癌生物学细胞信号转导和癌症发生共60页文档

Insulin pathway
二、受体、信号转导过度激活与疾病
❖ 某些信号转导蛋白过度表达 ❖ 某些信号转导蛋白组成型激活突变 ❖ 刺激型抗受体抗体
如肢端肥大症和巨人症
路信 过号 度转 激导 活通
分泌生长激素（GH）过多的垂体腺瘤中，有30—40%是由于编 码Gsα的基因突变所致，其特征是Gsα的精氨酸201被半胱氨 酸或组氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，这些 突变抑制了GTP酶活性，使Gsα处于持续激活状态，cAMP含量增 多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。
第三节 细胞信号转导异常与疾病
❖一、受体、信号转导障碍与疾病 特
❖ 受体数量减少 ❖ 受体亲和力降低
定 信 号
❖ 受体阻断型抗体的作用
转
激
❖ 受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷
导
素
过
抵
❖ 受体功能缺陷
程
抗
❖ 受体后信号转导蛋白的缺陷
减
征
弱
或
中
断
㈠ 雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征
原因和机制：
AR减少和失活性突变
TLR-1,6,10? TLR-2 MyD88 TIRAP
Cell
1
MAPKK
IRAK TRAF6
MAPK (ERK, P38, JNK)
LPS
TLR-4 (TRIF?) MyD88 TIRAP
病毒 dsRNA
TLR-3 TRIF
IKK IB/NFB
IRF-3
MyD88依赖性炎症基因转录 IFN TNF IL-1 IL-6
AIS可分为：
男性假两性畸形 特发性无精症和少精症 延髓脊髓性肌萎缩
㈡胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病

肿瘤学课件细胞信号传导与肿瘤
其它G蛋白偶联型受体
1．化学感受器中的G蛋白 存在于嗅觉和味觉化学感受器中，类型繁多，不同细胞 具有不同的受体，感受不同的气味。 气味分子与G蛋白偶联型受体结合，可激活腺苷酸环化酶， 产生cAMP，开启cAMP门控阳离子通道（cAMP-gated cation channel），引起钠离子内流，膜去极化，产生神 经冲动，最终形成嗅觉或味觉。
霍乱毒素能催化ADP核糖基共价结合到Gs的α亚基上，使α亚 基丧失GTP酶的活性，处于持续活化状态。导致霍乱病患者 细胞内Na+和水持续外流，产生严重腹泻而脱水。
肿瘤学课件细胞信号传导与肿瘤
GTP-binding regulatory protein
肿瘤学课件细胞信号传导与肿瘤
G蛋白耦联型受体的信号传导途径
肿瘤学课件细胞信号传导与肿瘤
Inositol phospholipid signaling
Mimicked by ionomycin
肿瘤学课件细胞信号传导与肿瘤
PIP2 Hydrolysis
肿瘤学课件细胞信号传导与肿瘤
钙调蛋白（calmodulin，CaM）可结合钙离子将靶蛋白 （如CaM-Kinase）活化。
（一）cAMP信号途径
通过调节cAMP的浓度，将细胞外信 号转变为细胞内信号。
主要组分： ①激活型受体（Rs）或抑制型受体
（Ri）； ②活化型调节蛋白（Gs）或抑制型
调节蛋白（Gi）； 肿瘤学课件细胞信号传导与肿瘤 G-protein linked receptor
腺苷酸环化酶：跨 膜12次。在Mg2+或 Mn2+的存在下，催 化ATP生成cAMP。
蛋白激酶是一类磷酸转移酶，使蛋白质磷酸化。分为5 类，其中了解较多的是蛋白酪氨酸激酶、蛋白丝氨酸/苏 氨酸激酶。

e.g., adrenergic receptors, odorant receptors, and certain hormone receptors (e.g. glucagon, angiotensin, vasopressin and bradykinin).
3. Receptors that are found intracellularly and upon ligand binding migrate to the nucleus where the ligand-receptor complex directly affects gene transcription
• 细胞的超微结构和亚细胞结织生长需要
病原体侵入
细胞过度生长
生长因子
抗原
死亡因子
细胞
细胞
细胞
细胞周期 蛋白表达
细胞分裂增殖
细胞因子 表达分泌
抗感染状态 细胞信号转导和肿瘤
胞内致死 分子表达
细胞死亡 5
趋化因子
细胞骨架蛋 白表达、激活
牵动细胞移动 (Cell movement)
细胞信号转导和肿瘤
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细胞信号转导和肿瘤
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细胞信号转导和肿瘤
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细胞信号转导和肿瘤
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Receptor Serine/Threonine Kinases (RSTKs)
• Typical example: Receptors for the TGF- superfamily of ligands
(requiring phosphorylation of both tyrosine and threonine)
• G-Protein Coupled Receptors

后，再通过二硫链与受体相连
●
血管内皮生长因子受体（VEGFR）
膜外有7个免疫球蛋白相似区域
医学资料 38
◆ 细胞因子受体
本身并不具有酪氨酸激酶活性，胞质
内侧含有酪氨酸激酶的结合位点，当受 体与配体结合后，受体构象改变，结合
并激活 JAK 类蛋白酪氨酸激酶，启动胞
内信号转导过程。
医学资料 39
●
白介素受体（IL-R） 干扰素受体（INF-R）
医学资料
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信号转导的基本组成
●细胞外因子 ●细胞膜受体
●细胞质信号放大系统
●细胞核信号效应器 ●信号的调节与终止
医学资料 20
一、细胞外因子
核酸、蛋白质、小肽、氨基酸衍生物、 碳水化合物等。
A．生长因子
是一大类以刺激细胞生长为特征的多
肽
医学资料 21
共同特征
●
其受体具有酪氨酸激酶活性
特异性 每一种细胞生长因子都有与之相 对应的受体
●
●
促红细胞生成素受体（EPO-R） 粒细胞生成素受体（G-CSF-R）
医学资料 40
●
◆ 抗原受体
淋巴细胞表面受体
●
T细胞受体TCR B细胞受体 BCR
F．细胞粘附分子
参与细胞与细胞间、细胞与基质间
粘附。在炎症、伤口愈合及免疫反应、 肿瘤侵袭和转移中发挥重要作用。
主要粘附分子：FN、Laminin、Coll
医学资料 29
二、细胞膜受体
细胞膜受体大多为细胞膜固有蛋白质， 主要属糖蛋白，部分受体为糖脂。
医学资料
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膜受体为跨膜受体，至少有一个
跨膜区，由21～26个疏水性氨基酸形成
●中间是单一和疏水性的跨膜区

結合
第三節 主要信號轉導通路
研究信號轉導離不開通路（Pathway），可以基於不同 的研究目的、科學問題和切入點進行分類 1、細胞生命活動（細胞增殖、細胞凋亡、免疫活化等） 2、細胞類型（上皮細胞、淋巴細胞、神經元等） 3、受體類型（EGF受體、胰島素、乙醯膽鹼等） 4、激酶類型（MAP激酶、JNK激酶、PI-3激酶等）
化學通訊
化學信號主要通過細胞中的受體(receptor) 起作用，因此其本身也被稱為配體(ligand) 。它們又可分為水溶性和脂溶性兩類。
第二節 信號轉導的基本組成
信號轉導的基本組成 ➢ 細胞外因子 ➢ 細胞膜受體 ➢ 細胞質信號放大系統 ➢ 細胞核信號效應器 ➢ 信號的調節與終止
一、細胞外因子
(G protein coupled receptor，GPCR) 結構：是一條七次跨膜的糖蛋白，第三個內環 與鳥苷酸結合蛋白（G蛋白）相偶聯，活化G蛋 白，影響腺苷酸環化酶產生第二信使。
G蛋白偶聯型受體
G蛋白：
一類需要結合三磷酸鳥苷酸（GTP）後才能發揮功能 的蛋白。其與GTP或GDP結合，位於細胞膜胞漿面，由三個 亞基組成（α-亞基、β-亞基、γ-亞基）。G蛋白有很多 種:如激動型G蛋白（Gs）、抑制型G蛋白（Gi）、磷脂酶 型G蛋白（Gq）和G12等等。 G蛋白偶聯受體目前已發現1000多種。 其超分子家族又可分成：
調控結合元件（銜接蛋白）
調控結合元件
一個信號分子可以含有兩種以上的調控 結合元件；
同一類調控結合元件可存在於多種不同 的信號轉導分子中，但是結構有差異；
這些結構域均為非催化結構域，無任何 催化活性。
G蛋白
結合鳥苷酸（GDP、GTP）和水解GTP
經典G蛋白（α、β、γ亞基三聚體）

二、受体异常
（一）遗传性受体病
遗传性受体病概念：由于编码受体的基因突变使受体缺 失、减少或结构异常而引起的疾病。
1.受体数量改变引发的疾病
受体合成数量减少 组装或定位障碍 受体生成减少或受体降解增加 最终导致受体数量减少或缺失，出现受体功能丧失 导致靶细胞对配体不敏感。
家族性高胆固醇血症（FH）
(二)、抑制细胞增殖的信号转导过弱 ——生长抑制因子受体减少、丧失
第四节 细胞信号转导调控与疾病防 治的病理生理基础
• 临床已经试用了“信号转导疗法”
• 例如，多种受体的激动剂和拮抗剂，离子 通道的阻滞剂，蛋白激酶的抑制剂等。
类型
自身免疫性甲状腺病
刺激性TSH受体抗体↑——甲亢（Graves病） 抑制性TSH受体抗体↑——甲减（桥本病）
• （三）继发性受体异常
• 许多疾病过程中，可因配体的含量、PH、磷 脂膜环境及细胞合成与分解蛋白质的能力等变 化引起受体数量及亲和力的继发性改变。其中 有的是损伤性变化，有的是代偿性调节。
一、家族性尿崩症
V2R Gs cAMP PKA
AC ATP
H2O H2O H2O
集合管管腔膜
尿崩症的发生至少可由ADH作用的三个环节异常导致：
Байду номын сангаас
ADH分泌减少
中枢性尿崩症
ADH-V2受体变异 肾小管上皮细胞水通道蛋白（AQP2）异常
集合管上皮细胞对ADH的反应性降低
家族性肾性尿崩症
肢端肥大症和巨人症
adh分泌减少中枢性尿崩症adhv受体变异肾小管上皮细胞水通道蛋白aqp异常集合管上皮细胞对adh的反应性降低家族性肾性尿崩症垂体腺瘤gsgs生长抑素生长抑素gigi编码编码gsgs的基因点突变的基因点突变gsgs的的gtpgtp酶活性降低酶活性降低gsgs持续激活状态持续激活状态腺垂体腺垂体ghrhacghrhaccampcampghgh骨骼生长过度骨骼生长过度巨人症巨人症肢端肥大症肢端肥大症儿童儿童成人成人肿瘤细胞信号转导的改变是多成分多环节的肿瘤的早期主要是与增殖分化凋亡有关的基因发生改变造成调控细胞生长分化和凋亡信号转导异常使细胞出现高增殖低分化凋亡减弱等特征肿瘤晚期则主要是控制细胞黏附和运动性的基因发生变化使肿瘤细胞获得了转移性近年来人们认识到绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分它们可以从多个环节干扰细胞信号转导过程导致肿瘤细胞增殖与分化异常

癌生物学——细胞信号转导与癌症发生
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细胞信号转导
————生命的表述语言
生长 分裂 分化 死亡
3
信号传导过程
信号识别
信号转导
生物效应
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信号传导过程
信号识别
信号转导
生物效应
• 细胞应答内外环境信息，经信
细胞信号 号网络整合作用，调节基因表
转导
达及细胞的增殖、分化、发育、
死亡的途径。
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磷酸化/去磷酸化
Rho-GEF一旦结合PIP3被活化。 Rho样蛋白可以控制细胞形状、 迁移，以及癌细胞的转移。
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癌症发生
• 肿瘤发生中，存在PI代谢 和AKT/PKB信号的异常 失调，而与Ras癌基因的 激活无关。
• 在卵巢癌中PI3K高度活化， 在其他肿瘤中，AKT酶过 表达，导致过度活化。
• 多数情况下，AKT高度活 化的原因与PTEN的功能 失活相关。
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细胞信号传导紊乱
————癌症发生的本质
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酪氨酸激酶受体-Ras信号途径
• MAPK • PI3K • Ral-GEF
非酪氨酸激酶受体介导的信号途径 • Jak/Stat信号途径
其他癌症相关信号途径
• Wnt/β-catenin
• Patched
• TGF-β
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配体识别受体
• 配体与受体胞外段 结合
AKT激活
• AKT/PKB激活受到精确调控， 当缺少生长因子刺激、生长处 于静息状态时，PIP3水平很 低。
PTEN负调控
• PTEN存在，并具有活性时， 它能使PIP3去磷酸化，转变 成PIP2，使AKT缺少在细胞
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膜上的锚定位点。

5
2、受体改变与肿瘤
（1）某些生长因子受体表达异常增多 如多种肿瘤组织中发现有编码EGFR的
原癌基因c-erb-B的扩增及EGFR的过度 表达； （2）突变使受体组成型激活 如多种肿瘤组织中证实有RTK的组成型 激活
6
3、细胞内信号转导蛋白的改变
如小G蛋白（Smgs)在信号转导中起 重要作用，Ras蛋白的基因突变使Ras自 身GTP酶活性下降，造成Ras-Raf-MEKERK通路的过度激活，导致细胞的过度 增殖与肿瘤发生。
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（4）显性负性作用（dominant negative effect）：某些信号转导蛋白突变后不仅 自身无功能，还能抑制或阻断野生型信 号转导蛋白的 作用。这种作用被称为显 性负性作用。具有显性负性作用的突变 被称为显性负性突变（dominant negative mutant)。
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NF-kB家族与肿瘤
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3、 NFκB 活化
（1）NFκB活化通路
静息状态下， NFκB在胞质中以同源或异源二聚体
的形式与抑制蛋白I kB结合,呈无活性状态。在外界因
素如脂多糖（LPS
1（IL1）、肿瘤坏死因
子（TNFα）的刺激下，受体与配体结合，进而激活
NFκB 诱导性激酶（NIK），进而激活IκB激酶（IKKα
与 IKKβ）复合物，引起IκB蛋白特异丝氨酸位点 的磷
分子肿瘤学 第六节 细胞信号转导与肿瘤
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外部信息传入细胞内并引起细胞应 答反应的过程称为信号转导（signal transduction).
各类信号通过细胞膜和细胞内信使分 子引起一系列生物化学反应，引起细胞 基因表达改变，继而产生相应的生理病 理效应。
细胞信号转导过程发生障碍或异常， 可导致细胞生长、分化、代谢和生物学 行为的异常，引起各种疾病，乃至肿瘤。

本章完
学习报告
• 以细胞信号通路与癌症（肿瘤）、基因治疗为主 要内容； • 内容不要求深度广度，只要说明某个问题/专题即 可；建议内容来源于科研文献。 • 学习笔记请标清楚日期、主题、关键词和参考文 献。 • 讲述自然精炼，能提出问题，也能回答问题； • 每人10min叙述＋回答问题。 • 学习报告内容及提问与答问记录、学习笔记作为 成绩评分依据。
DNA碱基修饰的变化：甲基化改变
致癌基因突变原因
• • • • • 1. 2. 3. DNA复制错误 DNA损伤 DNA代谢损伤 活性氧（ROS） DNA外界损伤 UV、癌化学物质、辐射 病毒 病毒致癌基因整合到宿主基因组中； 宿主信号蛋白与病毒特异性蛋白相互作用； 病毒启动子控制原癌基因表达。
抑癌基因
原癌基因/致癌基因
• 肿瘤绝大多数来源于几乎失去分裂活性的、 已分化好的成熟细胞。 • 原癌基因（Oncogene）是细胞内与细胞增 生长因子 殖相关的基因，是维持机体正常生命活动 原癌基因（oncogene）是细胞内与细胞增殖相关的基 生长因子受体 原癌基因的活化： 所必须的，在进化上高等保守。当原癌基 因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高 胞内信号转导通路分子 点突变 等保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因 因的结构或调控区发生变异，基因产物增 转录因子：c-jun，c-fos 基因扩增 产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成 多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而 基因调控区的变异 肿瘤。 染色体重排或易位 形成肿瘤。
• 抑癌基因的产物是抑制细胞增殖，促进细胞分化， 和抑制细胞迁移，因此起负调控作用。
抑癌基因的产物主要包括： ①转录调节因子，如Rb、p53； ②负调控转录因子，如WT； ③周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI），如p15、p16、 p21； ④信号通路的抑制因子，如ras GTP酶活化蛋白（NF-1）， 磷脂酶（PTEN）； ⑤DNA修复因子，如BRCA1、BRCA2。 ⑥与发育和干细胞增殖相关的信号途径组分，如：APC、 Axin等。

EGF受体与配体的突变与器官缺陷
EGFR
上皮，乳腺，肺，胰腺，小肠，中枢神经系统
HER2
乳腺，心脏，中枢神经系统
HER3
心脏，中枢神经系统
HER4
乳腺，心脏，中枢和外周神经系统
EGF
前列腺，中枢和外周神经系统
TGF
上皮，前列腺，眼
HB-EGF
中枢神经系统
AR/EGF/TGF 胃肠道
EGFR受体和配体转基因研究
N. of tumors
1.387 504
1.424 498
1.127 916
843 1.200 2.043
Tumors with EGFR mutation
Number
Rate (%)
99
7.1
231
45.8
142
10
193
38.7
331
29.4
17
1.8
282
33.4
66
5.5
348
17
肿瘤中EGFR家族的基因改变
Growth Factor Receptors
GSK-3
Apoptosis
RAF
P RR T TP
P KK
P I-3 K
SOS RAS
PI3K
PI-4,5-P2
PKC PI-3,4,5-P3
PD K’s Akt/PKB P
P Survival
MAP P K
Proliferation
酪氨酸磷酸酶的结构模式
酪氨酸激酶受体 EGFR
HER2 HER3 PDGFRalpha PDGFRbeta MET EphR
肿瘤类型
卵巢癌（35-70%）、头颈癌（80-100%)、 结直肠（35-50%)、膀胱癌前列腺癌（4080%)、胃癌（33-81%)、NSCLC（4080%)、宫颈癌等 乳腺癌（25-30%)、卵巢癌、前列腺癌等