巨噬细胞与癌症

细胞自噬与癌症治疗细胞自噬是一种细胞内的重要代谢过程，通过将细胞内部的有害物质进行降解和回收再利用，起到维持细胞稳态和抵抗环境应激的作用。

然而，当细胞自噬功能失调时，会导致多种疾病的发生，包括癌症。

近年来的研究表明，细胞自噬在癌症治疗中具有重要的潜力和应用前景。

本文将就细胞自噬与癌症治疗的关系展开论述。

一、细胞自噬与癌症的关系细胞自噬在正常细胞中起到维持细胞内稳态的作用，通过清除受损蛋白和细胞器，维持正常细胞功能的完整性。

然而，在癌细胞中，细胞自噬的功能常常发生异常改变。

研究显示，某些癌细胞的自噬功能过度活跃，导致细胞的早期凋亡失调和抗癌药物耐药性的产生。

另一方面，部分癌细胞则失去了自噬的功能，导致细胞内的有害物质无法及时清除而滋养癌细胞的生长和扩散。

因此，细胞自噬与癌症的发生和发展密切相关。

二、细胞自噬在癌症治疗中的应用潜力近年来，科学家们对细胞自噬与癌症治疗的关系进行了广泛的研究，并发现细胞自噬在癌症治疗中具有重要的潜力。

一方面，调节细胞自噬的活性可以增强化疗药物对癌细胞的杀伤效果。

通过抑制过度活跃的细胞自噬，可以促进癌细胞的凋亡，并增强化疗药物的疗效。

另一方面，激活自噬过程可以降低癌细胞对外界环境的依赖性，从而减少其生长和扩散的能力。

因此，在癌症治疗中利用细胞自噬的调控机制，可以开发新的治疗策略和药物靶点。

三、细胞自噬调控的癌症治疗策略针对细胞自噬与癌症治疗的关系，科学家们提出了多种治疗策略和药物靶点。

一种常用的策略是通过抑制过度活跃的自噬过程来提高化疗药物的疗效。

例如，通过针对细胞自噬的关键酶类蛋白进行抑制，如ATG5、ATG7等，可以降低癌细胞对化疗药物的耐药性，增加其灭活作用。

另一种策略是激活细胞自噬来减缓癌细胞的生长和扩散能力。

通过针对自噬相关的信号通路和蛋白进行激活，如mTOR、AMPK等，可以抑制癌细胞的代谢活性，达到治疗的效果。

四、细胞自噬与免疫治疗的结合除了化疗药物的应用，细胞自噬还可以与免疫治疗相结合，共同发挥抗癌作用。

p53突变的肿瘤细胞分泌外泌体诱导巨噬细胞“促肿瘤化”TP53突变（mutp53）参与大多数人类癌症发生发展。

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是实体瘤的标志之一，通常与不良预后相关。

近日，来自美国NIH的研究人员在Nature communications杂志发表文章，发现了一种新的非细胞自主机制，即人mutp53肿瘤细胞能够将巨噬细胞重编程为肿瘤支持性状态和抗炎症状态。

功能获得性mutp53的结肠癌细胞选择性地释放富含miR-1246的外泌体，周围巨噬细胞摄取这些外泌体会触发它们的miR-1246依赖性重编程，从而成为肿瘤促进状态。

Mutp53重编程后的肿瘤相关巨噬细胞抑制抗炎症免疫抑作用并增加TGF-β活性。

mutp53与结肠癌患者生存率低具有相关性，使免疫系统成为促进癌症进展和转移的肿瘤微环境功能获得性作用。

外泌体是一种小的球形包裹物，由细胞释放到细胞外环境中的一种囊泡。

外泌体通过递送RNA和蛋白质将信息传递给邻近或远端细胞，从而影响包括癌症在内的各种生理和病理中的信号传导途径。

外泌体的产生和外泌体内部的递送物受外部信号如氧化应激和电离辐射的影响。

因此，p53作为一种细胞应激反应转录因子，在微环境应激条件下的外泌体产生和释放中发挥重要作用。

例如，据报道TSAP6能通过p53依赖性作用调节控制外泌体的分泌和内容物成分。

TP53基因（编码p53蛋白）的突变是人类癌症中最常见的基因突变之一。

p53的突变除了不再具有野生型（WT）p53介导的肿瘤抑制作用之外，这种错义突变还会具有功能获得性（gain-of-function ）的新型活性的突变型p53（mutp53）蛋白。

这种功能获得性活性主要通过它们与其他细胞蛋白质的相互作用以及癌细胞转录程序的调控而显著改变肿瘤细胞特征。

在细胞水平上，mutp53蛋白稳定性的增加导致癌细胞中大量细胞内mutp53蓄积，进一步破坏细胞内稳态并产生致癌应激。

因此，癌细胞能够维持着高水平的mutp53蛋白水平以保证其生存和致癌性。

免疫组化巨噬细胞浸润评分【免疫组化：探索巨噬细胞浸润评分】引言：免疫组化是一种在组织切片中检测特定蛋白质表达的方法，通过使用抗体来特异性地标记目标蛋白质，从而揭示细胞类型、状态以及相互作用的信息。

巨噬细胞是免疫系统中非常重要的免疫细胞，其浸润程度与肿瘤的预后密切相关。

本文将深入探讨免疫组化中的巨噬细胞浸润评分，在理论和实践中为读者提供全面的了解。

一、免疫组化简介：免疫组化是通过利用抗原-抗体反应来检测组织切片中目标分子的存在和分布。

它可以精确地检测细胞内和细胞外的蛋白质表达情况，并通过染色的强弱来定量目标蛋白的表达水平。

免疫组化广泛应用于医学研究中，特别是癌症领域，它可以揭示肿瘤微环境中不同细胞类型的分布和相互作用。

二、巨噬细胞的重要性：巨噬细胞是免疫系统中的关键成员，具有吞噬、抗原递呈和分泌炎症因子等功能。

研究发现，巨噬细胞在肿瘤的发生、发展和治疗中起着重要作用。

巨噬细胞的浸润程度被认为是肿瘤预后的一个重要指标，高浸润程度通常与较好的预后相关。

三、巨噬细胞浸润评分的建立：巨噬细胞浸润评分是通过对免疫组化染色结果进行定量分析，来反映巨噬细胞在肿瘤组织中的分布和数量。

它通常从以下方面进行评估：1. 巨噬细胞的定位：巨噬细胞主要分布在肿瘤组织的边缘区域，特别是炎症灶附近。

通过标记CD68等巨噬细胞特异性表面抗原，可以明确巨噬细胞的位置。

2. 巨噬细胞的密度：通过计算巨噬细胞的数量和肿瘤组织的面积，可以得到巨噬细胞的密度。

高密度的巨噬细胞浸润通常与较好的预后相关。

3. 巨噬细胞的活性：巨噬细胞的活性可以通过免疫组化标记M2型巨噬细胞的特异性标记物来评估。

M2型巨噬细胞通常与肿瘤的恶性程度和预后相关。

四、巨噬细胞浸润评分的应用：巨噬细胞浸润评分可以在临床研究和诊断中提供宝贵的信息。

通过对肿瘤组织标本进行免疫组化染色，并根据巨噬细胞定位、密度和活性进行评分，可以预测患者的预后和对治疗的反应。

巨噬细胞浸润评分还可以用于评估新药的疗效和机制研究。

肿瘤相关巨噬细胞代谢重编程-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述：肿瘤相关巨噬细胞代谢重编程是肿瘤微环境中一个备受关注的研究领域。

巨噬细胞是一类重要的免疫细胞，在肿瘤微环境中扮演着重要的角色。

随着研究的深入，科学家们发现肿瘤相关巨噬细胞在代谢上具有明显的特点，与正常巨噬细胞有所不同。

这种代谢重编程不仅影响着巨噬细胞自身的功能和活性，还对肿瘤微环境的形成和发展产生重要影响。

因此，深入了解肿瘤相关巨噬细胞的代谢特点和调控机制，对于揭示肿瘤发生、发展的机制，并寻找新的肿瘤治疗策略具有重要意义。

本文将对肿瘤相关巨噬细胞代谢重编程的相关内容进行介绍和讨论。

1.2 文章结构文章结构部分的内容包括了对整篇文章的框架和组织方式进行介绍。

在这一部分，我们将会详细讨论本文的整体结构，包括各个章节的内容和重点，以及它们之间的逻辑关系。

具体来说，我们将会首先介绍文章的第一部分——引言部分，包括概述、文章结构和目的，旨在引导读者对本文的主题有一个整体的了解。

然后会进入第二部分——正文部分，分别对肿瘤相关巨噬细胞的代谢特点、在肿瘤微环境中的作用以及代谢重编程的调控机制进行详细的阐述。

最后，我们会在结论部分总结本文的主要内容，并探讨其对肿瘤治疗的意义以及未来研究的展望。

通过本文的结构，读者可以清晰地了解到本文的逻辑脉络和重点内容，以便更好地把握文章的主题和思路。

1.3 目的在本文中，我们的主要目的是探讨肿瘤相关巨噬细胞的代谢重编程，以及其在肿瘤微环境中的作用。

我们将深入分析巨噬细胞代谢特点，并探讨肿瘤相关巨噬细胞代谢重编程的调控机制。

通过对这些内容的深入了解，我们旨在为肿瘤治疗和未来研究提供新的理论基础和思路。

我们希望通过本文的研究，促进对肿瘤治疗的深入理解，并为未来的治疗方法和策略提出有益的建议和展望。

2.正文2.1 肿瘤相关巨噬细胞的代谢特点肿瘤相关巨噬细胞的代谢特点是指在肿瘤微环境中，巨噬细胞的代谢活动发生了明显的改变。

中性粒细胞胞外诱捕网通过诱导巨噬细胞M2型极化促进非小细胞肺癌增殖和侵袭①苏莹 马丽丽 柳江 韩忠诚 （新疆维吾尔自治区人民医院肿瘤科，乌鲁木齐830000）中图分类号 R734.2 文献标志码 A 文章编号 1000-484X （2023）03-0472-06［摘要］ 目的：探究中性粒细胞胞外诱捕网（NETs ）诱导巨噬细胞极化在非小细胞肺癌（NSCLC ）增殖和侵袭中的作用及其相关机制。

方法：采集28例NSCLC 患者肿瘤组织及其癌旁组织，通过免疫组化检测PAD4和Arg -1表达水平。

采用PMA/LPS 和PMA/IL -4极化THP -1细胞为M1和M2型巨噬细胞的过程中加入NETs 共孵育，qRT -PCR 检测巨噬细胞iNOS 、IL -6、TNF -α、Arg -1、IL -10和TGF -β表达水平。

将各组M2型巨噬细胞与A549细胞共孵育，CCK8检测A549细胞增殖变化，Transwell 检测细胞侵袭能力变化，qRT -PCR 和Western blot 检测细胞VEGF 表达水平变化。

结果：与癌旁组织比较，NSCLC 患者肿瘤组织PAD4和Arg -1表达水平升高。

在向M1型巨噬细胞极化过程中，加入NETs 后巨噬细胞iNOS 、IL -6、TNF -α表达水平降低，Arg -1、 IL -10、TGF -β表达水平升高。

在向M2型巨噬细胞极化过程中，加入NETs 后巨噬细胞Arg -1、IL -10、TGF -β表达水平升高。

与Control 组比较，M2组A549细胞增殖、侵袭能力和VEGF 表达水平升高。

与M2组比较，M2+NETs 组A549细胞增殖、侵袭能力和VEGF 表达水平升高。

结论：NETs 通过诱导巨噬细胞向M2型极化，促进NSCLC 增殖和侵袭。

［关键词］ 非小细胞肺癌；中性粒细胞胞外诱捕网；巨噬细胞；M2型极化Neutrophil extracellular traps promote proliferation and invasion of NSCLC byinducing M2-type polarization of macrophagesSU Ying ， MA Lili ， LIU Jiang ， HAN Zhongcheng. Department of Oncology ， People's Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region ， Urumqi 830000， China［Abstract ］ Objective ：To investigate the role of neutrophil extracellular trap （NETs ） induced macrophage polarization in pro⁃liferation and invasion of non -small cell lung cancer （NSCLC ） and its related mechanisms. Methods ：Tumor tissues and adjacent tis⁃sues of 28 NSCLC patients were collected and the expression levels of PAD4 and ARG -1 were detected by immunohistochemistry. The expression levels of iNOS ， IL -6， TNF -α， ARG -1， IL -10 and TGF -β in macrophages were detected by qRT -PCR when PMA/LPS and PMA/IL -4-polarized THP -1 cells were incubated with NETs. M2 macrophages in each group were co -incubated with A549 cells. Prolife -ration of A549 cells were detected by CCK8， invasion ability of A549 cells were detected by Transwell ， and expression level of VEGFwas detected by qRT -PCR and Western blot. Results ：Compared with adjacent tissues ， the expression levels of PAD4 and ARG -1 intumor tissues of NSCLC patients were increased. During the polarization to M1-type macrophages ， the expression levels of iNOS ， IL -6 and TNF -α in macrophages were decreased after co -incubation with NETs ， while the expression levels of ARG -1， IL -10 and TGF -β were increased. During the polarization of M2-type macrophages ， the expression levels of ARG -1， IL -10 and TGF -β in macrophages increased after co -incubation with NETs. Compared with Control group ， the proliferation ， invasion and VEGF expression levels of A549 cells in M2 group were increased. Compared with M2 group ， proliferation ， invasion and VEGF expression levels of A549 cells inM2+NETs group were increased. Conclusion ：NETs promote proliferation and invasion of NSCLC by inducing macrophage polarization to M2 type.［Key words ］ Non -small cell lung cancer ；Neutrophil extracellular trap ；Macrophage ；M2 type polarization世界卫生组织国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer ，IARC ）发布的2020年全球癌症数据显示，肺癌是目前威胁全球人类生命健康的第二大癌症［1］。

肝癌中肝Kupffer细胞的作用肝癌是一种对人类健康构成严重威胁的肿瘤疾病，因其发展快速且难以治愈，常常被称为“癌症之王”。

肝Kupffer细胞是肝脏中最常见的巨噬细胞，它们在肝癌发展中扮演着重要的作用。

本文将介绍肝Kupffer细胞的作用和相关的治疗手段，分析它们在肝癌治愈中的潜力。

一、Kupffer细胞的基本概述Kupffer细胞主要位于肝脏内窦壁和肝淋巴组织中，它们是一种主动的、有吞噬作用的巨噬细胞，具有清除体内病原体和异物等功能。

Kupffer细胞能够通过吞噬和分解血液中过多的细胞碎片和垃圾，在清除体内有害物质方面发挥了重要作用。

二、Kupffer细胞在肝癌中扮演的角色在肝癌发展过程中，Kupffer细胞可以发挥重要的抗癌作用。

Kupffer细胞能够分泌多种细胞因子如TNF-α、IL-1和IL-6等，这些细胞因子能够刺激免疫细胞的活性，从而发挥抗肿瘤的作用。

Kupffer细胞还能够通过与其他免疫细胞的相互作用，控制肝癌的发展。

在肝癌诱导期间，它们可以产生多种因子分子如MIP-2、CCL5和MCP-1，吸引其他免疫细胞的积极参与阻止肝癌细胞的扩散和增殖。

Kupffer细胞还可以识别并攻击病毒性感染细胞。

研究发现，在病毒感染的肝脏中，Kupffer细胞的数量会增加，从而带动免疫系统，抵抗病毒侵袭，从而降低肝癌几率。

三、Kupffer细胞和肝癌治疗针对Kupffer细胞在肝癌中重要的作用，人们发展了一系列利用Kupffer细胞治疗肝癌的策略。

比如，研究人员在实验室中体外培养Kupffer细胞，并注射到肝癌患者体内，发现能够明显地抑制肝癌的增殖和扩散。

此外，人们还尝试了利用Kupffer细胞作为细胞靶向治疗肝癌的手段。

例如，在人工实验中，研究人员成功制造了一种能够特异性地将Kupffer细胞标记的诊断靶向药物，可以提高治疗的精确性和效果，从而取得经济与社会效益的双重提升。

虽然Kupffer细胞在肝癌治疗中有重要作用，但考虑到Kupffer细胞的数量少、质量不足，尚不成熟的科技难度等问题，Kupffer细胞在治愈肝癌中的现实应用还需要进一步探究，异步协同才能达到最佳肝癌治疗效果。

桑黄因含有多糖类、锗等对身体健康有益的成分，所以可以称之为对抗癌症的英勇战士。

众所周知，要消灭侵入人体内的细菌，病毒，首先是白血球挺身而出对抗强敌，然后是淋巴细胞出来参战。

如果仍不见效，就轮到巨噬细胞出场了。

巨噬细胞能够破坏癌细胞的细胞膜，迅速消灭癌症。

桑黄所含的多糖体就可以迅速地唤醒巨噬细胞，促使它提前参战，进而消灭癌细胞。

巨噬细胞在人体免疫机构中发挥重要作用。

它能将细胞或异物吞噬，也可以直接杀死或损伤癌细胞。

为什么巨噬细胞具有这种功能呢？因为当病毒进入机体时，由巨噬细胞或淋巴球等与免疫机能有关的细胞会制作出一种叫干扰素的新物质，干扰素可直接损伤癌细胞，刺激免疫系统，或间接损伤癌细胞。

同时，它还可以改变体内癌细胞的生活环境，使癌细胞失去生存的土壤而无法存活。

因此，干扰素既具有提高免疫功能的作用，同时也具有强大的抗病毒作用和对癌细胞的抑制作用。

事实上，干扰素直接杀死癌细胞的功能较低，它的主要作用是刺激免疫系统，间接杀伤癌细胞及改变体内癌细胞的生活环境。

桑黄中含有的多糖体，可迅速唤醒巨噬细胞产生干扰素。

所以说，桑黄对癌症的治疗及预防都十分有效。

此外，癌症的复发也是一个很令人头痛的问题。

如前所述，如果自身的免疫力增强了，就可以抑制癌细胞的增殖。

因此，体内是否具有不宜癌细胞增长的环境十分重要。

单独服用以多糖类为代表的灵芝能提高免疫力，并足以产生不适合癌细胞繁殖的状态，从而降低癌症复发的几率。

此外，癌细胞的繁殖与复发也和患者的性格及精神面貌有关。

要防止癌症复发，还必须注意养成良好的日常生活习惯1、生活习惯一定要和自己的生理时钟一致。

2、生活的步调与规律应和家人一致，不要因自己有病而任意改变。

3、饮食要多样化，保持营养均衡充足。

4、多吃水果，蔬菜，豆制品，食物尽量以清淡为主。

5、经常参加适量的体能锻炼，但不要运动过多造成疲劳感，最好坚持多走路。

6、尽量寻找生活中有趣的事物，保持心情开朗。

7、和医生积极配合，不要讳疾忌医，要有战胜疾病的信心和勇气。

巨噬细胞在炎症反应中的作用巨噬细胞，在免疫系统中起到了至关重要的作用。

当身体遭受外来的伤害或感染时，会引起局部的炎症反应。

而巨噬细胞则是在这个过程中表现出特别的作用。

本文将介绍巨噬细胞在炎症反应中的作用，并指出巨噬细胞在人体免疫防御中的重要性。

一、炎症反应简介炎症反应是人体对于外来病原体侵入或细胞组织受损的一种反应。

在炎症反应中，身体通过一系列的细胞和分子，向受损或感染的部位迅速引导各种免疫细胞，如中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞等。

其目的在于将细胞和分子引向病菌增殖或伤害部位，将外来的细胞或细胞碎片进行吞噬和清除，并加速炎症反应的结束，达到维持身体健康的目的。

不过，炎症反应也是一把双刃剑。

如果机体无法控制炎症反应，通常情况下，这些细胞和分子可能会导致一些疾病，如风湿性关节炎、也有可能导致炎症性肠病等自身免疫疾病。

因此，影响炎症反应过程的调节细胞和分子变得尤为重要。

二、巨噬细胞的功能1、吞噬和清除功能巨噬细胞是一种以吞噬和清除细胞垃圾为主要生理功能的免疫细胞。

这意味着，当身体遭受到感染或损伤时，巨噬细胞可以主动向病原体或受损组织发起吞噬反应，将其包裹在自己的体内，并进行消化和清除。

这一过程是维护人体健康的重要手段。

2、免疫调节功能除了吞噬和清除外，巨噬细胞还具有重要的免疫调节功能。

巨噬细胞可以通过分泌各种生长因子、趋化因子等分子，吸引到其他免疫细胞进入受损或感染的部位参与免疫应答，同时也可以通过分泌炎症反应分子，如细胞因子、趋化因子等，调控体内的炎症反应。

3、抗肿瘤作用近年来，研究表明巨噬细胞还具有抗肿瘤作用。

在体内的一些肿瘤小鼠模型中发现，激活巨噬细胞可以减缓肿瘤的生长，并促进癌细胞的死亡。

这也意味着，巨噬细胞有在癌症免疫治疗中的潜在用途。

三、巨噬细胞在炎症反应中的作用1、起始炎症反应在身体遭受感染或损伤后，巨噬细胞就会起始炎症反应，引导其他免疫细胞进入病灶，进行紧急处理。

2、调控炎症反应巨噬细胞能够分泌多种介质，来控制身体的炎症反应。

肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤赵雯祺;王玉丽(综述);周清华(审校)【摘要】Tumor associated macrophages are the main inflammatory cells in the tumor microenvironment. A variety of evidence shows that TAMs promotes tumorigenesis, growth, invasion and metastasis, influence tumor metabolism. Therefore, TAMs is a potential target for cancer therapy. This paper summarizes the research progress of TAMs in recent years, provides new idea for the study of the mechanism of tumor development and treatment.%肿瘤相关巨噬细胞(Tumor associated macrophages, TAMs)是肿瘤微环境中的主要炎性细胞群，多种证据表明TAMs促使肿瘤发生、生长、侵袭和转移，影响肿瘤代谢。

因此, TAMs是癌症治疗的潜在目标。

本文总结近年来有关TAMs的研究进展，为研究肿瘤的发生发展机制及治疗提供思路。

【期刊名称】《药品评价》【年(卷),期】2016(013)018【总页数】6页(P49-54)【关键词】肿瘤相关巨噬细胞;肿瘤微环境;肿瘤转移;肿瘤代谢【作者】赵雯祺;王玉丽(综述);周清华(审校)【作者单位】天津医科大学总医院，天津市肺癌研究所，天津市肺癌转移与肿瘤微环境重点实验室，中国天津 300000;天津医科大学总医院，天津市肺癌研究所，天津市肺癌转移与肿瘤微环境重点实验室，中国天津 300000;天津医科大学总医院，天津市肺癌研究所，天津市肺癌转移与肿瘤微环境重点实验室，中国天津300000【正文语种】中文【中图分类】R979.1巨噬细胞是人体免疫系统中的重要组成部分。

肿瘤相关巨噬细胞研究进展0．引言巨噬细胞是人体免疫系统中重要的组成部分。

既往人们曾认为，巨噬细胞在抗肿瘤的免疫调节过程中起到重要作用。

但近来研究表明，巨噬细胞具有很强的可塑性。

暴露于肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophages，TAM）并非发挥抗肿瘤作用，而是在调节肿瘤进展中的各个关键步骤中发挥效用，进而起到促进肿瘤生长、转移等作用，目前有临床证据显示TAM与恶性肿瘤的不良预后相关。

1．肿瘤相关巨噬细胞概述巨噬细胞来源于人体血液循环中成熟的单核细胞。

血液循环中的单核细胞穿过毛细血管内皮，进而迁移到不同的组织中分化成为组织特异性的巨噬细胞。

在单核细胞分化成为巨噬细胞的过程中，细胞的形态和功能发生了很大的改变。

目前我们将这一分化过程分为如下几类：（1）M1型巨噬细胞，又称经典活化途径的巨噬细胞(classically activatedmacrophage)M1巨噬细胞的产生需要IFN-γ和细菌或其分解产物（e.g., LPS）的双信号诱导，它的表型特征为IL-12high、IL-23 high、IL-10 low。

这类巨噬细胞能高水平地表达杀伤分子(e.g., NO, ROI etc.)，分泌多种细胞因子(e.g., TNF, IL-1β, IL-6 etc.)，表达细胞因子受体(e.g., IL-7R，IL-15R)，分泌趋化因子(e.g., CCL2, CCL5, CXCL8)以及共刺激分子(e.g., CD80, CD86)。

M1型巨噬细胞在Thl型免疫应答中分泌大量的细胞因子，激活人体免疫反应，作为诱导细胞和效应细胞参与杀伤病原体和肿瘤细胞。

（2）M2型巨噬细胞，又称替代活化途径的巨噬细胞(alternatively activatedmacrophage)M2型巨噬细胞在不同的诱导信号下将分化为不同的亚型，这包括：由IL-4与IL-13诱导的M2a型，由免疫复合物/TLR配体诱导的M2b型，由IL-10和糖皮质激素诱导的M2c 型。

肿瘤相关巨噬细胞研究进展肿瘤微环境中，免疫细胞的浸润活化是大多数肿瘤恶化的标志之一。

肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages，TAMs）作为众多肿瘤浸润免疫细胞中最重要的亚群之一，在免疫系统和肿瘤细胞的相互作用过程中发挥着至关重要的作用。

肿瘤相关巨噬细胞是实体肿瘤中大量存在的一种免疫细胞，在大多数人类肿瘤中，肿瘤相关巨噬细胞的浸润及其相关基因的表达上调严重影响肿瘤的预后和治疗效果。

本文将对肿瘤相关巨噬细胞的促肿瘤功能、肿瘤相关巨噬细胞功能的调控以及针对肿瘤相关巨噬细胞的肿瘤免疫治疗进展加以综述。

1. 肿瘤相关巨噬细胞的促肿瘤功能：有研究表明，巨噬细胞吞噬了凋亡的肿瘤细胞之后，肿瘤细胞DNA 被并入巨噬细胞的细胞核中，这些巨噬细胞会受到肿瘤细胞DNA 的影响，并转变成具有致瘤能力的类似于肿瘤干细胞的细胞，但在这类细胞的表面，仍含有巨噬细胞标记。

研究人员把这类受到肿瘤细胞DNA影响而获得肿瘤干细胞样特性的巨噬细胞，称之为Tumacrophage4。

肿瘤相关巨噬细胞可以大量分泌促血管新生因子，如血管内皮生长因子 VEGF，后者促进肿瘤的血管生成和血源性细胞转移过程，从而可以通过免疫和非免疫过程促进肿瘤的生长。

此外，肿瘤相关巨噬细胞可以通过抑制抗肿瘤免疫反应达到促进肿瘤发生、发展的效果。

如肿瘤相关巨噬细胞产生免疫抑制因子IL-10、TGFβ、PGE2 等，其中 IL-10 通过抑制化疗药物的抗肿瘤免疫反应从而显著降低抗肿瘤治疗效果。

在前列腺癌中，较高的肿瘤相关巨噬细胞浸润预测总体生存率较差，但无生化复发或无复发生存；相反，巨噬细胞清道夫受体 1 的水平升高与无复发生存率更高有关。

华盛顿大学的研究者发现，在胰腺癌小鼠模型肿瘤相关巨噬细胞来源于单核细胞和胚胎巨噬细胞。

肿瘤相关巨噬细胞分型与血液中的单核细胞并无相关性；损伤血液中的单核细胞并不会影响胰腺癌的进展。

胚胎来源的巨噬细胞在胰腺癌进展过程中不断扩增；这种扩增是在肿瘤间质内进行的，会影响间质重塑的蛋白质，且胰腺癌组织内的 TAM 与胚胎来源的巨噬细胞更为相像。

综㊀㊀述㊀基金项目:国家自然科学基金项目(面上项目㊁重点项目㊁重大项目)(Ｎｏ.８２００２９７１)作者简介:顾佳丹ꎬ女ꎬ硕士生ꎬ研究方向:药理ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｇｕｊｉａｄａｎ＠１６３.ｃｏｍ通信作者:戴蓓英ꎬ女ꎬ博士ꎬ特聘副研究员ꎬ硕士生导师ꎬ研究方向:肿瘤药理学ꎬTel:198****9146ꎬE －ｍａｉｌ:１６２０１８４５０３＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎ基于巨噬细胞极化的肿瘤治疗顾佳丹ꎬ戴蓓英(中国药科大学新药安全评价与研究中心ꎬ江苏南京２１１１９８)摘要:巨噬细胞的高度可塑性能够影响肿瘤进展和治疗耐药ꎬ目前针对肿瘤相关巨噬细胞(ｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓꎬＴＡＭｓ)开发出了多种治疗手段ꎬ包括对其进行再极化等ꎮ利用化合物阻断巨噬细胞向Ｍ２型极化或促进其向Ｍ１型极化ꎬ利用纳米粒子靶向巨噬细胞递送刺激因子等都是常用的重编程手段ꎮ靶向ＴＡＭｓ有望成为一种潜在的抗肿瘤治疗手段ꎮ本文主要聚焦于通过对ＴＡＭｓ进行重编程以使其重新获得抗肿瘤能力的免疫疗法ꎮ关键词:肿瘤相关巨噬细胞ꎻ极化ꎻ纳米粒子中图分类号:Ｒ７３０.５１㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２３)１１－０９０９－００７ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２３.１１.０１１Ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒｔｈｅｒａｐｉｅｓｂａｓｅｄｏｎｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓᶄｒｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎＧＵＪｉａｄａｎꎬＤＡＩＢｅｉｙｉｎｇ(ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＮｅｗＤｒｕｇＳａｆｅｔｙＥｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄＲｅｓｅａｒｃｈꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１１１９８ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｔｈｅｈｉｇｈｐｌａｓｔｉｃｉｔｙｏｆｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｃａｎｉｎｆｌｕｅｎｃｅｔｕｍｏｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ.Ｖａｒｉｏｕｓｔｈｅｒａ￣ｐｅｕｔｉｃａｐｐｒｏａｃｈｅｓｈａｖｅｂｅｅｎｄｅｖｅｌｏｐｅｄｆｏｒｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ(ＴＡＭｓ)ꎬｉｎｃｌｕｄｉｎｇｔｈｅｉｒｒｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ.ＴｈｅｕｓｅｏｆｃｏｍｐｏｕｎｄｓｔｏｂｌｏｃｋｔｈｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｔｏＭ２ｔｙｐｅｏｒｔｏｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅｉｒｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｔｏＭ１ｔｙｐｅꎬａｎｄｔｈｅｕｓｅｏｆｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｔｏｔａｒｇｅｔｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｔｏｄｅｌｉｖｅｒｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒｓａｒｅａｌｌｃｏｍｍｏｎｌｙｕｓｅｄｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇｍｅｔｈｏｄｓ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇＴＡＭｓｉｓｅｘｐｅｃｔｅｄｔｏｂｅａｐｏｔｅｎｔｉａｌａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒｔｈｅｒａｐｙ.ＴｈｉｓｐａｐｅｒｍａｉｎｌｙｆｏｃｕｓｅｄｏｎｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｂｙｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇＴＡＭｓｔｏｒｅｇａｉｎａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒａｂｉｌｉｔｙ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:Ｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓꎻＰｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎꎻＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ㊀㊀巨噬细胞从骨髓中的祖细胞而来ꎬ随后进入外周血在内环境稳态㊁炎症反应及肿瘤免疫中发挥作用[１]ꎮ巨噬细胞具有高度可塑性ꎬ能够依据不同微环境的刺激在不同表型之间转换ꎬ这种转换被称为 极化 [２]ꎮ肿瘤微环境中的巨噬细胞又称为肿瘤相关巨噬细胞(ｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓꎬＴＡＭｓ)ꎬ与肿瘤的发生发展有着密切的关系ꎬ能够影响肿瘤的进展及治疗的耐药ꎬ因此有望成为抗癌药物的新靶点[３]ꎮ目前基于ＴＡＭｓ的各类亚型和功能出现了四类ＴＡＭｓ相关的免疫疗法ꎬ包括直接清除ＴＡＭｓꎬ限制ＴＡＭｓ的募集与肿瘤定位ꎬ对ＴＡＭｓ进行再极化或重编程以及利用巨噬细胞靶向肿瘤给药[４]ꎮ本文主要聚焦于通过对ＴＡＭｓ进行重编程以使其重新获得抗肿瘤能力的免疫疗法ꎮ１㊀巨噬细胞的极化目前巨噬细胞被主要分为两种具有不同功能的亚型ꎬ包括经典激活的Ｍ１型(ｃｌａｓｓｉｃａｌｌｙａｃｔｉｖａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅꎬＣＡＭｓ)ꎬ又称炎症型ꎬ以及替代性激活的Ｍ２型(ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｌｙａｃｔｉｖａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅꎬＡＡＭｓ)ꎬ又称抗炎型[５]ꎮ人外周血单核细胞用粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅｍａｃｒｏｐｈａｇｅ－ｃｏｌｏｎｙｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒꎬＧＭ－ＣＳＦ)刺激时会向Ｍ１型极化ꎬ而与巨噬细胞集落刺激因子(ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｃｏｌｏｎｙ－ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒꎬＭ－ＣＳＦ)则会向Ｍ２型极化[６]ꎮＭ１型巨噬细胞是正常免疫反应的主要表型ꎬ通常由γ干扰素(ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－γꎬＩＦＮ－γ)或脂多糖(ｌｉ￣ｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅꎬＬＰＳ)激活[７]ꎬ参与针对不同病原体的Ｉ型辅助性Ｔ细胞(Ｔｈｅｌｐｅｒｔｙｐｅ１ｃｅｌｌｓꎬＴｈ１)的免疫反应ꎬ并产生能够杀伤癌细胞和微生物的促炎细胞因子[６ꎬ８]ꎬ如ＴＮＦ－α(ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ－α)㊁ＩＬ－１β(ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１β)及低水平的ＩＬ－１０[５ꎬ９]ꎮ而Ｍ１型巨噬细胞产生的活性氧成分(ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＯＳ)虽然能够参与病原体的清除[５]ꎬ但也会导致ＤＮＡ损伤[１０]ꎮ由于促炎反应会损伤ＤＮＡꎬ因此Ｍ２型巨噬细胞介导的抗炎反应就十分重要ꎮＭ２型巨噬细胞通常由ＩＬ－４㊁ＩＬ－１３㊁ＩＬ－１０激活ꎬ能够诱导免疫抑制㊁肿瘤形成ꎬ并参与寄生虫的清除及伤口修复[１１]ꎮＭ２型巨噬细胞根据功能可分为３个亚型:①有助于组织修复及伤口愈合的Ｍ２ａ和Ｍ２ｃ型ꎻ②有助于抗炎和免疫调节的Ｍ２ｂ型ꎻ③有助于血管生成和肿瘤进展的Ｍ２ｄ型[１２－１３]ꎮＭ２ａ型主要由肥大细胞分泌的ＩＬ－４㊁ＩＬ－１３以及Ｔｈ２细胞和嗜碱性粒细胞诱导[１２]ꎬＭ２ｃ型由ＴＧＦ－β(ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ－β)㊁ＩＬ－１０和糖皮质激素诱导[１４]ꎬＭ２ｂ型由ＬＰＳ或ＩＬ－１Ｒ配体与免疫复合物的相互左右诱导[１５]ꎬＭ２ｄ型则由肿瘤相关因子诱导产生ꎬ同时也是肿瘤微环境(ｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉ￣ｒｏｎｍｅｎｔꎬＴＭＥ)中ＴＡＭｓ的主要组成部分[１６]ꎮ机制上来说ꎬＳＴＡＴ１和ＳＴＡＴ３/ＳＴＡＴ６激活通路间的平衡决定了巨噬细胞的极化和功能[１７]ꎮＮＦ－κＢ和ＳＴＡＴ１的表达增加促进了巨噬细胞向Ｍ１型极化ꎬＳＴＡＴ３和ＳＴＡＴ６介导了巨噬细胞向Ｍ２型极化[１８]ꎬ此外ꎬ过氧化物酶体增殖物激活受体(ｐｅｒｏｘｉ￣ｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓꎬＰＰＡＲ)如ＰＰＡＲγ和ＰＰＡＲδ同样参与了Ｍ２型巨噬细胞的激活与氧化代谢[１２]ꎮ转录因子ＫＬＦ４协同ＳＴＡＴ６ꎬ通过阻断ＮＦ－κＢ共激活因子促进Ｍ２型相关基因如ＡＲＧ－１㊁ＭＲＣ１㊁ＦＩＺＺ１㊁ＰＰＡＲγ的表达ꎬ抑制Ｍ１型相关基因如ＴＮＦα㊁ＣＯＸ－２㊁ＣＣＬ５㊁ｉＮＯＳ的表达ꎮ与ＫＬＦ４同家族的ＫＬＦ２则通过抑制ＮＦ－κＢ/ＨＩＦ－１α的激活调控巨噬细胞活化[１９]ꎮＩＬ－４一方面通过诱导ｃ－Ｍｙｃ激活Ｍ２型巨噬细胞[１８]ꎬ另一方面通过诱导Ｍ２型极化的Ｊｍｊｄ３－ＩＲＦ４轴抑制ＩＲＦ５介导的Ｍ１型极化ꎮ此外ꎬＩＬ－１０能通过诱导ｃ－Ｍａｆ㊁ＳＴＡＴ３和ｐ５０ＮＦ－κＢ同源二聚体活性促进Ｍ２型极化[１７]ꎮ２㊀肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤微环境ＴＭＥ由免疫细胞㊁基质细胞及非细胞成分构成ꎬ免疫细胞包括Ｔ细胞㊁Ｂ细胞㊁ＴＡＭｓ等ꎬ基质细胞包括肿瘤干细胞㊁肿瘤相关成纤维细胞及肿瘤相关脂肪细胞等[２０]ꎬ非细胞成分包括细胞外基质(ｅｘ￣ｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘꎬＥＣＭ)蛋白㊁生长因子㊁细胞因子及代谢物[２１]ꎮＴＭＥ的稳态和演变离不开所有细胞密切的细胞间串扰[３]ꎬ其构成成分也会随着癌症种类的不同而变化[２２]ꎮＴＡＭｓ构成了ＴＭＥ中一群具有可塑性和异质性的细胞ꎬ在某些实体瘤中占比可达５０％[３]ꎬ并且在抑制免疫反应㊁促进组织重塑㊁癌症转移和耐药方面发挥着重要作用[２３]ꎮ最新研究表明ꎬＴＡＭｓ与正常巨噬细胞类似ꎬ具有中间激活态ꎬ能够适应复杂的ＴＭＥ[２４]ꎬ并且在ＴＭＥ中表型和功能各不相同的ＴＡＭｓ亚型都表达Ｍ１和Ｍ２的标记物[２５]ꎮ然而只有在肿瘤发生非常早期的阶段会产生促炎因子ꎬ促进Ｍ１型ＴＡＭｓ的募集和极化ꎬＭ１型ＴＡＭｓ则通过产生细胞毒性因子㊁吞噬并摧毁肿瘤细胞以及释放促炎因子发挥抗癌效果[２６]ꎮ随着Ｍ１型ＴＡＭｓ长期存在导致的慢性炎症ꎬ癌细胞会将ＴＡＭｓ重编程为Ｍ２型[２７]ꎬＭ２型ＴＡＭｓ通过分泌生长因子㊁促血管生成因子㊁免疫抑制因子以及重塑蛋白水解酶发挥促肿瘤作用[２８]ꎮ因此基于ＴＡＭｓ的各类亚型和功能出现了４类ＴＡＭｓ相关的免疫疗法ꎬ包括直接清除ＴＡＭｓꎬ限制ＴＡＭｓ的募集与肿瘤定位ꎬ对ＴＡＭｓ进行再极化或重编程以及利用巨噬细胞靶向肿瘤给药[４]ꎮ３㊀重编程ＴＡＭｓ治疗癌症的研究进展有研究证明巨噬细胞是化疗和免疫治疗所必需的[２９]ꎬ并且考虑到ＴＡＭｓ的可塑性及不同亚型的功能ꎬ利用环境刺激促癌的Ｍ２型ＴＡＭｓ重编程为抗癌的Ｍ１型ＴＡＭｓ是一种可能的肿瘤治疗策略[４]ꎮ目前重编程ＴＡＭｓ的方法多种多样ꎬ包括抑制ＴＡＭｓ极化相关基因调控极化ꎬ利用化合物等直接诱导ＴＡＭｓ再极化ꎬ通过纳米颗粒递送系统诱导极化以及利用机械高强度聚焦超声等技术诱导ＴＡＭｓ极化ꎮ３.１㊀直接抑制ＴＡＭｓ极化相关基因调控极化㊀通过基因调控ＴＡＭｓ主要分为两条途径ꎬ一是重新激活ＳＴＡＴ１通路ꎬ使ＴＡＭｓ向Ｍ１型极化ꎬ二是抑制ＳＴＡＴ３/ＳＴＡＴ６信号通路ꎬ抑制ＴＡＭｓ向Ｍ２型极化ꎮ目前两条通路相关的基因均有文献报道ꎮＲＩＰ１是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶ꎬ在部分癌症中能够促进癌细胞死亡[３０]ꎬ但巨噬细胞中的ＲＩＰ１信号会导致胰腺导管癌抵抗免疫治疗ꎮ抑制巨噬细胞的ＲＩＰ１能够激活ＳＴＡＴ１信号通路ꎬ使ＴＡＭｓ重编程为ＭＨＣＩＩｈｉＴＮＦα＋ＩＦＮγ＋的肿瘤杀伤型ꎬ从而导致细胞毒性Ｔ细胞激活和辅助性Ｔ细胞向混合Ｔｈ１/Ｔｈ１７表型分化ꎮ因此ꎬ巨噬细胞ＲＩＰ１可能作为控制肿瘤免疫的检查点激酶发挥作用[３１]ꎮＡＴＰ作为在实体瘤中高表达的物质可能与肿瘤增殖和免疫细胞通讯有关[３２]ꎬ细胞外ＡＴＰ的功能主要由Ｐ２Ｘ７介导ꎬ该受体广泛表达于大多数肿瘤细胞和免疫细胞如ＴＡＭｓ上[３３]ꎮＴＡＭｓ上的Ｐ２Ｘ７能通过激活ＳＴＡＴ６/ＩＲＦ４轴促进肺肿瘤细胞增殖㊁血管生成和Ｔ细胞免疫抑制ꎬ从而促进ＴＡＭＳ的Ｍ２极化ꎮ抑制或敲除Ｐ２Ｘ７可抑制ＴＡＭｓ向Ｍ２型极化ꎬ并显著抑制体内肺癌的进展ꎮ此外抑制Ｐ２Ｘ７克服了肺癌对免疫治疗和化疗的耐药性ꎬ是一种潜在的治疗复发及难治性肺癌的手段[３４]ꎮＴＧＲ５(又称ＧＰＢＡＲ１)是细胞膜Ｇ蛋白偶联的胆汁酸受体ꎬ表达与单核细胞和巨噬细胞上ꎬ在调节炎症反应中发挥重要作用[３５]ꎮＴＧＲ５通过激活ｃＡＭＰ－ＳＴＡＴ３/ＳＴＡＴ６信号ꎬ是ＴＡＭｓ向Ｍ２型极化所必需的ꎮＴＧＲ５缺失能够恢复ＴＡＭｓ导致的ＣＤ８＋Ｔ细胞的抑制ꎬ从而恢复非小细胞肺癌(ｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒꎬＮＳＣＬＣ)的抗肿瘤免疫反应ꎮＴＧＲ５是ＮＳＣＬＣ针对ＴＡＭｓ的抗肿瘤免疫治疗的一个有潜力的药物靶点ꎬ可能使免疫检查点阻断疗法无效的患者受益[３６]ꎮＥＲＫ５是丝裂原激活蛋白激酶(ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅꎬＭＡＰＫｓ)家族的一员ꎬ能够将胞外信号转化为各种细胞反应[３７]ꎮＳＴＡＴ３磷酸化依赖于ＥＲＫ５ꎬＥＲＫ５缺失导致骨髓来源巨噬细胞(ｂｏｎｅｍａｒｒｏｗ－ｄｅｒｉｖｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅꎬＢＭＤＭｓ)表达低水平的Ｍ２型相关基因ꎬ并减少ＴＧＦ－β及ＩＬ－１０的产生ꎬ从而阻止免疫抑制微环境的形成ꎮ因此ꎬ通过阻断ＥＲＫ５重编程ＴＡＭｓ将成为一种潜在的治疗手段[３８]ꎮ此外ꎬ也有文献报道部分临床用药如卡巴他赛㊁卡非佐米等能够重编程ＴＡＭｓꎬ这就意味着这些药物具有与免疫疗法联用从而发挥更好的抗肿瘤效果的潜力ꎮ卡巴他赛是治疗前列腺癌的二线用药ꎬ通过稳定微管中的微管蛋白以抑制细胞分裂来发挥细胞毒性[３９]ꎮ但在三阴性乳腺癌(ｔｒｉｐｌｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒꎬＴＮＢＣ)中ꎬ卡巴他赛并非直接发挥细胞毒性作用ꎬ而是诱导巨噬细胞向Ｍ１型极化ꎬ从而通过ＴＬＲ/ＮＦ－κＢ通路的激活和促炎细胞因子的表达从而发挥抗肿瘤作用[４０]ꎮ此外ꎬ紫杉醇已被证明是一种ＴＬＲ４配体ꎬ它直接与髓样分化蛋白２(ｍｙｅｌｏｉｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎ－２ꎬＭＤ－２)结合ꎬ并激活下游信号传导[４１]ꎮ因此除了卡巴他赛外其他的紫杉醇衍生物也可能具有重编程ＴＡＭｓ的能力ꎮ卡非佐米作为不可逆的蛋白酶体抑制剂ꎬ能够破坏细胞蛋白质的稳定[４２]ꎬ常用于复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗ꎮ高通量筛选发现卡非佐米还能在Ｍ２型巨噬细胞中诱导未折叠蛋白反应(ｕｎｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅꎬＵＰＲ)ꎬ激活ＩＲＥ１ａ来募集ＴＲＡＦ２ꎬ并激活ＮＦ－κＢ转录Ｍ１型巨噬细胞相关基因ꎬ从而诱导Ｍ２型巨噬细胞表达Ｍ１型巨噬细胞因子ꎬ发挥吞噬肿瘤细胞以及将抗原递呈给Ｔ细胞的功能ꎮ此外ꎬ卡菲佐米与ＰＤ－１抗体有协同作用ꎬ可能成为ＰＤ－１抑制剂联合治疗的优秀药物[４３]ꎮ３.２㊀利用纳米材料重编程ＴＡＭｓ㊀相较于传统药物递送系统ꎬ纳米递送技术利用细胞特异性靶向定位㊁分子转运到特定细胞器等手段克服了诸多局限ꎬ包括生物体分布和细胞内运输等[４４]ꎬ纳米粒子还能够提高封装内容物的溶解度和稳定性ꎬ促进跨膜运输并延长循环时间以提高安全性和有效性[４５]ꎮ随着技术进步ꎬ纳米粒子的受控合成利用复杂架构的合并㊁生物响应部分以及靶向剂提高递送能力[４６]ꎮ目前纳米粒子根据材料主要分为３类ꎬ包括脂质体纳米粒子㊁聚合物纳米粒子及无机材料纳米粒子[４４]ꎬ利用这３类材料对ＴＡＭｓ重编程均有文献报道ꎮ脂质纳米粒子(ｌｉｐｉｄ－ｂａｓｅｄＮＰｓꎬＬＮＰｓ)通常由４个部分组成ꎬ与带负电的遗传物质结合并有助于核内逃逸的阳离子或可电离脂质ꎬ形成粒子结构的磷脂ꎬ有助于稳定和膜融合的胆固醇以及改善稳定性和循环的聚乙二醇化的脂质ꎮＤＬｉｎ－ＭＣ３－ＤＭＡ(ＭＣ３ＬＮＰｓ)是一种高效的ｓｉＲＮＡ运输载体ꎬ将能够同时编码ＣＣＬ２和ＣＣＬ５的双特异性单结构域抗体ＢｉｓＣＣＬ２/５ｉ的ｍＲＮＡ包裹其中ꎬ可以形成一种肝归巢生物材料ꎬ诱导ＴＡＭｓ向Ｍ１型极化ꎬ并减少肿瘤微环境中的免疫抑制ꎮ此外ꎬ该脂质纳米粒子与ＰＤ－Ｌ１联合使用ꎬ能够延长原发性肝癌及结直肠癌和胰腺癌肝转移模型的小鼠生存期[４７]ꎮ甘露糖磺酸酯脂质体(Ｍａｎ－ＰＥＧ－Ｌｉｐｏ)也被开发运用到了ＴＡＭｓ的靶向递送中ꎬ在其中包裹绿原酸(ｃｈｌｏｒｏｇｅｎｉｃａｃｉｄꎬＣＨＡ)的脂质体具有较好的粒径和稳定性ꎬ并能有效改善ＣＨＡ在体内快速清除和肿瘤蓄积较少的情况ꎮ甘露糖受体介导的ＴＡＭｓ靶向作用能够使该脂质体优先蓄积在肿瘤中ꎬ释放出的ＣＨＡ能够使Ｍ２型ＴＡＭｓ重编程为Ｍ１型ꎬ从而抑制胶质瘤的生长[４８]ꎮ此外ꎬＬＮＰｓ还能够包裹Ｃ６－神经酰胺(ＬｉｐＣ６)ꎬ注射ＬｉｐＣ６一方面能够抑制肿瘤细胞的增殖和ＡＫＴ的磷酸化ꎬ增加肿瘤细胞的凋亡ꎬ另一方面能够诱导ＴＡＭｓ极化为Ｍ１型ꎬ减少免疫抑制ꎬ增加ＣＤ８＋Ｔ细胞的活性ꎬ从而减缓肝癌生长[４９]ꎮ尽管ＬＮＰｓ能够靶向递送并提高了内容物的稳定性ꎬ但其也存在载药量低㊁肝脏和脾脏高摄取等不足[５０]ꎮ相较于ＬＮＰｓꎬ聚合物纳米粒子具有更多变的结构与特性ꎬ也就产生了可变的药物递送能力ꎬ治疗药物可以封装在纳米粒子核心内㊁包埋在聚合物基质中㊁化学结合到聚合物上或结合到纳米粒子表面ꎬ因此聚合物纳米粒子能够承载多种类型的药物ꎬ是理想的递送载体[５１]ꎮＰＬＧＡ(Ｌａｃｔｉｃ－ｃｏ－ｇｌｙｃｏｌｉｃａｃｉｄ)是常用的一种聚合物纳米粒子载体ꎮ可以在其中包裹Ｔｏｌｌ样受体７/８(ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ７/８ꎬＴＬＲ７/８)激动剂瑞喹莫德(Ｒ８４８)ꎬ再将ＰＬＧＡ－Ｒ８４８通过静电吸附到大肠杆菌ＭＧ１６５５上ꎬ可以实现肿瘤靶向ꎬ并将ＴＡＭｓ重编程为Ｍ１型[５２]ꎮＰＬＧＡ还能包裹小分子黄芩苷和蛋白黑色素瘤抗原Ｈｇｐ肽片段ꎬＰＬＧＡ表面还可以缀合Ｍ２ｐｅｐ和α－ｐｅｐꎬ使其对Ｍ２型巨噬细胞有更高的亲和力ꎬＰＬＧＡ纳米粒子外部还能够再包裹一层聚多巴胺(ｐｏｌｙｄｏｐａｍｉｎｅꎬｐＤ)ꎬ使单链ＤＮＡ片段ＣｐＧ－ＯＤＮ能够吸附在ｐＤ上ꎮＭ２型ＴＡＭｓ能有效地摄取纳米复合体ꎬ酸性溶酶体环境导致ｐＤ从纳米粒子表面解体ꎬ释放ＣｐＧ将ＴＡＭｓ重编程为Ｍ１型ꎬ纳米粒子内部的黄芩苷则具有免疫调节和选择性细胞毒性的双重功能ꎮ该纳米复合体实现了高亲和力靶向递送系统以及较好的免疫调节㊁肿瘤杀伤功能ꎬ再次证明了聚合物纳米粒子有较好的应用前景[５３]ꎮ除了ＰＬＧＡꎬ功能化两亲性多肽(ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｃｐｅｐｔｉｄｅꎬＰＣＰ)也能够聚合形成纳米粒子ꎬ与ＰＤ１㊁ＰＤ－Ｌ１组成纳米粒子骨架ꎬ并在其中包裹阿霉素(ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎꎬＤＯＸ)和Ｒ８４８ꎬ就可形成多药前药ꎮＰＣＰ中包含成纤维细胞激活蛋白－α(ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔａｃｔｉｖａｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎ－αꎬＦＡＰ－α)反应底物片段ꎬ在到达肿瘤部位时骨架结构能够解离释放出内容物ꎬ使ＤＯＸ和Ｒ８４８触发免疫原性细胞死亡(ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｃｅｌｌｄｅａｔｈꎬＩＣＤ)ꎬ并对ＴＡＭｓ进行重新编程ꎬ从而实现抗肿瘤免疫[５４]ꎮ聚合物纳米粒子的骨架可修饰性及内容物的多样性使其在癌症医学㊁基因治疗和诊断中发挥重要作用ꎬ但也存在粒子聚集和毒性的风险[５５]ꎮ无机物纳米粒子在ＴＡＭｓ重编程方面也有所应用ꎮ层状双氢氧化物作为常用的纳米材料本身具有上调促炎细胞因子和共刺激分子的能力[５６]ꎬ在携带了ｍｉＲ１５５后表现出ＴＡＭｓ特异性递送能力ꎬ并能降低肿瘤组织中ＴＡＭｓ和髓系来源的抑制细胞(ｍｙｅｌｏｉｄ－ｄｅｒｉｖｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｃｅｌｌｓꎬＭＤＳＣｓ)的比例ꎬ提高ＣＤ４＋和ＣＤ８＋Ｔ细胞的浸润率和活性[５７]ꎮ无机物纳米粒子还能够与聚合物纳米粒子结合使用ꎮＰＬＧＡ纳米粒子作为骨架包裹Ｆｅ３Ｏ４纳米粒子和ＴＬＲ７激动剂咪喹莫特(Ｒ８３７)ꎬ随后表面涂覆经ＬＰＳ处理的巨噬细胞膜来靶向ＴＡＭｓꎬＦｅ３Ｏ４纳米粒子通过铁离子激活ＩＲＦ５信号通路ꎬＲ８３７通过活性氧诱导的ＮＦ－κＢ信号通路协同极化ＴＡＭｓ为Ｍ１型ꎬ以增强免疫治疗[５８]ꎮ３.３㊀其他手段重编程ＴＡＭｓ㊀目前大多数方法都是从极化信号通路的角度重编程ＴＡＭｓꎬ但也能从巨噬细胞能量代谢的角度入手ꎮＭ１型巨噬细胞利用糖酵解满足快速的能量代谢需求ꎬＭ２型巨噬细胞则更倾向于利用脂肪酸氧化ꎬ而ＴＭＥ中恰好富含脂肪酸[５９]ꎮ研究表明ꎬ富含不饱和脂肪酸的环境会影响骨髓细胞的成熟ꎬ不论是阻断脂滴的合成还是降解脂滴都能够抑制髓系细胞的成熟㊁线粒体呼吸及免疫抑制功能[６０]ꎮ除了化学方法ꎬ机械手段也可能影响巨噬细胞的极化ꎮ高强度聚焦超声(ｈｉｇｈｉｎｔｅｎｓｉｔｙｆｏｃｕｓｅｄｕｌ￣ｔｒａｓｏｕｎｄꎬＨＩＦＵ)消融疗法通过ＨＩＦＵ将焦点组织温度提高到６０ħ以上从而使组织消融ꎬ一方面由高温引起的组织坏死造成ꎬ另一方面由水和超声波相互作用导致内部空化引起[６１]ꎮ但传统ＨＩＦＵ(Ｔ－ＨＩＦＵ)不适用于较大的肿瘤ꎬ由此出现了利用高压爆破产生声空化的新型治疗手段 机械性高强度聚焦超声(ｍｅｃｈａｎｉｃａｌｈｉｇｈ－ｉｎｔｅｎｓｉｔｙｆｏｃｕｓｅｄｕｌｔｒａ￣ｓｏｕｎｄꎬＭ－ＨＩＦＵ)ꎮＭ－ＨＩＦＵ治疗后增加了ＴＭＥ中树突状细胞的积累ꎬＴ细胞的浸润ꎬ还能将ＴＡＭｓ重编程为Ｍ１型ꎬ并增加了ＰＤ－Ｌ１的表达ꎮ研究表明与单一治疗手段相比ꎬＭ－ＨＩＦＵ与抗ＰＤ－Ｌ１单抗联用能够增强全身抗肿瘤疗效ꎬ并有助于减少晚期复发和转移[６２]ꎮ４㊀总结ＴＡＭｓ是ＴＭＥ的重要组成部分ꎬ在肿瘤发生发展中起重要作用ꎬＴＡＭｓ能够通过多种途径创造免疫抑制微环境ꎬ包括触发Ｔ细胞免疫检查点的阻断ꎬ因此靶向ＴＡＭｓ不失为一种改善抗肿瘤免疫治疗的新方法[２８]ꎮ目前针对ＴＡＭｓ及其功能介质为直接靶点已经开发出多种治疗策略ꎬ包括耗竭ＴＡＭｓꎬ阻断单核细胞/巨噬细胞的募集ꎬ对ＴＡＭｓ重编程以及利用ＴＡＭｓ靶向肿瘤递送药物ꎮ尽管大多数治疗策略都处于临床前研究阶段ꎬ但也有部分耗竭ＴＡＭｓ的拮抗剂已进入实体瘤的临床测试ꎬ而与免疫检查点阻断联合治疗用有望改进现有的免疫疗法ꎮ然而ＴＡＭｓ的靶向治疗仍有许多问题需要解决ꎬ例如靶向ＴＡＭｓ针对的信号通路在体内是否存在机制上的重叠或协同ꎬ将巨噬细胞复极化为促炎状态有怎样的长期后果ꎬ哪些巨噬细胞转录因子对促进肿瘤免疫抑制和免疫激活至关重要以及靶向靶向ＴＡＭｓ可能会在ＴＭＥ中引发怎样的连锁反应等等ꎮ但不可否认ꎬ靶向ＴＡＭｓ不仅可以抑制肿瘤发生发展的 种子 ꎬ还可以改造肿瘤生长的 土壤 ꎬ构建抑癌微环境ꎬ从而将促进肿瘤进展的敌人变成抑制肿瘤发展的朋友ꎮＴＡＭｓ靶向策略本身以及其与其他疗法协同使用都有益于癌症的治疗[４]ꎮ参考文献:[１]㊀ＥＰＥＬＭＡＮＳꎬＬＡＶＩＮＥＫＪꎬＲＡＮＤＯＬＰＨＧＪ.Ｏｒｉｇｉｎａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｔｉｓｓｕｅｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ[Ｊ].Ｉｍｍｕｎｉｔｙꎬ２０１４ꎬ４１(１):２１－３５.[２]ＤＥＮＡＲＤＯＤＧꎬＲＵＦＦＥＬＬＢ.Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓａｓｒｅｇｕｌａｔｏｒｓｏｆｔｕｍｏｕｒｉｍｍｕｎｉｔｙａｎｄｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＩｍ￣ｍｕｎｏｌꎬ２０１９ꎬ１９(６):３６９－３８２.[３]ＶＩＴＡＬＥＩꎬＭＡＮＩＣＧꎬＣＯＵＳＳＥＮＳＬＭꎬｅｔａｌ.ＭａｃｒｏｐｈａｇｅｓａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｔｈｅＴｕｍｏｒＭｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ[Ｊ].ＣｅｌｌＭｅｔａｂꎬ２０１９ꎬ３０(１):３６－５０.[４]ＬＩＸꎬＬＩＵＲꎬＳＵＸꎬｅｔａｌ.Ｈａｒｎｅｓｓｉｎｇｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓａｓａｉｄｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＭｏｌＣａｎｃｅｒꎬ２０１９ꎬ１８(１):１７７.[５]ＳＨＡＰＯＵＲＩ－ＭＯＧＨＡＤＤＡＭＡꎬＭＯＨＡＭＭＡＤＩＡＮＳꎬＶＡＺＩＮＩＨꎬｅｔａｌ.Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｌａｓｔｉｃｉｔｙꎬｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎꎬａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｈｅａｌｔｈａｎｄｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＪＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１８ꎬ２３３(９):６４２５－６４４０.[６]ＴＡＲＩＱＵＥＡＡꎬＬＯＧＡＮＪꎬＴＨＯＭＡＳＥꎬｅｔａｌ.Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃꎬｆｕｎｃｔｉｏｎａｌꎬａｎｄｐｌａｓｔｉｃｉｔｙｆｅａｔｕｒｅｓｏｆｃｌａｓｓｉｃａｌａｎｄａｌｔｅｒｎａ￣ｔｉｖｅｌｙａｃｔｉｖａｔｅｄｈｕｍａｎｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ[Ｊ].ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｅｌｌＭｏｌＢｉｏｌꎬ２０１５ꎬ５３(５):６７６－６８８.[７]ＧＯＲＤＯＮＳꎬＭＡＲＴＩＮＥＺＦＯ.Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ:ｍｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｓ[Ｊ].Ｉｍｍｕｎｉｔｙꎬ２０１０ꎬ３２(５):５９３－６０４.[８]ＳＯＹＳＡＬＳＤꎬＴＺＡＮＫＯＶＡꎬＭＵＥＮＳＴＳＥ.ＲｏｌｅｏｆｔｈｅＴｕｍｏｒＭｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｉｎＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏ￣ｇｙꎬ２０１５ꎬ８２(３－４):１４２－１５２.[９]ＭＥＤＺＨＩＴＯＶＲꎬＳＣＨＮＥＩＤＥＲＤＳꎬＳＯＡＲＥＳＭＰ.Ｄｉｓｅａｓｅｔｏｌｅｒａｎｃｅａｓａｄｅｆｅｎｓｅｓｔｒａｔｅｇｙ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１２ꎬ３３５(６０７１):９３６－９４１.[１０]ＣＡＭＥＲＯＮＡＭꎬＣＡＳＴＯＬＤＩＡꎬＳＡＮＩＮＤＥꎬｅｔａｌ.Ｉｎｆｌａｍ￣ｍａｔｏｒｙｍａｃｒｏｐｈａｇｅｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅｏｎＮＡＤ＋ｓａｌｖａｇｅｉｓａｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｏｆｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ－ｍｅｄｉａｔｅｄＤＮＡｄａｍａｇｅ[Ｊ].ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１９ꎬ２０(４):４２０－４３２. [１１]ＥＳＳＡＮＤＯＨＫꎬＬＩＹꎬＨＵＯＪꎬｅｔａｌ.ＭｉＲＮＡ－ＭｅｄｉａｔｅｄＭａｃｒｏｐｈａｇｅＰｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎａｎｄｉｔｓＰｏｔｅｎｔｉａｌＲｏｌｅｉｎｔｈｅＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＲｅｓｐｏｎｓｅ[Ｊ].Ｓｈｏｃｋꎬ２０１６ꎬ４６(２):１２２－１３１.[１２]ＡＲＯＲＡＳꎬＤＥＶＫꎬＡＧＡＲＷＡＬＢꎬｅｔａｌ.Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ:Ｔｈｅｉｒｒｏｌｅꎬａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅｓ[Ｊ].Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙꎬ２０１８ꎬ２２３(４－５):３８３－３９６. [１３]ＯＲＥＣＣＨＩＯＮＩＭꎬＧＨＯＳＨＥＨＹꎬＰＲＡＭＯＤＡＢꎬｅｔａｌ.ＭａｃｒｏｐｈａｇｅＰｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ:ＤｉｆｆｅｒｅｎｔＧｅｎｅＳｉｇｎａｔｕｒｅｓｉｎＭ１(ＬＰＳ＋)ｖｓ.ＣｌａｓｓｉｃａｌｌｙａｎｄＭ２(ＬＰＳ－)ｖｓ.ＡｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｌｙＡｃｔｉｖａｔｅｄＭａｃｒｏｐｈａｇｅｓ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１９(１０):１０８４.[１４]ＺＩＺＺＯＧꎬＨＩＬＬＩＡＲＤＢＡꎬＭＯＮＥＳＴＩＥＲＭꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｉｃｉｅｎｔＣｌｅａｒａｎｃｅｏｆＥａｒｌｙＡｐｏｐｔｏｔｉｃＣｅｌｌｓｂｙＨｕｍａｎＭａｃｒｏｐｈａｇｅｓＲｅｑｕｉｒｅｓＭ２ｃＰｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎａｎｄＭｅｒＴＫＩｎ￣ｄｕｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１２ꎬ１８９(７):３５０８－３５２０. [１５]ＡＮＤＥＲＳＯＮＣＦꎬＭＯＳＳＥＲＤＭ.Ａｎｏｖｅｌｐｈｅｎｏｔｙｐｅｆｏｒａｎａｃｔｉｖａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｔｈｅｔｙｐｅ２ａｃｔｉｖａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅ[Ｊ].ＪＬｅｕｋｏｃＢｉｏｌꎬ２００２ꎬ７２(１):１０１－１０６.[１６]ＷＡＮＧＨＷꎬＪＯＹＣＥＪＡ.Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｂｙＩＬ－４:ｐｒｉｍｉｎｇｆｏｒｐｒｏｔｕｍｏｒａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＣｙｃｌｅꎬ２０１０ꎬ９(２４):４８２４－４８３５. [１７]ＳＩＣＡＡꎬＭＡＮＴＯＶＡＮＩＡ.Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｌａｓｔｉｃｉｔｙａｎｄｐｏ￣ｌａｒｉｚａｔｉｏｎ:ｉｎｖｉｖｏｖｅｒｉｔａｓ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０１２ꎬ１２２(３):７８７－７９５.[１８]ＰＥＬＬＯＯＭꎬＤＥＰＩＺＺＯＬＭꎬＭＩＲＯＬＯＭꎬｅｔａｌ.Ｒｏｌｅｏｆｃ－ＭＹＣｉｎａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓａｎｄｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｂｉｏｌｏｇｙ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１２ꎬ１１９(２):４１１－４２１.[１９]ＭＡＨＡＢＥＬＥＳＨＷＡＲＧＨꎬＫＡＷＡＮＡＭＩＤꎬＳＨＡＲＭＡＮꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｍｙｅｌｏｉｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＫＬＦ２ｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅｈｏｓｔｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｐｏｌｙｍｉｃｒｏｂｉａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎａｎｄｅｎｄｏｔｏｘｉｃｓｈｏｃｋ[Ｊ].Ｉｍｍｕｎｉｔｙꎬ２０１１ꎬ３４(５):７１５－７２８.[２０]ＢＥＪＡＲＡＮＯＬꎬＪＯＲＤＡＯＭＪＣꎬＪＯＹＣＥＪＡ.ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＴａｒｇｅｔｉｎｇｏｆｔｈｅＴｕｍｏｒＭｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＤｉｓ￣ｃｏｖꎬ２０２１ꎬ１１(４):９３３－９５９.[２１]ＬＩＮＹＨꎬＷＵＭＨꎬＹＥＨＣＴꎬｅｔａｌ.ＬｏｎｇＮｏｎ－ＣｏｄｉｎｇＲＮＡｓａｓＭｅｄｉａｔｏｒｓｏｆＴｕｍｏｒＭｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｎｄＬｉｖｅｒＣａｎｃｅｒＣｅｌｌＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０１８ꎬ１９(１２):３７４２.[２２]ＭＯＨＡＰＡＴＲＡＳꎬＰＩＯＰＰＩＮＩＣꎬＯＺＰＯＬＡＴＢꎬｅｔａｌ.Ｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇＲＮＡｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｉｎｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＭｏｌＣａｎｃｅｒꎬ２０２１ꎬ２０(１):２４.[２３]ＳＯＬＩＮＡＳＧꎬＧＥＲＭＡＮＯＧꎬＭＡＮＴＯＶＡＮＩＡꎬｅｔａｌ.Ｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ(ＴＡＭ)ａｓｍａｊｏｒｐｌａｙｅｒｓｏｆｔｈｅｃａｎｃｅｒ－ｒｅｌａｔｅｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＬｅｕｋｏｃＢｉｏｌꎬ２００９ꎬ８６(５):１０６５－１０７３.[２４]ＣＡＳＳＥＴＴＡＬꎬＰＯＬＬＡＲＤＪＷ.Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ:ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｐｐｒｏａｃｈｅｓｉｎｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖꎬ２０１８ꎬ１７(１２):８８７－９０４.[２５]ＣＨＥＶＲＩＥＲＳꎬＬＥＶＩＮＥＪＨꎬＺＡＮＯＴＥＬＬＩＶＲＴꎬｅｔａｌ.ＡｎＩｍｍｕｎｅＡｔｌａｓｏｆＣｌｅａｒＣｅｌｌＲｅｎａｌＣｅｌｌＣａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１７ꎬ１６９(４):７３６－７４９.[２６]ＣＲＵＳＺＳＭꎬＢＡＬＫＷＩＬＬＦＲ.Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｃａｎｃｅｒ:ａｄｖａｎｃｅｓａｎｄｎｅｗａｇｅｎｔｓ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１５ꎬ１２(１０):５８４－５９６.[２７]ＣＡＮＬＩＯꎬＮＩＣＯＬＡＳＡＭꎬＧＵＰＴＡＪꎬｅｔａｌ.ＭｙｅｌｏｉｄＣｅｌｌ－ＤｅｒｉｖｅｄＲｅａｃｔｉｖｅＯｘｙｇｅｎＳｐｅｃｉｅｓＩｎｄｕｃｅＥｐｉｔｈｅｌｉａｌＭｕｔａ￣ｇｅｎｅｓｉｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌꎬ２０１７ꎬ３２(６):８６９－８８３.[２８]ＭＡＮＴＯＶＡＮＩＡꎬＭＡＲＣＨＥＳＩＦꎬＭＡＬＥＳＣＩＡꎬｅｔａｌ.Ｔｕｍｏｕｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓａｓｔｒｅａｔｍｅｎｔｔａｒｇｅｔｓｉｎｏｎｃｏｌｏｇｙ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１７ꎬ１４(７):３９９－４１６. [２９]ＧＵＬＮꎬＢＡＢＥＳＬꎬＳＩＥＧＭＵＮＤＫꎬｅｔａｌ.Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｅ￣ｌｉｍｉｎａｔｅｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓａｆｔｅｒｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０１４ꎬ１２４(２):８１２－８２３. [３０]ＷＥＧＮＥＲＫＷꎬＳＡＬＥＨＤꎬＤＥＧＴＥＲＥＶＡ.ＣｏｍｐｌｅｘＰａｔｈｏｌｏｇｉｃＲｏｌｅｓｏｆＲＩＰＫ１ａｎｄＲＩＰＫ３:ＭｏｖｉｎｇＢｅｙｏｎｄＮｅｃ￣ｒｏｐｔｏｓｉｓ[Ｊ].ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌＳｃｉꎬ２０１７ꎬ３８(３):２０２－２２５. [３１]ＷＡＮＧＷꎬＭＡＲＩＮＩＳＪＭꎬＢＥＡＬＡＭꎬｅｔａｌ.ＲＩＰ１ＫｉｎａｓｅＤｒｉｖｅｓＭａｃｒｏｐｈａｇｅ－ＭｅｄｉａｔｅｄＡｄａｐｔｉｖｅＩｍｍｕｎｅＴｏｌｅｒａｎｃｅｉｎＰａｎｃｒｅａｔｉｃＣａｎｃｅｒ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌꎬ２０１８ꎬ３４(５):７５７－７７４. [３２]ＤＩＶＩＲＧＩＬＩＯＦꎬＳＡＲＴＩＡＣꎬＦＡＬＺＯＮＩＳꎬｅｔａｌ.ＥｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＡＴＰａｎｄＰ２ｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｉｎｔｈｅｔｕｍｏｕｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉ￣ｒｏｎｍｅｎｔ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒꎬ２０１８ꎬ１８(１０):６０１－６１８. [３３]ＳＡＶＩＯＬＥＢꎬＤＥＡＮＤＲＡＤＥＭＥＬＬＯＰꎬＤＡＳＩＬＶＡＣＧꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＰ２Ｘ７ＲｅｃｅｐｔｏｒｉｎＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＤｉｓｅａｓｅｓ:ＡｎｇｅｌｏｒＤｅｍｏｎ?[Ｊ].ＦｒｏｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１８ꎬ(９):５２. [３４]ＱＩＮＪꎬＺＨＡＮＧＸꎬＴＡＮＢꎬｅｔａｌ.ＢｌｏｃｋｉｎｇＰ２Ｘ７－ＭｅｄｉａｔｅｄＭａｃｒｏｐｈａｇｅＰｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎＯｖｅｒｃｏｍｅｓＴｒｅａｔｍｅｎｔＲｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌＲｅｓꎬ２０２０ꎬ８(１１):１４２６－１４３９.[３５]ＫＡＷＡＭＡＴＡＹꎬＦＵＪＩＩＲꎬＨＯＳＯＹＡＭꎬｅｔａｌ.ＡＧｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｔｏｂｉｌｅａｃｉｄｓ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００３ꎬ２７８(１１):９４３５－９４４０.[３６]ＺＨＡＯＬꎬＺＨＡＮＧＨꎬＬＩＵＸꎬｅｔａｌ.ＴＧＲ５ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙａｃｔｉ￣ｖａｔｅｓａｎｔｉｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｉｔｙｉｎｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｖｉａｒｅｓｔｒａｉｎｉｎｇＭ２ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ[Ｊ].ＡｃｔａＰｈａｒｍＳｉｎＢꎬ２０２２ꎬ１２(２):７８７－８００.[３７]ＳＩＭＯＥＳＡＥꎬＲＯＤＲＩＧＵＥＳＣＭꎬＢＯＲＲＡＬＨＯＰＭ.ＴｈｅＭＥＫ５/ＥＲＫ５ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎｃａｎｃｅｒ:ａｐｒｏｍｉｓｉｎｇｎｏｖｅｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔ[Ｊ].ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖＴｏｄａｙꎬ２０１６ꎬ２１(１０):１６５４－１６６３.[３８]ＧＩＵＲＩＳＡＴＯＥꎬＸＵＱꎬＬＯＮＡＲＤＩＳꎬｅｔａｌ.ＭｙｅｌｏｉｄＥＲＫ５ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈｂｙｂｌｏｃｋｉｎｇｐｒｏｔｕｍｏｒｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｖｉａＳＴＡＴ３ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２０１８ꎬ１１５(１２):Ｅ２８０１－Ｅ２８１０. [３９]ＴＳＡＯＣＫꎬＣＵＴＴＩＮＧＥꎬＭＡＲＴＩＮＪꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｃａｂａｚｉ￣ｔａｘｅｌｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃａｓｔｒａｔｉｏｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｐｒｏｓ￣ｔａｔｅｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＴｈｅｒＡｄｖＵｒｏｌꎬ２０１４ꎬ６(３):９７－１０４.[４０]ＣＡＯＸꎬＬＩＢꎬＣＨＥＮＪꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｅｃｔｏｆｃａｂａｚｉｔａｘｅｌｏｎｍａｃ￣ｒｏｐｈａｇｅｓｉｍｐｒｏｖｅｓＣＤ４７－ｔａｒｇｅｔｅｄｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｔｒｉｐｌｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒＣａｎｃｅｒꎬ２０２１ꎬ９(３):ｅ００２０２２.[４１]ＺＩＭＭＥＲＳＭꎬＬＩＵＪꎬＣＬＡＹＴＯＮＪＬꎬｅｔａｌ.ＰａｃｌｉｔａｘｅｌｂｉｎｄｉｎｇｔｏｈｕｍａｎａｎｄｍｕｒｉｎｅＭＤ－２[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００８ꎬ２８３(４１):２７９１６－２７９２６.[４２]ＫＵＨＮＤＪꎬＣＨＥＮＱꎬＶＯＯＲＨＥＥＳＰＭꎬｅｔａｌ.Ｐｏｔｅｎｔａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂꎬａｎｏｖｅｌꎬｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｔｈｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎ－ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｐａｔｈｗａｙꎬａｇａｉｎｓｔｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｍｏｄｅｌｓｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２００７ꎬ１１０(９):３２８１－３２９０.[４３]ＺＨＯＵＱꎬＬＩＡＮＧＪꎬＹＡＮＧＴꎬｅｔａｌ.Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂｍｏｄｕｌａｔｅｓｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｔｏｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＥＭＢＯＭｏｌＭｅｄꎬ２０２２ꎬ１４(１):ｅ１４５０２.[４４]ＭＩＴＣＨＥＬＬＭＪꎬＢＩＬＬＩＮＧＳＬＥＹＭＭꎬＨＡＬＥＹＲＭꎬｅｔａｌ.Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇｐｒｅｃｉｓｉｏｎｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖꎬ２０２１ꎬ２０(２):１０１－１２４. [４５]ＫＯＵＬꎬＢＨＵＴＩＡＹＤꎬＹＡＯＱꎬｅｔａｌ.Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ－ＧｕｉｄｅｄＤｅｌｉｖｅｒｙｏｆＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｔｏＩｍｐｒｏｖｅＤｒｕｇＰｅｒｍｅａｔｉｏｎａｃｒｏｓｓＣｅｌｌｕｌａｒＢａｒｒｉｅｒｓａｎｄＤｒｕｇＥｘｐｏｓｕｒｅｔｏＳｅｌｅｃｔｉｖｅＣｅｌｌＴｙｐｅｓ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１８(９):２７.[４６]ＣＨＥＮＧＱꎬＷＥＩＴꎬＦＡＲＢＩＡＫＬꎬｅｔａｌ.Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｏｒｇａｎｔａｒ￣ｇｅｔｉｎｇ(ＳＯＲＴ)ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒｔｉｓｓｕｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｍＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙａｎｄＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓｇｅｎｅｅｄｉｔｉｎｇ[Ｊ].ＮａｔＮａｎｏｔｅｃｈ￣ｎｏｌꎬ２０２０ꎬ１５(４):３１３－３２０.[４７]ＷＡＮＧＹꎬＴＩＲＵＴＨＡＮＩＫꎬＬＩＳꎬｅｔａｌ.ｍＲＮＡＤｅｌｉｖｅｒｙｏｆａＢｉｓｐｅｃｉｆｉｃＳｉｎｇｌｅ－ＤｏｍａｉｎＡｎｔｉｂｏｄｙｔｏＰｏｌａｒｉｚｅＴｕｍｏｒ－ＡｓｓｏｃｉａｔｅｄＭａｃｒｏｐｈａｇｅｓａｎｄＳｙｎｅｒｇｉｚｅＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙａ￣ｇａｉｎｓｔＬｉｖｅｒＭａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ[Ｊ].ＡｄｖＭａｔｅｒꎬ２０２１ꎬ３３(２３):ｅ２００７６０３.[４８]ＹＥＪꎬＹＡＮＧＹꎬＪＩＮＪꎬｅｔａｌ.ＴａｒｇｅｔｅｄｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｃｈｌｏｒｏｇｅｎｉｃａｃｉｄｂｙｍａｎｎｏｓｙｌａｔｅｄｌｉｐｏｓｏｍｅｓｔｏｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｏｆＴＡＭｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｇｌｉｏ￣ｂｌａｓｔｏｍａ[Ｊ].ＢｉｏａｃｔＭａｔｅｒꎬ２０２０ꎬ５(３):６９４－７０８.[４９]ＬＩＧꎬＬＩＵＤꎬＫＩＭＣＨＩＥＴꎬｅｔａｌ.ＮａｎｏｌｉｐｏｓｏｍｅＣ６－Ｃｅ￣ｒａｍｉｄｅＩｎｃｒｅａｓｅｓｔｈｅＡｎｔｉ－ｔｕｍｏｒＩｍｍｕｎｅＲｅｓｐｏｎｓｅａｎｄＳｌｏｗｓＧｒｏｗｔｈｏｆＬｉｖｅｒＴｕｍｏｒｓｉｎＭｉｃｅ[Ｊ].Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏ￣ｇｙꎬ２０１８ꎬ１５４(４):１０２４－１０３６.(下转第９２０页)[４２]ＦＵＬＬＡＮＡＭＮꎬＲＵＩＺ－ＢＲＯＮＣＨＡＬＥꎬＦＥＲＲÉＳ－ＣＯＹＡꎬｅｔａｌ.Ｒｅｇｉｏｎａｌｌｙｓｅｌｅｃｔｉｖｅｋｎｏｃｋｄｏｗｎｏｆａｓｔｒｏｇｌｉａｌｇｌｕｔａ￣ｍａｔｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓｉｎｉｎｆｒａｌｉｍｂｉｃｃｏｒｔｅｘｉｎｄｕｃｅｓａｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅｐｈｅｎｏｔｙｐｅｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].Ｇｌｉａꎬ２０１９ꎬ６７(６):１１２２－１１３７.[４３]ＣＨＡＮＤＬＥＹＭＪꎬＳＺＥＢＥＮＩＫꎬＳＺＥＢＥＮＩＡꎬｅｔａｌ.Ｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｄｅｆｉｃｉｔｓｉｎｐｏｎｔｉｎｅｌｏｃｕｓｃｏｅｒｕｌｅｕｓａｓｔｒｏｃｙｔｅｓｉｎｍｅｎｗｉｔｈｍａｊｏｒｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒ[Ｊ].ＪＰｓｙｃｈｉａｔｒｙＮｅｕ￣ｒｏｓｃｉꎬ２０１３ꎬ３８(４):２７６－２８４.[４４]ＷＡＮＧＹꎬＬＵＳꎬＣＨＥＮＹꎬｅｔａｌ.Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄｉｓａｔｈｅｒａ￣ｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｆｏｒｒｅｄｕｃｉｎｇｇｌｕｔａｍａｔｅｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＳｃｉＴｒａｎｓｌＭｅｄꎬ２０２１ꎬ１３(６１０):ｅａｂａ３４４４. [４５]ＪＯＨＮＣＳꎬＳＹＰＥＫＥＩꎬＣＡＲＬＥＺＯＮＷＡꎬｅｔａｌ.ＢｌｏｃｋａｄｅｏｆｔｈｅＧＬＴ－１ＴｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｉｎｔｈｅＣｅｎｔｒａｌＮｕｃｌｅｕｓｏｆｔｈｅＡｍｙｇｄａｌａＩｎｄｕｃｅｓｂｏｔｈＡｎｘｉｅｔｙａｎｄＤｅｐｒｅｓｓｉｖｅ－ＬｉｋｅＳｙｍｐｔｏｍｓ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０１５ꎬ４０(７):１７００－１７０８.[４６]蔡娲.卒中后抑郁症的电针临床效应及基于Ｓｈｈ－Ｇｌｉ１信号通路的机制研究[Ｄ].上海:上海中医药大学ꎬ２０１９.[４７]张小印ꎬ周鑫ꎬ殷晴ꎬ等.Ｓ１００Ａ９通过增加小鼠星形胶质细胞的谷氨酸分泌促进神经元损伤[Ｊ].神经解剖学杂志ꎬ２０２３ꎬ３９(２):２０１－２０８.[４８]ＲＯＴＨＳＴＥＩＮＪＤꎬＰＡＴＥＬＳꎬＲＥＧＡＮＭＲꎬｅｔａｌ.Ｂｅｔａ－ｌａｃｔａｍａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓｏｆｆｅｒｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｂｙｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｇｌｕ￣ｔａｍａｔｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２００５ꎬ４３３(７０２１):７３－７７.[４９]ＣＨＵＫꎬＬＥＥＳＴꎬＳＩＮＮＤＩꎬｅｔａｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｉｎｄｕｃ￣ｔｉｏｎｏｆｉｓｃｈｅｍｉｃｔｏｌｅｒａｎｃｅｂｙｇｌｕｔａｍａｔｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ－１(ＥＡＡＴ２)ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｓｔｒｏｋｅꎬ２００７ꎬ３８(１):１７７－１８２.[５０]吴顶锋.柴胡加龙骨牡蛎汤治疗脑卒中后抑郁的临床研究[Ｊ].陕西中医ꎬ２０１６ꎬ３７(３):２６１－２６３.(收稿日期:２０２３－０９－０７)(上接第９１４页)[５０]ＦＥＮＴＯＮＯＳꎬＯＬＡＦＳＯＮＫＮꎬＰＩＬＬＡＩＰＳꎬｅｔａｌ.ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＢｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓｆｏｒＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＡｄｖＭａ￣ｔｅｒꎬ２０１８ꎬ３０(２９):ｅ１７０５３２８.[５１]ＡＦＳＨＡＲＺＡＤＥＨＭꎬＨＡＳＨＥＭＩＭꎬＭＯＫＨＴＡＲＺＡＤＥＨＡꎬｅｔａｌ.Ｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎｃｏ－ｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓｂａｓｅｄｏｎｐｏｌｙｍｅｒｉｃｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＡｒｔｉｆＣｅｌｌｓＮａｎｏｍｅｄＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌꎬ２０１８ꎬ４６(６):１０９５－１１１０. [５２]ＷＥＩＢꎬＰＡＮＪꎬＹＵＡＮＲꎬｅｔａｌ.ＰｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｏｆＴｕｍｏｒ－ＡｓｓｏｃｉａｔｅｄＭａｃｒｏｐｈａｇｅｓｂｙＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ－ＬｏａｄｅｄＥｓｃｈｅ￣ｒｉｃｈｉａｃｏｌｉＣｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈＩｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃＣｅｌｌＤｅａｔｈｆｏｒＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＮａｎｏＬｅｔｔꎬ２０２１ꎬ２１(１０):４２３１－４２４０.[５３]ＨＡＮＳꎬＷＡＮＧＷꎬＷＡＮＧＳꎬｅｔａｌ.Ｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎ￣ｍｅｎｔｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇａｎｄｔｕｍｏｒｔｈｅｒａｐｙｂａｓｅｄｏｎＭ２－ｌｉｋｅｔｕｍｏｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅ－ｔａｒｇｅｔｉｎｇｎａｎｏ－ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ[Ｊ].Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓꎬ２０２１ꎬ１１(６):２８９２－２９１６.[５４]ＳＵＮＭꎬＹＡＯＳꎬＦＡＮＬꎬｅｔａｌ.ＦｉｂｒｏｂｌａｓｔＡｃｔｉｖａｔｉｏｎＰｒｏｔｅｉｎ－ａｌｐｈａＲｅｓｐｏｎｓｉｖｅＰｅｐｔｉｄｅＡｓｓｅｍｂｌｉｎｇＰｒｏｄｒｕｇＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒＲｅｍｏｄｅｌｉｎｇｔｈｅＩｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅＭｉ￣ｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｎｄＢｏｏｓｔｉｎｇＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].Ｓｍａｌｌꎬ２０２２ꎬ１８(９):ｅ２１０６２９６.[５５]ＡＮＳＥＬＭＯＡＣꎬＭＩＴＲＡＧＯＴＲＩＳ.Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｉｎｔｈｅｃｌｉｎｉｃ:Ａｎｕｐｄａｔｅ[Ｊ].ＢｉｏｅｎｇＴｒａｎｓｌＭｅｄꎬ２０１９ꎬ４(３):ｅ１０１４３.[５６]ＬＩＡꎬＱＩＮＬꎬＺＨＵＤꎬｅｔａｌ.Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓｂｙｌａｙｅｒｅｄｄｏｕｂｌｅｈｙ￣ｄｒｏｘｉｄｅｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ[Ｊ].Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓꎬ２０１０ꎬ３１(４):７４８－７５６.[５７]ＹＡＮＧＬꎬＳＵＮＪꎬＬＩＵＱꎬｅｔａｌ.ＳｙｎｅｒｇｅｔｉｃＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＮａｎｏｃｏｍｐｏｓｉｔｅｓＥｎｈａｎｃｅＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｉｎＳｏｌｉｄＴｕｍｏｒｓｂｙＲｅｍｏｄｅｌｉｎｇｔｈｅＩｍｍｕｎｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ[Ｊ].ＡｄｖＳｃｉ(Ｗｅｉｎｈ)ꎬ２０１９ꎬ６(８):１８０２０１２.[５８]ＬＩＵＬꎬＷＡＮＧＹꎬＧＵＯＸꎬｅｔａｌ.ＡＢｉｏｍｉｍｅｔｉｃＰｏｌｙｍｅｒＭａｇｎｅｔｉｃＮａｎｏｃａｒｒｉｅｒＰｏｌａｒｉｚｉｎｇＴｕｍｏｒ－ＡｓｓｏｃｉａｔｅｄＭａｃ￣ｒｏｐｈａｇｅｓｆｏｒＰｏｔｅｎｔｉａｔｉｎｇＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].Ｓｍａｌｌꎬ２０２０ꎬ１６(３８):ｅ２００３５４３.[５９]ＢＩＳＷＡＳＳＫꎬＭＡＮＴＯＶＡＮＩＡ.Ｏｒｃｈｅｓｔｒａｔｉｏｎｏｆｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｂｙｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＭｅｔａｂꎬ２０１２ꎬ１５(４):４３２－４３７.[６０]ＷＵＨꎬＨＡＮＹꎬＲＯＤＲＩＧＵＥＺＳＩＬＬＫＥＹꎬｅｔａｌ.Ｌｉｐｉｄｄｒｏｐｌｅｔ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｆａｔｔｙａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｃｏｎｔｒｏｌｓｔｈｅｉｍ￣ｍｕｎｅｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅｐｈｅｎｏｔｙｐｅｏｆｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏ￣ｐｈａｇｅｓ[Ｊ].ＥＭＢＯＭｏｌＭｅｄꎬ２０１９ꎬ１１(１１):ｅ１０６９８. [６１]ＶＡＬＥＲＩＯＭꎬＣＥＲＡＮＴＯＬＡＹꎬＥＧＧＥＮＥＲＳＥꎬｅｔａｌ.ＮｅｗａｎｄＥｓｔａｂｌｉｓｈｅｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙｉｎＦｏｃａｌＡｂｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＰｒｏｓｔａｔｅ:ＡＳｙｓｔｅｍａｔｉｃＲｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＥｕｒＵｒｏｌꎬ２０１７ꎬ７１(１):１７－３４.[６２]ＡＢＥＳꎬＮＡＧＡＴＡＨꎬＣＲＯＳＢＹＥＪꎬｅｔａｌ.Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ－ｂａｓｅｄｍｅｃｈａｎｉｃａｌｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒｗｉｔｈｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｂｌｏｃｋａｄｅｍｏｄｉｆｉｅｓｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉ￣ｒｏｎｍｅｎｔａｎｄａｕｇｍｅｎｔｓｓｙｓｔｅｍｉｃａｎｔｉｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｉｔｙ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒＣａｎｃｅｒꎬ２０２２ꎬ１０(１):ｅ００３７１７.(收稿日期:２０２３－０２－０２)。