血管内皮生长因子及表皮生长因子受体与息肉病变的相关性研究进展
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血管内皮生长因子及表皮生长因子受体与息肉病变的相关性研究进展
王志平△(综述),吴 平※(审校)(昆明医学院第二附属医院耳鼻咽喉头颈外科,昆明650031)中图分类号:R762;R767 文献标识码:A 文章编号:1006-2084(2012)06-0827-04
摘要:目前,人们对细胞因子及细胞因子受体的研究逐渐增多。血管内皮生长因子及表皮生长因子受体不仅与肿瘤的关系密切,而且与良性疾病也有关。它们与鼻息肉、子宫内膜息肉等的发生呈正相关,这已得到许多学者的证实。声带息肉的发生、病理与鼻息肉及子宫内膜息肉有相似之处,对它们与声带息肉的关系进行了研究,为声带息肉的预防和治疗提供新的思路。关键词:表皮生长因子受体;血管内皮生长因子;声带息肉;鼻息肉;子宫内膜息肉ResearchontheRelationbetweenVascularEndothelialGrowthFactor,EpidermalGrowthFactorReceptorandPolypsDisease WANGZhi-ping,WUPing.(DepartmentofOtorhinolaryngologyHeadandNeckSurgery,theSecondAffiliatedHospitalofKunmingMedicalColloge,Kunming650031,China)Abstract:Atpresent,theresearchofcellcytokinesandcytokinesreceptorshasgraduallyincreased.Vascularendothelialgrowthfactorandepidermalgrowthfactorreceptorisnotonlycloselyrelatedwiththetumor,butalsorelatedwithbenigndisease.Theyandnasalpolyps,endometrialpolypswerepositivelycorrela-ted,whichhasprovedbymanyscholars.But,theoccurrenceandthepathologyofvocalpolypsaresimilarwithnasalpolypsandendometrialpolyps,Thus,therelationshipbetweenthemandthevocalcordpolypswerestudied,inordertoprovidenewideasaboutthepreventionandtreatmentofvocalpolyps.Keywords:Epidermalgrowthfactorreceptor;Vascularendothelialgrowthfactor;Vocalcordpolyps;Nasalpolyps;Endometrialpolyps 息肉是常见的良性病变,在成人多见。近年来,息肉的发病率逐年上升,对人们生活质量和工作的影响日益变大,因此息肉的治疗和预防理应受到重视。近年来,有学者研究表明[1-3],血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)及表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)与鼻・728・医学综述2012年3月第18卷第6期MedicalRecapitulate,Mar.2012,Vol.18,No.6息肉、子宫内膜息肉的发生密切相关。在肿瘤的研究中,肿瘤细胞附近的内皮中EGFR的表达增加,增强了VEGF诱导肿瘤血管形成的作用[4]。为探讨VEGF及EGFR与声带息肉的相关性,现拟从声带息肉的发生、病理等方面进行综述,以期为声带息肉的预防及治疗提供指导作用。1 VEGFVEGF是一种体内对血管生长具有强烈诱导作用的多态性生长因子,可特异性促进内皮细胞生长及血管生成,VEGF又被称为血管通透因子,是一种强有力的血管通透剂,它的这种作用可使血管周围的基质成分发生改变,为内皮细胞和肿瘤细胞的迁移提供条件[5]。VEGF家族主要有六种亚型,除了最常见的VEGF-A外,近年来还相继发现了其他几种与VEGF功能相似的因子胎盘生长因子、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D及从羊口疮病毒中分离出来的VEGF-E。VEGF-A刺激血管生成作用最强,VEGF-C和VEGF-D在淋巴管生成方面作用显著[6]。VEGF有两类结构相似的受体:fms样酪氨酸激酶受体1和激酶结构区域(KDR)。血管内皮细胞作为特异性有丝分裂原,与VEGF结合具有酪氨酸激酶活性,可通过旁分泌作用于邻近的血管内皮细胞,VEGF可诱导内皮细胞表达,整合av3、av5及其配体,从而介导内皮细胞迁移和浸润。还可诱导内皮细胞分泌多种组织蛋白酶,从而降解细胞外基质,诱导新生血管形成。超微免疫组织化学定位发现VEGF能与内皮细胞内的囊泡小体结合,在细胞膜上形成一些允许生物大分子通过的小孔,促进生物分子的转运,以此增强血管渗透性[7],使血浆大分子外渗沉积在血管外的基质中,导致组织水肿,张力增加,上皮破裂损伤进而增殖;沉积的大分子物质同时也为新生毛细血管网的建立提供营养。激素、细胞因子、生长因子、原癌基因等都不同程度地调节VEGF。2 EGFREGFR较系统的研究开始于20世纪70年代后期。Falricat等[8]筛选了多种细胞系,发现一种人外阴鳞状上皮癌细胞系(A431)含有很高的EGFR(每一种细胞含2×106～3×106个EGFR)。Wrann等[9]从该细胞系中纯化了这种受体。其后,应用分子生物学技术,相继确定了它的序列cDNA及基因结构。EGFR属于跨膜受体酪氨酸蛋白激酶(TPK)家族,普遍表达于人体的表皮细胞。人EGFR基因位于第7号染色体p13～22区,全长200kb,由28个外显子组成,其糖蛋白的相对分子质量约为170×103。它由三部分组成:①胞外区由621个氨基酸残基组成,在NH2端,为配体结合区;②跨膜区由23个氨基酸残基组成;③胞内区由542个氨基酸残基组成,由近膜区、酪氨酸激酶区、C-末端等三个亚区构成。迄今发现,EGFR共有6个配体,即EGF、TGF-α、amphi-reguin、BTC、HBEGF、ERP。EGFR是由原癌基因c-ernB-1编码的一种细胞膜受体,它是原癌基因cerbB-1的表达产物,是一种细胞膜受体,具有酪氨酸蛋白激酶活性,与配体结合后引起受体的二聚化作用,形成同型或异形二聚体。二聚化的受体发生交联磷酸化,激活胞内区的酪氨酸激酶亚区,从而激发下一级转导信号。EGFR信号转导通路[3]主要有:Ras/Raf/MEK/ERK/MAP通路、PI3K/PDK1/AKt通路、PLC-通路、JAK-STAT[10]通路,这些信号转导通路间相互影响。导致表皮细胞、纤维母细胞和炎性细胞的化学趋向、移动、分化、增殖,当体外某些刺激因素使EGFR过度表达时则持续向细胞内传递分裂增殖信号,导致DNA合成增加,刺激各种细胞持续增长和增殖,甚至发生恶性转变。3 VEGF及EGFR与鼻息肉和子宫内膜息肉的关系3.1 鼻息肉 鼻息肉是耳鼻喉科常见病和多发病。它是临床上常见的慢性鼻黏膜炎症性疾病,也可是某些全身疾病的鼻部表现,如阿司匹林耐受不良、内源性哮喘、囊性纤维变性、Young综合征、Kartagener综合征等。鼻息肉的发病率成人为1%～2%。鼻息肉发病率及复发率均较高,但其致病机制至今尚未明确,普遍认为与多种因素有关,如感染性因素、嗜酸粒细胞浸润与细胞因子释放、过敏因素等。1977年Tos等[11]提出了鼻息肉形成的上皮破裂理论,突出了上皮细胞在鼻息肉发生、发展中的重要性。组织学观察鼻息肉表面为假复层纤毛柱状上皮,可见鳞状上皮组织转化,上皮下是极度水肿的间质,伴有毛细血管和不规则的神经支配的腺体,并有炎性细胞(嗜酸粒细胞、浆细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、肥大细胞等)浸润,以嗜酸粒细胞为主,提示它与鼻息肉形成有关。Gosepath等[12]研究发现,VEGF在鼻息肉和正常黏膜中的表达有显著性差异。杨小敏等[1]报道,鼻息肉患者息肉组织中EGFR的表达明显高于周围正常组织,有实验研究发现,VEGF在鼻息肉的发生过程中对组织极度水肿起非常重要的作用[13-14]。李华斌等[2]报道,相对于鼻黏膜而言,在鼻息肉中VEGF的表达具有明显增高的特征和趋势,而且这种增高的趋势与鼻息肉的生物学特征和临床特征具有一定的联系和对应性。VEGF是参与调控血管生成的最重要的血管生长因子,它在组织中的表达反映・828・医学综述2012年3月第18卷第6期MedicalRecapitulate,Mar.2012,Vol.18,No.6
