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替米考星工艺规程

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题目：替米考星原料药生产工艺规程生效日期2010年月日副本编号：题目替米考星原料药生产工艺规程起草人QA 审核部门审核批准颁发部门文件副本分发明细生产部三车间题目：替米考星原料药生产工艺规程目录一、目的 (3)二、责任 (3)三、适用范围 (3)四、内容 (3)1、产品概述 (3)2、依据 (4)3、工艺合成路线 (4)4、生产工艺流程图 (4)5、操作过程及工艺条件 (4)6、工序质量监控点 (8)7、质量标准 (9)8、技经指标及物料消耗定额 (11)9、物料平衡的计算及控制范围 (12)10、设备一览表及主要设备生产能力 (12)11、工艺卫生 (13)12、技术安全及劳动保护 (13)13、劳动组织定员定岗、生产周期 (14)14、环境保护 (15)15、综合利用 (15)16、附录 (15)题 目：替米考星原料药生产工艺规程一、目的本文件规定了替美考星原料药的生产工艺过程、人员配备、原辅材料、包装材料的技术要求、安全生产要求、三废处理、物料平衡等内容。

二、责任本文件由生产部负责起草，生产部经理审核，质量部经理批准；生产部负责本规程的实施。

三、适用范围本文件是生产替美考星原料药的基础技术文件，用于指导生产操作。

四、内容 1. 产品概述 1.1 产品名称 通用名：替美考星 英文名：Tilmicosin 汉语拼音名：TiMiKaoXing化学名：泰乐菌素，4A-0-脱（2，6-二脱氧-3-C-甲基-α-L-核-吡喃已糖基）-20-去氧代-20-（3,5-二甲基-1-哌啶基）-，20（顺） 1.2 产品剂型：原料药 1.3 理化性质白色或类白色粉末。

几乎不溶于水，易溶于甲醇，乙酸乙酯，DMF 等有机溶剂。

1.4 分子式、分子量与结构式 分子式：C46H 80N 2O 13 分子量： 869 结构式：O OHCH 3OCH 3OCH 3OCH 3OOHO OOCH 3CH 3CH 3OOHN(CH 3)2OHCH 3N H HCH 3CH 31.5作用与用途：兽用半合成抗生素类药物1.6包装规格： 10kg/桶题 目：替米考星原料药生产工艺规程1.7 贮存条件与有效期贮存条件：避光，密闭，在干燥处保存。

有效期：二年 2. 依据《兽药质量标准》2003年增补版 3.工艺合成路线磷酸泰乐菌素A酸化物 B缩合物 C替米考星A 酸化反应: 工业醋酸丁酯、氢氧化钠溶液、稀硫酸、纯化水B 缩合反应:、醋酸丁酯、3，5-二甲基哌啶、甲酸、浓盐酸、纯化水C 精制:活性碳、氢氧化钠溶液、纯化水4. 生产工艺流程图 （见附图）5.操作过程及工艺条件 5.1酸化反应生产地点：合成三车间 生产环境：一般生产区 5.1.1反应式：硫酸、水O OHCH 3OCH 3OCH 3OCH 3OOHOOOCH 3CH 3CHOCH 3OON(CH 3)2OHCH 3OCH 3OH OH CH 3O OHCH 33OCH 3OCH 3OOHOOOCH 3CH 3CHOCH 3OOHN(CH 3)2OH CH 3·H3PO 4ⅠⅡ原料名称 物料代码 投料量 投料比(W/V)磷酸泰乐菌素YL040 210kg 1 硫酸 YL059 60kg （20%）0.286 醋酸丁酯 YL041 420L 2.00 片碱YL05880kg （15%）0.38题目：替米考星原料药生产工艺规程回收醋酸丁酯300L 1.4295.1.3操作过程将水450L和磷酸泰乐菌素210kg投入反应罐中,控制温度缓慢升温至42±1℃,保温二小时,确认磷酸泰乐菌素溶解完全，滴加20%的稀硫酸溶液，使反应罐溶液的PH值为1.4–1.5。

将溶液保温一小时后，温度降至35±1℃,投回收醋酸丁酯420L ,滴加15%的氢氧化钠溶液使反应罐内溶液变成碱性且pH值为10-11，充分搅拌反应罐溶液后静置二小时。

二小时后反应罐内溶液已分层，将底层的水层分到贮存罐中。

将回收醋酸丁酯300L放入贮存罐内的水层中萃取，充分搅拌后静置贮存罐溶液，二小时后贮存罐内溶液已分层，下层的水层弃去，把上层的有机层抽到反应罐中与反应罐内的有机物一起静置，一小时后反应罐内的溶液水层和有机物层又分离，打开反应罐底阀，把下层水层放掉。

清洗贮存罐。

5.1.4工艺要求:1 酸化反应温度42±1℃2 酸化反应前保温2小时42±1℃3 酸化反应的PH值 1.4–1.54 酸化反应后保温时间1小时5 滴碱后溶液的PH值10-116 滴碱时的温度35±1℃7 滴碱时的时间3小时8 静置时间2小时5.2缩合反应生产地点：合成三车间生产环境：一般生产区5.2.1反应式：题 目：替米考星原料药生产工艺规程二甲基哌啶O OHCH 333OCH 3OOHOOOCH 3CH 3CHOCH 3OOHN(CH 3)2OHCH 3O OHCH 3OCH OCH OCH 3OOHO OOCH 3CH 3CH 3OOHN(CH 3)2OHCH 3N H HCH 3CH 3ⅡⅢ5.2.2投料量及配比原料名称 物料编码 投料量 投料比(W/V) 甲酸 YL044 11.8kg 0.056 醋酸丁酯 YL041 96L 0.457 3,5- 二甲基哌啶YL042 26.5kg 0.1266 盐酸 YL002 52.5kg 0.25 纯化水FL006950kg4.525.2.3操作过程将3，5-二甲基哌啶溶液26.5kg 投入到反应罐的有机物中,使罐内温度缓慢升至72±1℃，保温1小时后，缓慢滴加工业醋酸丁酯96L 和甲酸11.8 kg 的混合溶液，并使反应罐内溶液温度保持在72±1℃，滴加5小时。

经过2.5小时保温后加入水650L 降温至35±1℃，再滴加浓盐酸使溶液pH 值为4.1—4.4之间，静置2小时后反应罐内已分层；然后将水层分到贮存罐得替美考星酸相液内记下其容积850-900L 。

再加入300L 纯化水放入反应罐中的有机层静置，反应罐内的水层再分到贮存罐中，反应罐内的有机层用专用桶回收并清洗反应罐。

5.2.4工艺要求: 1 缩合反应温度72±1℃ 2 滴加醋酸丁酯和甲酸混合液的时间5小时 3 静置时间2小时 4 滴加浓盐酸后溶液的PH 值 4.1-4.4 5 滴加浓盐酸时的温度 35℃ 6回收醋酸丁酯的体积410L5.3精制题目：替米考星原料药生产工艺规程生产地点：原料二车间精制工序生产环境：一般生产区、10万级洁净区原料名称投料量投料比(W/V) 替美考星酸相液1150-1200 L 1活性碳 6kg 0.005水3600kg 3.005.3.2操作过程将贮存罐内水层投入原料二车间精制脱色溶解罐内，加入6kg活性碳,封好罐盖,进汽升温到50±1℃保温一小时,同时对过滤器用蒸汽预热,过滤器预热好后开始过滤,滤除活性碳(压滤时注意检查过滤器是否漏碳),将滤液全部过滤到精制反应罐内。

将反应罐内的水层每420L一次倒入精制反应罐内，搅拌, 加水1200L左右，升温至35±1℃，然后缓慢滴加15%的氢氧化钠溶液，防止料液结块，至反应罐内溶液的pH值为10-11为止，静置一小时后开始离心分离。

用40℃热水冲洗虑饼至pH8-9充分滤干后得到湿精品。

5.3.3工艺要求:1 精制脱色的温度50±1℃2 脱色保温时间1小时3 精制压料时的压力0.1MPa4 精制压料时检查漏碳不漏碳5 滴加氢氧化钠后溶液的PH值10-116 滴加氢氧化钠溶液的时间（每小批）4小时7 静置时间1小时8 离心分离的温度35℃9 离心分离时洗涤后PH值8-95.5 干燥生产地点：原料二车间干燥工序生产环境： 10万级洁净区操作过程：将湿精品投入双锥干燥机中，温度控制45-50℃，烘干36小时得替米考星干精品。

工艺要求：干燥失重≤0.5%题目：替米考星原料药生产工艺规程5.6 粉碎生产地点：原料二车间粉碎工序生产环境： 10万级洁净区操作条件：将替美考星干精品粉碎过80目筛网得替米考星成品。

5.7 分装生产地点：原料二车间分装工序生产环境：10万级洁净区操作过程：内包装用电子称进行分装。

内包装规格为25KG/袋、10KG/袋。

内袋需封口良好，密封不漏气；分装结束，逐袋复核装量情况。

复核无误后将包装袋用锁口带密封放至待检区。

尾料处理：内包装所剩余的不足最小包装单位的尾料转入下批精制岗位与下批一同精制。

5.8外包装：包装规格：25KG/桶、10KG/桶生产地点：外包间生产环境：一般生产区操作过程：将内包装完成的替美考星装入纸桶内，放入填写好的合格证、说明书后封桶盖，贴好外标签，通知QA检查包装质量，然后按入库程序办理入库。

工艺要求：生产日期、产品批号、有效期压印正确清晰。

6．质量监控6.1 开工前及生产结束后，重点监控人、机、料，要求符合工艺标准。

清洁状态达到要求；物料数量、质量、标记、贮存条件及管理符合要求；设备及计量器具须处于完好状态并有状态标记，计量器具有“检定合格证”；相应的生产记录须齐全。

达到规定要求，方可签字允许生产或判定清场合格。

6.2 生产过程重点监控工艺规程和岗位SOP的贯彻执行情况，生产现场管理须有序规范，状态标记须齐全、正确，批生产记录须及时填写，生产过程的中间产品的质量须达到标准。

对物料放行作出判定，为批产品审核提供依据。

6.3按生产工序设置监控点，不得遗漏。

工序控制点质量控制项目控制频次标准酸化、缩合投料理化指标、品种、数量1次/批符合工艺要求反应温度、时间随时符合工艺要求酸化、缩合物质量含量1次/批符合工艺要求题目：替米考星原料药生产工艺规程7．质量标准7.1 原辅料质量标准原辅料名称规格项目标准磷酸泰乐菌素国家兽药标准性状白色或类白色粉末效价≥900酸碱度 5.0-7.5干燥失重≤ 5.0%组分A+B+C+D≥95.0%组分A≥80%甲酸工业级外观无色透明液体,无机械杂质含量,% ≥85.03,5-二甲基哌啶企业标准性状无色有氨味透明液体纯度% ≥99.0顺式异构体% 82.0-88.0反式异构体% 12.0-18.0水分% ≤0.2精制溶解原料理化指标、品种、数量1次/批符合工艺要求滤液澄清度1次/批澄清、无可见颗粒结晶离心结晶温度随时符合规定离心纯化水洗涤量1次/批适量干燥干燥品质量理化指标1次/批符合工艺要求双锥真空干燥机温度、时间1次/批符合工艺要求粉碎粉碎筛网目数1次/批符合工艺要求容器清洁度每件无可见污迹分装半成品重量1次/批符合工艺要求外包装纸桶打印批号、有效期和生产日期1次/桶与生产指令相符、打印清晰装桶装桶质量随时符合工艺要求题目：替米考星原料药生产工艺规程醋酸丁酯工业级外观无色透明液体，无机械杂质含量,% ≥98.0水份,%≤0.1氢氧化钠工业级外观白色片状固体含量,% 96.0 浓盐酸工业级外观无色透明液体，无机械杂质含量,% ≥31 硫酸工业级外观白色乳浊液含量,% ≥98.07.2成品质量标准项目质量标准性状白色或类白色粉末鉴别(1)本品的红外光吸收图谱与对照品的图谱一致。

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磷酸替米考星 农业部标准

磷酸替米考星 农业部标准

磷酸替米考星农业部标准
摘要：
一、磷酸替米考星简介
1.磷酸替米考星性质
2.主要用途
二、农业部标准要求
1.外观
2.鉴别
3.含量
4.干燥失重
5.炽灼残渣
6.重金属
7.有关物质
8.残留溶剂
正文：
磷酸替米考星是一种畜禽专用抗生素，常用于防治敏感菌引起的牛肺炎和乳房炎，以及猪、鸡的支原体病。

磷酸替米考星具有水溶性好、容易被机体吸收、内服吸收快、组织穿透力强、分布容积大、肺泡组织中药物浓度高于血浆中药物浓度等优点。

根据中华人民共和国农业部标准，磷酸替米考星的相关要求如下：
一、磷酸替米考星简介
磷酸替米考星是一种畜禽专用抗生素，具有水溶性好、容易被机体吸收、内服吸收快、组织穿透力强、分布容积大、肺泡组织中药物浓度高于血浆中药物浓度等优点。

常用于防治敏感菌引起的牛肺炎和乳房炎，以及猪、鸡的支原体病。

二、农业部标准要求
1.外观：磷酸替米考星应为淡黄色粉末。

2.鉴别：通过红外光谱、薄层色谱等方法进行鉴别。

3.含量：磷酸替米考星含量应不低于98.0%。

4.干燥失重：磷酸替米考星在105℃干燥至恒重，失重应不大于3.0%。

5.炽灼残渣：磷酸替米考星在700℃炽灼至恒重，残渣应不大于1.0%。

6.重金属：磷酸替米考星中的重金属含量应不大于20.0 mg/kg。

7.有关物质：磷酸替米考星中的有关物质含量应不超过0.5%。

饲料中泰乐菌素、泰万菌素、替米考星的测定液相色谱-串联质谱法说明书

饲料中泰乐菌素、泰万菌素、替米考星的测定液相色谱-串联质谱法说明书

中华人民共和国国家标准GB/T×××××-202×饲料中泰乐菌素、泰万菌素、替米考星的测定液相色谱-串联质谱法Determination of tylosin,tylvalosin and tilmicosin in feeds—Liquid chromatography-tandem mass spectrometry编制说明（征求意见稿）主要完成单位：四川省饲料工作总站《饲料中泰乐菌素、泰万菌素、替米考星的测定液相色谱-串联质谱法》国家标准制订编制说明（征求意见稿）一、工作简况（一）任务来源本标准的制定任务来源于国家标准化管理委员会，计划号合同编号为T-NY-2021-101-03，计划号为20203789-T-469，任务名称为《饲料中泰乐菌素、泰万菌素、替米考星的测定液相色谱-串联质谱法》。

本标准的技术归口单位是全国饲料工业标准化技术委员会，主要起草单位是四川省饲料工作总站和西南民族大学。

参考国内外相关检测方法，结合试验结果起草本标准。

（二）制定背景大环内酯类药物（MALs）是多由链霉菌产生的弱碱性抗生素，对革兰氏阳性菌和支原体具有良好的抗菌活性，临床上广泛用于治疗畜禽动物敏感菌引起的呼吸道、消化道和泌尿生殖系统感染[1-3]。

MALs 为无色弱碱性化合物，多呈负的旋光性由其整体结构决定，MALs易溶于有一定极性的有机溶剂，如甲醇、乙腈、乙酸乙酯、氯仿、乙醚等，在水和弱极性溶剂中微溶。

MALs在干燥状态下相当稳定，但其水溶液稳定性差。

在酸性条件(pH＜4)下，苷键易发生水解，氨基糖苷结构较中性糖苷稳定的多，正常水解碱性糖苷的条件往往导致大环结构分解；在pH6.8的水溶液中相对较稳定，此时水溶性下降，抗菌活性最高。

MALs的盐或酯较游离形式稳定。

大环内酯类药物达100多种，发展到现在共有3代，第一代有红霉素、泰乐菌素、北里霉素(吉他霉素)等；第二代有替米考星、阿齐霉素等；第三代有乙酰异戊酰基泰乐菌素（泰万菌素）、泰拉霉素（瑞可新）等。

替米考星骨架型缓释微丸的处方工艺研究

替米考星骨架型缓释微丸的处方工艺研究

DAIRY HEALTH奶牛保健442018·10替米考星骨架型缓释微丸的处方工艺研究伍涛1，李婵2，王晓中1，刘义明3，陈勇4（1.重庆市畜牧科学院，荣昌 402460；2.四川省自贡市大安区农牧林业局，自贡 643010；3.中国农业科学院饲料研究所，北京 100081；4.重庆市荣昌区双河街道兽医站，荣昌 402462）中图分类号：S858.23 文献标识码：A 文章编号：1004-4264（2018）10-0044-04DOI: 10.19305/ki.11-3009/s.2018.10.011摘 要：本文介绍了用挤出滚圆法制备替米考星骨架型缓释微丸的处方筛选和最优工艺研究。

采用单因素方法考察了挤出速度、滚圆速度、滚圆时间对微丸成型的影响，并用正交试验优化工艺条件，同时采用溶出度评价方法——相似因子法（f 2）筛选了羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素和润湿剂制备替米考星骨架型缓释微丸的最佳组方。

经验证试验，使用该工艺和处方制备替米考星骨架型缓释微丸成本低廉，生产工艺简单可行。

关键词：替米考星；骨架缓释；微丸；处方工艺收稿日期：2018-02-02作者简介：伍涛(1982-)，男，硕士，助理研究员，从事兽药制剂研究。

通讯作者：陈勇(1969-)，男，高级兽医师。

替米考星对奶牛乳房炎病原菌具有较好的抑菌效果[1]，目前使用替米考星治疗奶牛乳房炎的给药方式主要有三种：乳房灌注、皮下注射及口服给药。

乳房灌注时，最高治愈率仅9.1%[2]。

皮下注射时，虽治疗效果较好，但容易造成乳中药物残留[3]。

替米考星味极苦，适口性差，对胃黏膜具有刺激性[4]，因此口服给药治疗奶牛乳房炎的病例较少。

本研究对替米考星骨架型缓释微丸的处方工艺进行了研究，克服了替米考星口服给药的弊端，为其口服治疗奶牛乳房炎提供了临床参考。

替米考星经过与骨架材料融合制粒后，与现有技术相比：一是一定程度上掩盖了替米考星的苦味，提高了适口性；二是挤出滚圆制粒法工艺简单、操作便捷，所用辅料成本低廉且易得，所用设备（混合机、电子秤、挤出制粒机、滚圆机、流化床和振荡筛等）均为兽药制剂厂常用设备；三是替米考星融合骨架缓释材料提升了药效，减少了药物临床添加量；四是骨架材料可在肠道内形成凝胶，释放速度平缓持久，增强了药物疗效和生物利用率。

替米考星的临床药理特点与应用，及其不同给药方式对制剂技术的要求！

替米考星的临床药理特点与应用，及其不同给药方式对制剂技术的要求！

替米考星的临床药理特点与应用，及其不同给药方式对制剂技术的要求！在这个季节，畜禽呼吸道病在养殖中是比较常见的；替米考星制剂，作为治疗畜禽呼吸道病比较常见的大环内酯类药物之一，对它的临床药理特点的了解与掌握，直接关乎基层兽医和兽药用户是否能科学、准确、有效的使用好该药的关键之一。

药物分类●硫氰酸红霉素属于第1代大环内酯类药物；●酒石酸泰乐菌素则属第2代大环内酯类药；●替米考星为第3代大环内酯类药物。

药物特点●第一代大环内酯类药物不耐胃酸，口服胃肠道吸收较少；●第二代和第三代大环内酯类药物耐胃酸。

替米考星对消化液稳定性高，口服吸收好。

作用特点●替米考星在体内通过与细菌核糖体的50S亚基结合，竞争性阻断了肽链延伸过程中的肽基转移作用与（或）位移作用，从而终止了细菌蛋白质合成体现抑菌作用。

●在临床治疗使用时，低浓度替米考星体现抑菌作用，高浓度替米考星则体现杀菌作用。

有效抗菌谱●替米考星对革兰氏阳性球菌有良好抗菌效力，对产B-内酰胺酶和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有一定抗菌活性；●替米考星对革兰氏阴性杆球菌具有良好的抗菌活性；●替米考星及其制剂对部分革兰氏阴性杆菌（如流感嗜血杆菌）也有较高的抗菌活性；●替米考星对哪些非典型致病菌，比如嗜肺军团菌、肺炎支原体、衣原体和厌氧消化球菌等具有良好的抗菌效力。

不良反应●替米考星的临床不良反应，主要是它口服后对畜禽胃肠道的刺激，致动物呕吐、腹胀、腹痛等消化道的不适；●兽药生产厂家为了解决替米考星的这个药物缺陷，口服拌料使用的产品需要做成包被制剂技术的才行；●那么，对于口服饮水给药的替米考星产品，就需要做成软包被的水包油纳米乳制剂技术的才行。

慎用注射●虽然口服替米考星对动物们很安全，但是注射使用的安全性就相对差一点了。

替米考星注射使用时，常致动物较为明显的心脏毒性；●替米考星注射后，耐受性差的动物在临床常表现为心律失常、心动过缓、测定表现心电图异常，严重的会致昏厥或猝死等。