Citrin缺陷病所致新生儿肝内胆汁淤积症研究进展

DOI:10.12280/gjszjk.20200537张庆华，郝胜菊，王兴，陈雪，周秉博，刘芙蓉，郑雷，冯暄，张钏【摘要】目的：分析7例尿素循环障碍（urea cycle disorder，UCD）患者家系的基因突变情况，并对2例再生育家庭进行产前诊断。

方法：联合应用高通量测序（panel）结合Sanger测序、长距离-聚合酶链反应（LD-PCR）以及多重连接探针扩增（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）等基因检测技术，对7例疑似UCD患者家系进行相关致病基因突变分析，并对其中2例高风险家系的胎儿羊水标本进行产前基因诊断。

结果：7例疑似UCD患者均得到明确基因诊断：4例患儿为SLC25A13基因突变引起的新生儿肝内胆汁淤积症（neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency，NICCD），且1例同时患脊髓性肌萎缩症（spinalmuscular atrophy，SMA）；1例患儿为ASS1基因突变引起的瓜氨酸血症Ⅰ型（citrullinaemia typeⅠ，CTLN1）；2例患儿为OTC基因突变引起的鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症（ornithine transcarbamylase deficiency，OTCD）。

2家系再生育时产前诊断结果：1例胎儿为父源SLC25A13致病基因携带者；1例为OTC正常的UCD胎儿。

结论：基因诊断有助于可疑UCD患者的明确诊断以及分型，部分疑似UCD胎儿可能OTC正常。

对于生育过UCD患儿的家系，再生育时进行产前基因诊断可积极预防出生缺陷。

【关键词】尿素循环障碍，先天性；瓜氨酸血症；鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症；DNA突变分析；产前诊断；新生儿肝内胆汁淤积症Gene Mutation Analysis and Prenatal Diagnosis of Family with Urea Cycle Disorder ZHANG Qing-hua,HAO Sheng-ju,WANG Xing,CHEN Xue,ZHOU Bing-bo,LIU Fu-rong,ZHENG Lei,FENG Xuan,ZHANGChuan.Gansu Province Medical Genetics Center,Gansu Province Maternal and Child Health Care Hospital,Lanzhou730050,ChinaCorresponding author:ZHANG Chuan,E-mail:**********************【Abstract】Objective:To investigate the gene mutations of seven families suspected with urea cycledisorders(UCD),and to perform prenatal diagnosis for two reproductive families.Methods:Target sequence capturecombined with high-throughput next-generation sequencing,and Sanger sequencing/LD-PCR/MLPA(multiplexligation-dependent probe amplification)technologies were used to investigate the gene mutations for seven familiessuspected with UCD.After the genotypes of the pedigrees were identified,two amniotic fluid samples from high-risk pregnant women were used for prenatal genetic diagnosis.Results:The diagnosis of UCD was confirmed inseven suspected families.Among of them,four patients were diagnosed as the neonatal intrahepatic cholestasiscaused by citrin deficiency(NICCD)and one of them was coexist with spinal muscular atrophy(SMA).One patientwas diagnosed with citrullinaemia typeⅠ(CTLN1).And two patients were diagnosed with ornithine transcarbamylasedeficiency(OTCD).Prenatal genetic diagnosis of two families show that one fetus had a mutation at a heterozygousmutation of SLC25A13with paternal;and another one was a proband with normal OTC gene.Conclusions:Genetic diagnostic can make accurate and effective diagnosis of UCD.However,some families with suspected UCDcould have normal OTC gene.The prenatal genetic diagnosis combined with OTC gene testing can prevent therebirth defects in high-risk families.【Keywords】Urea cycle disorders，inborn；Citrullinemia；Ornithine carbamoyltransferase deficiency disease；DNA mutational analysis；Prenatal diagnosis；Neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency（ＪＩｎｔＲｅｐｒｏｄＨｅａｌｔｈ蛐ＦａｍＰｌａｎ，2021，40：185-188）·论著·基金项目：兰州市人才创新创业项目（2018-RC-95）；国家人口与生殖健康科学数据中心项目（2005DKA32408）；甘肃省卫生行业科研计划项目（GSWSKY-2015-22）作者单位：730050兰州，甘肃省妇幼保健院医学遗传中心通信作者：张钏，E-mail：**********************尿素循环（urea cycle，UC）是人体内清除氨的主要途径，有6种关键酶：鸟氨酸氨基甲酰转移酶（ornithine carbamoyltransferase，OTC）、N-乙酰谷氨酸合成酶（N-acetylglutamate synthase，NAGS）、氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ（carbamyl phosphate synthaseⅠ，CPSⅠ）、精氨酸琥珀酸合成酶（argininosuccinatesynthetase，ASS）、精氨酸代琥珀酸裂解酶（argininesuccinate lyase，ASL）和精氨酸酶（arginase，ARG），两种转运体（线粒体内膜鸟氨酸转运体和柠檬酸转运体）的参与，其中任何一个酶或转运体的缺陷都会导致尿素循环障碍（urea cycle disorder，UCD）[1]。

主要表现为发育迟缓的儿童微缺失综合征10例作者：钟丽霞王鷁超来源：《医学信息》2014年第24期摘要：目的探讨以发育迟缓为主要表现的儿童微缺失综合征的临床特点及临床诊断思路。

方法 2009年1月～2014年1月湖南省妇幼保健院小儿康复科共有染色体微缺失10例。

对其发育评估结果、伴随症状、辅助检查等临床资料进行回顾性分析。

结果 10例患儿全都有运动、语言及智力等发育落后，6例有特殊面容及先天畸形，有的还伴有癫痫等。

确诊年龄6个月～12岁，平均39.7月。

结论儿童微缺失综合征中以发育迟缓为主要表现，且多伴先天畸形、特殊面容等。

对于发育迟缓严重且康复疗效不佳的患儿，在排除了遗传代谢病等疾病之后，还应做染色体病的相关检查。

关键词：微缺失综合征；发育迟缓；特殊面容；先天畸形；儿童微缺失综合征是由于染色体上一些小带缺失所引起的疾病总称。

它属于一种染色体畸变，常表现为先天性多发畸形、智力、体格发育迟缓，以及流产或死胎等。

小儿康复临床工作中常见到发育迟缓严重且康复疗效不佳的患儿，临床诊断很重要。

本院小儿康复科2009年1月～2014年1月共有表现为发育迟缓的染色体微缺失10例。

现报告如下。

1资料与方法1.1一般资料表现为发育迟缓的微缺失患儿10例。

均经微阵列比较基因组杂交技术检测确定基因组异常，男9例，女1例。

确诊年龄6个月～12岁，平均39.7个月。

1.2临床表现 10例患儿全都有运动、语言及智力发育落后，6例有特殊面容及先天畸形，特殊面容包括前额突出、眼距宽、眼裂小、鼻梁低平、伸舌、高腭弓、招风耳，先天畸形包括左右小腿发育不对称、隐睾、漏斗胸、先天性心脏病（房间隔缺损）等，1例伴有高热惊厥，1例伴有癫痫，2例伴有听力差，2例伴有视力差，4例伴有体格生长发育落后，3例伴有孤独症谱系障碍。

1.3辅助检查 8例染色体核型分析为46，XY，1例为46，XX，1例为47，XY，+1mar。

基因芯片结果分别为：chrXp22.33缺失，chrYp22.11缺失，chr7q11.22缺失，chr10q21.1缺失，chr15q11.2-q13.2缺失，chr11p15.4-15.5重复，ch22q13.3-qter缺失，chrXq25缺失，chr4P16.3缺失，chr11P15.5-P15.4重复，chr2q15-14缺失。

婴儿希特林缺乏症3例护理分析舒复平【期刊名称】《《中国医药科学》》【年(卷),期】2019(009)016【总页数】3页(P252-254)【关键词】希特林缺乏症; 婴儿; 护理; 健康教育【作者】舒复平【作者单位】厦门市妇幼保健院儿内科福建厦门 361003【正文语种】中文【中图分类】R473.72希特林蛋白缺乏症（Citrin deficiency）是SLC25A13 基因突变导致的一种遗传代谢性疾病，高发于东亚及中国南方地区[1]。

近年来随着遗传代谢病筛查与基因诊断技术的发展，此病的检出率越来越高，其阳性率在我国遗传代谢病高危患者中居第二位[2]。

婴儿期发生的希特林缺乏症常常表现为新生儿肝内胆汁淤积症（neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency，NICCD）。

它的病因及临床特点较为复杂，需深入了解其发病机制、临床表现与诊治原则。

现将我院2016 年4 月～2017 年8 月确诊为婴儿希特林蛋白缺乏症的3 例患儿临床资料进行护理总结如下。

1 临床资料例1，女，出生后31d 因发热13h 入院，例2，男，出生后53d 因发热1h 入院。

此两例患儿均有黄疸表现。

例3，女，出生后黄疸持续不退。

入院实验室检查，3 例患儿均发现肝功能受损与胆汁淤积相关阳性指征，包括：总胆红素，直接胆红素、胆汁酸、谷氨酰转肽酶（GGT）和碱性磷酸酶（ALP）等升高；均合并中度贫血、低蛋白血症及高乳酸血症等。

入院完善相关检查：经肝胆彩超排除外科情况；经相关病原学检查排除巨细胞病毒感染；经串联质谱分析，3 例患儿血均发现瓜氨酸及多种酰基肉碱明显升高，基因检测结果证实存在SLC25A13 突变。

例1、例2 患儿因合并感染，一度出现“化脓性脑膜炎”与“脓毒症”，收入重症监护室，予以抗生素抗感染及相关对症支持治疗，感染被及时控制。

住院过程中3 例患儿均予以无乳糖奶粉喂养，补充脂溶性维生素，予以人血白蛋白以及熊去氧胆酸利胆等对症支持治疗，胆汁淤积症状明显好转，肝功能改善，低蛋白血症得到纠正，出院后随访至2018 年9 月，生长发育均未见明显异常。

2022中国尿素循环障碍诊断治疗和管理指南（全文）摘要尿素循环障碍是一组致残率高、致死率高的遗传代谢性疾病。

为提高我国相关领域医生对该病的诊疗管理水平，特制订“中国尿素循环障碍诊断治疗和管理指南”，基于当前可获得的临床证据，针对尿素循环障碍诊断、治疗和管理相关12个临床问题提供了对应参考意见。

尿素循环障碍（urea cycle disorders，UCD）是指因参与尿素循环的酶和转运蛋白缺陷，导致氨基酸分解代谢产生的氨不能通过尿素循环形成尿素排出体外，引起血氨升高为特征的一组遗传代谢病，代谢通路见图1。

国外报道UCD新生儿的发病率约为1/35 000，致残率高、病死率高。

不同亚型包括鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（ornithine transcarbamylase deficiency，OTCD）、N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症（N-acetylglutamate synthase deficiency，NAGSD）、氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症（carbamoylphosphate synthetase 1 deficiency，CPS1D）、精氨酰琥珀酸合成酶缺乏症（argininosuccinate synthetase deficiency，ASSD）、精氨酰琥珀酸裂解酶缺乏症（argininosuccinatelyase deficiency，ASLD）、精氨酸酶1缺乏症（arginase 1 deficiency，ARG1D）、高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症综合征（hyperornithinaemia-hyperammonaemia homocitrullinuriasyndrome，HHHS）和希特林蛋白缺乏症（Citrin deficiency，Citrin D）。

各亚型发病率存在差异，以高氨血症为特征性表现的亚型中OTCD最常见，发病率为1/80 000~1/5 650。

高血氨会对UCD患者神经系统造成不可逆损伤，发病年龄越早、高血氨持续时间越长、血氨峰值越高，脑损伤越严重。