S，2R）-2-[(苄氧基)甲基]-3-环戊烯-1-醇；采用加氢氧化钾固体重蒸的方法制备无水吡啶与污水三乙胺；采用马峰炉高温再生分子筛干燥制备无水N，N-二甲基乙酰胺；采用五氧化二磷与二氯甲烷回流制备无水二氯甲烷；采用金属钠、乙与四氢呋喃回流制备无水乙醚、无水死四氢呋喃。
农药草克星中间体吡唑磺酰胺合成工艺改进分析摘要：吡唑磺酰胺是生产农药草克星的重要中间体，合成工艺关系到最终产品的质量。
本文针对以往吡唑磺酰胺合成工艺的局限性，进行了改进实验，实验效果表明，本文提出的改进方案效果良好，收率大幅提升，且工艺流程更加简便。
关键词：草克星；吡唑磺酰胺；合成工艺改进；实验在生产农药草克星的过程中，吡唑磺酰胺是中腰的中间体，吡唑磺酰胺的收率、纯度是影响草克星成本、纯度及使用效果的重要因素。
毗唑磺酰胺是生产稻田除草剂草克星（ND311，吡嘧磺隆）的重要中间体，它的收率、纯度的高低直接影响产品的成本和纯度，甚至影响产品的药效。
本文在做重氮化时用硫酸代替的吸收剂；氨化时，改滴加氨水为通入氨气等部分盐酸；磺化时用冰乙酸作SO2对原工艺做了改进，收到了较为满意的效果。
本文进行了吡唑磺酰胺合成工艺的改进实验，在重氮化的过程中用硫酸来代替部分盐酸，在磺化的过程中用冰乙酸来作为二氧化硫的吸收剂，在氨化的过程中用通入氨气取代氨水滴加，以此来实现对吡唑磺酰胺合成工艺的改进，改进效果优良。
1吡唑磺酰胺合成工艺改进实验1.1实验原料实验原料主要包括：自制92％浓度的吡唑胺；98％的亚硝酸钠；35％的盐酸；98％的冰乙酸；46％的尿素；96％的氯化亚铜；氨气；二氧化硫。
以上实验原料均为工业品。
1.2实验步骤1.2.1制备重氮盐（B）精确称量19.9g（0.1mol）的吡唑胺，将其置于容量为250ml的四口烧瓶中，将一定浓度的比乙酸、硫酸及验算加入到四口烧瓶中，对温度进行控制（<10℃），进行搅拌，搅拌时间为15min，充分溶解，冷却到2℃。
将事先配置完成的35％亚硝酸钠水溶液（0.12m01）滴加至四口烧瓶中，滴加时间控制在30min左右，整个过程中温度控制在5℃以下，滴加完成后保温20min，之后将1.2g尿素加入，完成重氮盐溶液（B）的制备。
1.2.2制备二氧化硫醋酸溶液称量0.29CuCl，量取52ml冰乙酸，将二者加入到反应瓶中进行搅拌，并通入二氧化硫气体，持续20～30min之后将温度冷却到5℃以下，采用增重法对通入的二氧化硫进行测量，测量值达到40-45g时即可完成二氧化硫醋酸溶液的制备。
·药物研发·巴洛沙韦关键中间体的合成工艺改进于立国孙光祥张云然陶维洁（上药集团常州制药厂有限公司常州 213018）摘要本研究报道了一条巴洛沙韦关键中间体3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸（1）的新合成路线。
以麦芽醇作为原料，经过苄基保护、缩合、氧化制得1。
我们设计先将甲基间接转变成烯胺，再将烯氨氧化成醛，与甲基直接氧化成醛相比，避免使用剧毒品二氧化硒，消除了对环境的污染，并且有效提高路线的安全性。
同时，本研究对烯胺的氧化条件进行了选择与优化，先将烯胺氧化成醛，醛中间体无需分离，进一步氧化到羧酸，“一锅法”实现了两个氧化历程，并且避免使用昂贵的钌催化剂，大幅度降低成本。
总收率69.7％，产品纯度99.26％。
关键词巴洛沙韦产业化合成中图分类号：O625.8 文献标志码：A 文章编号：1006-1533(2022)01-0067-03Improvement of synthetic process for key baloxavir intermediateYU Liguo, SUN Guangxiang, ZHANG Yunran, TAO Weijie(Changzhou Pharmaceutical Factory, Shanghai Pharmaceutical Group, Changzhou 213018, China) ABSTRACT We reported a new synthetic route for baloxavir’s key intermediate 3-(benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylic acid (1). Maltol was used as the material and 1 was prepared by benzyl protection, condensation and oxidation. We designed the indirect conversion of methyl into enamine and then the oxidation of enamine into aldehyde. Compared with the direct oxidation of methyl into aldehyde, the new rout could avoid the use of selenium dioxide, eliminate the pollution to the environment and effectively improve the safety of the synthesis. Meanwhile, the oxidation conditions of enamine were selected and optimized in this study. The enamine was oxidized to aldehyde first, and the aldehyde intermediate was further oxidized to carboxylic acid without separation. The “one-pot method” realized two oxidation processes and avoided the use of expensive ruthenium catalyst, which could greatly reduce the cost. The total yield was 69.7% and the purity was 99.26%.KEy wORDS baloxavir; industrialization; synthesis巴洛沙韦（baloxavir，商品名Xofluza）是一种首创（first-in-class）、单剂量口服药物，具有不同于市面其他抗病毒药物的全新抗流感作用机制[1]，是一种对流感病毒的复制必不可少的内切核酸酶抑制剂。
