新生鼠缺氧缺血性脑损伤时铁离子螯合剂对HIF-1α的调节作用

苯扎贝特对脑缺血再灌注损伤大鼠HIF-1α、VEGF 表达的影响宋晶晶娄季宇杨霄鹏（郑州大学第二附属医院神经内科，河南郑州450014）〔摘要〕目的探讨过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR ）激动剂苯扎贝特对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤后的保护作用及机制。

方法制作大鼠局灶性脑缺血再灌注（MCAO ）模型，观察苯扎贝特对脑梗死大鼠神经功能影响，免疫组化法观察低氧诱导因子-1α（HIF-1α）、血管内皮生长因子（VEGF ）表达。

结果脑缺血再灌注损伤后模型组和苯扎贝特干预组均出现不同程度的神经行为功能异常，与模型组相比苯扎贝特能够显著降低神经功能缺损，促进HIF-1α、VEGF 的表达（P ＜0.05）。

结论苯扎贝特可增加HIF-1α、VEGF 的表达，从而对缺血再灌注损伤起到神经保护作用。

〔关键词〕脑缺血再灌注；苯扎贝特；血管内皮生长因子；低氧诱导因子〔中图分类号〕R74〔文献标识码〕A〔文章编号〕1005-9202（2012）10-2101-03；doi ：10.3969/j.issn.1005-9202.2012.10.048通讯作者：娄季宇（1952-），男，教授，硕士，博士生导师，主要从事脑血管疾病的基础与临床研究。

第一作者：宋晶晶（1984-），女，在读硕士，主要从事脑血管疾病的基础与临床研究。

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs ）具有多种生物效应，可促进脂肪细胞分化和脂肪生成，增强机体对胰岛素的敏感性，调解体内糖平衡，抑制炎症因子生成及炎症反应，影响肿瘤生长，对心血管产生保护效应〔1 3〕。

氯贝特、苯扎贝特等贝特类药物是最先发现的PPAR-α合成配体。

近年来的研究表明PPAR-α的激活在多个器官的缺血再灌注损伤中具有抗炎和神经保护作用，而其对脑缺血再灌注损伤急性期的神经保护作用研究的尚少。

本文探讨PPAR-α激动剂苯扎贝特对脑缺血再灌注损伤后急性期的保护作用。

1材料与方法1.1材料1.1.1动物清洁级Sprague Dawley 大鼠，体重200 250g ，由河南省实验动物中心提供，实验室符合国家动物实验设施屏障系统标准，于温度22ħ 25ħ，相对湿度60% 70%环境条件下饲养，动物合格证号：SCXK （豫）2010-0002。

脑缺氧缺血大鼠后代在学习和记忆方面存在认知障碍新生儿缺氧缺血性脑病是一种神经功能障碍的临床综合征，其特点是呼吸难以启动和维持，不同程度意识障碍，肌张力和病理反射下降，常伴有癫痫发作。

据报道，15-20%缺血缺氧新生儿(每1000个足月出生婴儿中就有1-3人)在产后死亡，另有25%将患有严重和永久性的神经心理后遗症。

研究表明，缺氧缺血性脑病可增加患儿发生自闭症谱系障碍和注意缺陷多动障碍的风险。

鉴于上述提到的缺血缺氧脑病对新生儿大脑发育的严重影响，缺血缺氧性脑病患者的后代是否会遭受类似的神经系统功能障碍还缺乏探讨。

在中国遵义医学院附属医院和澳大利亚南澳大学的熊柳林以及四川大学和昆明医科大学王廷华团队在其一项最新研究中利用新生儿缺氧缺血性脑病亲代大鼠模型，发现虽然缺氧缺血性脑病亲代大鼠与正常大鼠的脑生长发育形态存在差异，而子一代大鼠的脑结构并未出现明显变化。

但是行为学测试结果显示子一代大鼠存在学习和记忆能力方面的功能障碍。

说明新生儿缺氧缺血性脑病大鼠的后代是存在神经功能缺陷的。

这将为新生儿缺氧缺血性脑病研究提供了新的方向，并为临床保护缺氧缺血性脑病患者后代免受认知功能障碍提供证据。

这项成果撰写的文章发表在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2020年9期。

文章摘要：新生儿缺氧缺血性脑病是一种严重的神经疾病，幸存患儿往往会出现远期神经发育障碍，但其后代是否会遭受类似的神经功能障碍还缺乏研究。

实验首先通过电凝7d龄右侧颈总动脉行永久性结扎，并于8%O2-92%N2低氧环境中饲养2h建立脑缺氧缺血性新生大鼠模型，发现大鼠在24h 后即出现脑组织病理损伤，脑组织出现萎缩、液化，甚至形成缺损，且其Zea-Longa评分明显升高。

取其中部分大鼠于3个月时繁殖，获得子一代大鼠，尽管MRI检测中未发现这些子代大鼠的大脑整体结构存在变化，但是其在Morris水迷宫测试中到达隐藏平台的时间、穿越目的象限的次数等表现较正常大鼠差。

低氧诱导因子（HIF）信号通路是一种重要的细胞信号传导通路，其在调控细胞的代谢、增殖、存活等生理功能中扮演着重要的角色。

本文将从以下几个方面对低氧诱导因子信号通路进行介绍和分析。

一、低氧环境对HIF的调节作用1. 低氧环境是HIF信号通路的主要调节因素之一。

在低氧环境下，HIF-1α蛋白的稳定性得到提高，其降解速度减缓，从而使其在细胞中的水平得以上升。

这种调节作用能够促进HIF信号通路的激活，进而引发一系列与细胞适应低氧环境相关的生物学效应。

2. 低氧环境如何影响HIF-1α的稳定性？这主要是通过氧依赖性蛋白质降解途径来实现的。

在正常氧环境下，HIF-1α蛋白受到蛋白酶体依赖的降解途径的调控，使得其在细胞内的寿命较短；而在低氧环境中，HIF-1α蛋白受到蛋白酶体依赖途径的抑制，从而促使其稳定性增加。

二、HIF信号通路的激活机制1. HIF信号通路的激活主要取决于HIF-1α蛋白的表达水平和活性。

在低氧环境下，HIF-1α蛋白的水平上升，其结合于HIF-1β并形成活性复合物，进而结合于HIF响应元件（HRE），最终调控下游靶基因的表达。

2. 除了低氧环境外，HIF信号通路的激活还受到多种其他因素的调节，包括生长因子、细胞因子、代谢产物等。

这些因素通过不同的信号通路调控HIF-1α蛋白的翻译、转录和稳定性，从而影响HIF信号通路的活化状态。

三、HIF信号通路在疾病发生发展中的作用1. HIF信号通路在肿瘤发生发展中起着重要的作用。

肿瘤微环境中的低氧环境使得HIF-1α的水平得到显著上升，进而促使肿瘤细胞的代谢重构、血管生成、转移和侵袭等生物学过程的进行，从而促进肿瘤的发展和转移。

2. 除了肿瘤外，HIF信号通路在心血管疾病、炎症和免疫相关疾病、神经系统疾病等疾病中也发挥着重要作用。

对HIF信号通路的调控可能成为治疗这些疾病的潜在靶点。

四、HIF信号通路在药物研发中的应用1. 由于HIF信号通路在多种疾病中的重要作用，因此其在药物研发中备受关注。