第三章 中枢神经递质及其受体.

第三章 中枢神经递质及其受体

第一节 中枢神经递质的概念

在化学传递中，虽然突触前膜和突触后膜只相隔20 nm左右，但由于神经元的突触后膜缺乏电的兴奋性，因此突触前膜的电变化不能直接传导至突触后膜，必须通过化学物质的媒介，才能将信息传递至突触后的细胞，这种起传递作用的化学物质称为神经递质(neurotransmitter)。神经递质主要在神经元中合成，并贮存于突触体内，在冲动传递过程中释放到突触间隙，作用于下一个神经元或靶细胞，从而产生生理效应。

随着脑内化学传递过程的深入研究，了解到脑内许多结构含有多种不同的神经递质或神经激素。同一种神经递质在不同的神经核团中又可能具有不同的功能，不同神经递质之间又可以相互作用和相互制约。目前已知在同一个神经元中存在着两种或两种以上的神经递质。由此不难看出这将给研究中枢神经递质带来一定的复杂性。

中枢神经递质研究的历史只有短短20多年，但是它在临床诊断和治疗上已取得了一些成效，如应用左旋多巴胺(L-dopa)能改善帕金森病，在理论方面，它对阐明人类脑的高级功能，如学习与记忆，睡眠与觉醒以及行为等具有非常重要的意义，还有应用胆碱酯酶抑制剂，治疗老年痴呆症，就是提高中枢神经递质乙酰胆碱的水平。

一、中枢神经递质

神经系统内存在着许多化学物质，但作为神经递质必须具备下列几个条件：

1、生物合成

这是最重要的标准。在神经元内有专一的合成递质的酶系统，如胆碱能神经末梢有胆碱乙酰化酶(ChAc)，肾上腺能神经末梢存在着酪氨酸羟化酶(TH)，多巴胺脱羧酶(AADC)和多巴胺-羟化酶(DH)等。

2、囊泡贮存

神经递质通常贮存于神经元轴突末梢的囊泡中，这可防止被胞浆内其他酶所破坏。

3、释放

神经冲动到来时，神经末梢内合成的神经递质由突触前膜释放出来，进入突触间隙。

4、作用于受体

递质通过突触间隙作用在突触后膜或突触前膜的受体上。作用于突触后膜的受体，可引起突触后膜产生兴奋性或抑制性突触后电位。

5、灭活

神经递质在发挥生理效应后通过灭活机制迅速终止生理效应，以保持突触传递的灵活性。灭活的方式有两种，一种是被酶所破坏，如乙酰胆碱主要被突触前、后膜上的胆碱酯酶水解而失活，另一种是被突触前膜或后膜所摄取，如神经末梢所释放的去甲肾上腺素大部分又被突触前膜所摄取，称为重摄取或再摄取(reuptake或recapture)，其余部分或被突触后膜所摄取，或进入血液循环和脑脊液等，也有一部分就在突触间隙内被降解酶所破坏。

6、药理学验证

将外源性有关物质作用于突触后膜时，能产生与神经递质的生理功能完全相同的生理效应，即引起同样的兴奋或抑制效应。如在动物实验中给予神经递质的拮抗剂，则能表现出对神经递质作用的拮抗效应。

二、中枢神经递质的种类

根据目前资料，中枢内仅有少数突触的神经递质已完全明确，但有许多中枢突触的神经递质，至今尚未得到充分的阐明。可能作为中枢递质的化学物质种类很多，比较重要的有下列几种：

1、胆碱类

乙酰胆碱(acetylcholine, Ach)

2、单胺类

（1）儿茶酚胺(catecholamine, CA)

① 多巴胺(dopamine, DA)

= 2 \* GB3 ② 去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)

= 3 \* GB3 ③ 肾上腺素(epinephrine, E)

（2）吲哚胺(indolakylarnlne, IA), 5-羟色胺(5-hydroxytryptamtne，5-HT)

（3）氨基酸类 谷氨酸、天冬氨酸、-氨基丁酸(GABA)等

（4）其他 组织胺等

（5）肽类 目前已发现某些神经肽具有递质的功能

第二节 中枢神经递质及其受体的功能和分布

本节将重点讲授下列神经递质的功能和分布

一、 乙酰胆碱

二、 抑制性氨基酸 包括-氨基丁酸(GABA)、甘氨酸等

三、 兴奋性氨基酸 包括谷氨酸、天冬氨酸

四、 去甲肾上腺素

五、 多巴胺

六、 5-羟色胺

七、 组胺

八、 神经肽

一、乙酰胆碱

乙酰胆碱(ACh)是脑内第一种被证实的神经递质。由于至今仍缺乏高灵敏的、特异的检测脑内ACh的方法，有关脑内ACh方面的知识远落后于单胺类神经递质。

1、中枢乙酰胆碱能通路

脑内的胆碱能神经元分布上可存二种类型。①局部分布的中间神经元，参与局部神经回路的组成。在纹状体、隔核、伏隔核(neucleusaccumbens)、嗅结节(olfactory

tubercle)等神经核团均有较多的胆碱能中间神经元，尤以纹状体最多。②胆碱能投射神经元，这些神经元在脑内分布较集中，分别组成胆碱能基底前脑复合体和胆碱能桥脑-中脑-被盖复合体。胆碱能神经元主要集中在内侧隔核、斜角带核(diagonal

band nuclei)、无名质(substantia innominata)、视前大细胞区(magnocellular preoptic

field)和基底核(neuleus basalis)，共同组成胆碱能基底前脑复合体。

2、脑内乙酰胆碱受体

绝大多数脑内胆碱受体是M-受体，N-受体仅占不到10％。无论是脑内的M-或N-受体，它们的药理特性均与外周的M-或N-受体相似。

利用不同的M-受体阻断药可区分4种M-受体亚型。哌仑西平{pirenzepine)和替仑西平(telenzepine)与M1受体有高亲和力，himbacine和AFDX-116与M2受体有高亲和力， hexahydrosiladifenidol(HHSD)对M3受体有高亲和力，tropicamide对M4受体显示高亲和活力，唯独还未能找到对M5受体有较高选择性的药物。

阿托品、东莨菪碱等目前常用的M—受体阻断药与上述亚型受体均有相似的亲和力。M-受体在脑内分布广泛，密度较高的脑区包括大脑皮层、海马、纹状体、伏隔核、隔核、缰核、脚间核、上丘；下丘和顶盖前区等。脑内M—受体以M1—受体为主，占M—受体总数的50％～80％。

与之形成鲜明的对照，脑内N—受体由于缺乏选择性高的工具药，含量又少，有关其药理特性和功能所知甚少。

3、中枢乙酰胆碱的功能

中枢ACh主要涉及觉醒、学习、记忆和运动控制。M-受体激动药可使脑电图出现低幅快波的觉醒电活动。M-受体阻断药可取消激动药的这种作用，而出现高幅慢波的睡眠脑电活动。

学习、记忆功能障碍是老年性痴呆的突出症状，病理研究显示梅奈特 (Meynert)基底核胆碱能神经元明显减少，神经元丢失的程度与学习记忆障碍的程度密切相关。在研究学习、记忆障碍的动物模型中，很多的模型都是用化学或物理的方法破坏基底前脑复合体的胆碱能神经元的胞体或它们投射到大脑皮层、海马的纤维束，或在受体水平阻断该胆碱能系统的活动，引起动物学习记忆下降。目前临床最常应用的提高学习记忆的抗老年性痴呆的药物是中枢胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐等，其主要的药理作用是提高中枢乙酰胆碱的水平。

纹状体在控制运动中起重要作用。乙酰胆碱—多巴胺两系统功能平衡失调，如多巴胺系统功能低下使正常的运动出现障碍，ACh系统功能过强，可出现帕金森病的症状。相反，则出现杭廷顿(Huntington)舞蹈病的症状，治疗前者可使用M—受体阻断药，后者可使用M-受体激动药。

二、抑制性氨基酸

①抑制性氨基酸，包括γ-氨基丁酸、甘氨酸、牛磺酸(taurine)和β-丙氨酸等，它们在脑内可使神经元出现膜电位超极化，抑制神经元放电，产生抑制性突触后电位(1PSP)。②兴奋性氨基酸，包括谷氨酸、天冬氨酸、磺基丙氨酸 (cysteic acid)和同型磺基丙氨酸(homocysteicacid)等，可使神经元膜去极化，产生兴奋性突触后电位(EPSP)。

1、γ-氨基丁酸

γ-氨基丁酸(GABA)广 泛非均匀分布在哺乳动物脑内，而外周组织仅含微量。

用免疫组化技术显示脑内GABA，反映脑内GABA的分布。研究表明，脑内广泛存在GABA能神经元，绝大多数都是短轴突的中间神经元，主要分布在大脑皮层、海马和小脑。

（1）GABAA受体 GABA被认为是脑内最重要的抑制性神经递质，脑内有30％左右的突触是以GABA为神经递质；

脑内GABA受体主要是GABAA受体，少量是GABAB受体，GABAc受体目前仅发现在视网膜，见表1。

表1 中枢GABA受体的分类与特性

GABAA GABAB GABAc

受体机制 配基门控氯

通道受体 G蛋白偶联

受体 配基门控氯

通道受体

受体亚基 A1-6, β1-4,

1-4, δ — 1，2

单通道电流 30PS — 8PS

平均通道开放时间 25ms —— 150ms

选择性激动剂 muscimol

THIP 巴氯芬

(baclofen) CACA

选择性阻断剂 荷包牡丹碱

(bicuculline) saclofen

phadofen 3-APMPA

3-APPA

THIP

CACA: cis-4-aminocrotonic acid; 3-APMPA: 3-aminopropyl(methyl) phosphinic

acid; 3-APPA: 3-aminopropylphosphinic acid; THIP: 4, 5, 6, 7-tetra hydroisoxazole(4,

5-c) pyridine-3-ol.

2、甘氨酸 甘氨酸(Glycine)也广泛分布

在哺乳动物脑内，特别是脊髓前角，它是低位中枢另一种抑制性神经递质。甘氨酸能神经元主要分布在脊髓及低位脑干，作为抑制性中间神经元参与对感觉传入、运动神经元活动的调节。

甘氨酸在不同的脑区扮演不同的角色，发挥相反的作用，在低位脑干和脊髓作为抑制性神经递质，发挥突触传递作用。在前脑，甘氨酸作为NMDA受体的调节物质，易化谷氨酸的突触传递作用。

三、兴奋性氨基酸

目前认为谷氨酸是主要的兴奋性氨基酸，作为神经递质，参与突触传递。除谷氨酸外，天冬氨酸(aspartic acid)也可以发挥相似的作用。

谷氨酸或天冬氨酸被释放后，可与不同的兴奋性氨基酸受体结合，可诱发突触后神经元兴奋，产生兴奋性突触后电位。

1、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA) 受体

受体在兴奋性氨基酸受体中，NMDA受体最受人们关注。NMDA受体在脑内有广泛分布，与非NMDA受体在分布上有许多重叠。NMDA受体激动时，其偶联的阳离子通道开放，除Na+、K+离子通过外，还允许Ca2+离子通过，高钙电导是NMDA受体的特点之一，也是它与谷氨酸兴奋性神经毒性、长时程突触加强(LTP)、记忆学习行为密切相关的原因。

2、非NMDA受体

非NMDA受体包括AMPA受体（氨基羧甲基恶唑丙酸受体）及KA受体(海人藻酸受体)，它们分别对AMPA和KA有较高的亲和力。

3、代谢型谷氨酸受体(mGluR)

mGluR是属G蛋白的偶联受体家族，由一条多肽链构成，有7个跨膜区。

目前已克隆出8种不同亚型的mGluR (mGluRl-mGluRa8)。

表2 兴奋性氨基酸离子通道受体的分型及特性