南华大学 药物化学第一章-绪论 ppt课件

1.2.3 药物分子设计时期
20世纪60年代发生在西方的“反应停”事件：为减 少孕妇怀孕初期的妊娠反应，使用沙利度胺可产生明 显的镇静作用，然而许多孕妇服用后，生出的婴儿大 都有严重畸形，即“海豹肢”样畸形。 自此各国卫生部门制定法规，对药物的安全性要作全 面试验，除急性、长期毒性和一般药理试验外，致畸 性、致突变性和致癌性以及生殖毒性等是必须进行的 常规试验。显然，这对创制新药增加了很大工作量。 为确保药物的安全性、有效性和可控性，创制新药的 耗费和周期是很高很长的，人们在创制新药的过程中， 希望减少盲目性，提高成功率，要将研制新药建立在 科学和合理的基础上，这就是—药物分子设计。
1.3.2.5 计算机科学与信息科学
• 计算机科学在药物化学中有多方面的应用，通 过构建各种数据库和相应支撑软件，可解析复 杂化合物的化学结构，设计化合物的合成途径， 分析二维和三维结构与活性的关系，进行药物 分子设计等。
1.4 本书重点讨论的内容
讨论药物化学的一般原理和某些最新进展。 以药物的化学结构和生物活性的关系作为主线脉络， 讨论影响药物的物理化学性质、活性、毒性和药代 的化学结构因素。 讨论化学结构与药效（PD）和药代（PK）的关系。 酶抑制剂作为药物（当前的研究热点）。
• 从19世纪到20世纪初叶，药物发展的特征是使用天然物质， 往往不作化学修饰和改造而直接用于临床，这种模式主导着 新药的发现研究。 • 伴随着化学工业的发展，一些有机化合物经药理试验证明具 有生物活性，也开始用于临床治疗。如乙醚。 • 这一时期在理论上也有所发展。Cram—Brown和Fraser试图 Cram—Brown Fraser 用数学表达式来反映一族化合物的物理性质与生物活性间的 关系，可认为是定量构效关系的启蒙研究。

药物化学的研究内容
选取药物作用靶点，设计新的活性化 合物分子；
药物的制备原理、合成路线及其稳定 性；
生物体内的吸收、分布和代谢； SAR；SMR； 寻找和发现新药。
药物化学的研究的主要任务为：
不断探索研究和开发新药 发现具有进一步研究、
开发价值的先导化合物（Lead Compounds）， 对其进行结构改造和优化，创制出疗效好，毒 副作用小的新药；改造现有药物或有效化合物， 以期获得更为有效、安全的药物。
释有机化学和药物化学中的构-性和构-效关系。
发展阶段
大致是在20世纪30年代到60年代。 其特点是合成药物的大量涌现， 内源性生物活性物质的分离、测 定和活性的确定，酶抑制剂的临 床应用等，可称为药物发展的 “黄金时期”。
由百浪多息(Prontosil)研究发展 磺胺药。
甾体激素类药物如肾上腺皮质激素 和性激素研究和应用，对调整内分 泌失调起重要作用，皮质激素类药 物治疗牛皮癣。
系、计算机辅助药物设 计、X-线结晶学、计算 化学和计算机图形学）
药物化学
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化学学科 （有机化学、 分析化学、 物理化学、 量子化学）
三、药物化学的发展概况
药物研究与开发的历史，是个由 粗到精，由盲目到自觉，由经 验性的试验到科学的合理设计 的过程，大致可以分为3个阶段：
发现阶段（Discovery）
相应时期理论上的发展
迅渐了解到一些药物的化学结构与活性的关系， 发现了某类型药物呈现类似的药效都具有共同的
基本结构，提出了药效团（Pharmacophore）的
概念，指导简化改造天然产物的化学结构；
本世纪初，Ehrlich提出受体理论，提出了著名
的药物只有结合后才可起效的论断，被认为是现

基本环定边，附加环定位
咪唑并[2,1-b]噻唑
3、整个稠杂环的编号方式
①应尽可能使所有杂原子都有最低位次，其次按O、S、NH、 N的顺序选择优先编号的杂原子；
正确
错误
②共用碳原子一般不编号（个别例外），但在满足上一条规
则的前提下，应尽可能使其具有较低的序号。
正确
错误
错误
③氢原子和指示氢的编号应尽可能低。
4. 学习要求与方法
1. 熟悉基本概念（专业中英文术语）新药设计 方法；
2. 了解各类药物的发现历程、新进展； 3. 掌握各类理作用及作用机制、 合成路线、结构改造） 4. 熟悉重要药物的构效关系
四 .药物化学的起源与发展
药物研究与开发的历史： 由粗到精，由盲目到自觉，由经验性的试 验到科学的合理设计的过程.大致可以分为3 个阶段：
-cillin 西林 青霉素类 抗生素
cef-
头孢 头孢菌素类 抗生素
-conazole
康唑 咪康唑类 抗真菌药
-oxacin 沙星 萘啶酸类 合成抗菌药
-vir
韦 阿昔洛韦类
抗病毒药
-nidazole 硝唑 甲硝唑类 抗菌药
-caine 卡因 普鲁卡因 局部麻醉药
（三）化学名
• 布洛芬 α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸 α-Methyl-4-（2-methyl propyl） benzene acetic acid
3-(4-Amino-2-methyl-5-pyrimidin)-ylmethyl)-5-(2-hydroxy-
ethyl)-4-methyl-thiazolium chloride monohydrochloride 氯化-4-甲基-3-[（2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基）甲基]-5-（2-羟 乙基）噻唑鎓盐酸盐

药物分析第一章 绪论 ppt课件
❖ 药物：是一种特殊的商品 ❖ 定性分析：药物的有效性与不良反应 ❖ 定量分析：有效剂量、杂质限量等 ❖ 检测手段：方式多样，技术先进
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世界首张疾病和药物“联通图”
由美国麻省理工学院和哈佛大学Broad研究院科学家领导的研究 小组06.28宣布，他们完成了一幅新的基因“线路图”，此 “线路图”展示了人类疾病与潜在治病药物之间的相互关联， 并可据此预知新的药物如何作用于人体细胞。
药物研制过程中的眼睛
分2 析
制定药品质量标准
的3
开展临床药学研究
任
务4
常规药品检验
药品质量的内涵：真假；纯度和品质优良度 临床表现：安全性和有效性
检测手段：各种化学和仪器的方法综合应用
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二、国家药品标准简介
• 药品质量标准: 是药品质量规格和检验方 法的技术规定; 是药品现代化生产和管理 的重要组成部分; 是药品生产、供应、使 用、检验和监督管理的技术依据.由国务院 药品监督管理局颁布
药物晶型或异构体的不同，其药效、生物利用度 等可能迥然不同，对临床疗效有较大影响。
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e.g. 无味氯霉素有下列晶型： A型（型）：稳定型 在肠道内难以被酯
酶水解，很难吸收，生物活性很低。 B型（型）：亚稳定型 易被酯酶水解，
溶出速度比A型快，易吸收，血浓为A型的7倍， 疗效高。
C型：不稳定型，可转化为A型。
1975年前生产的均为无效A晶型。 现在无味氯霉素混悬液中规定A晶型
不得过10%，可采用IR法，NFXIII版最先 增加了X-射线衍射法
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2).针对性

利用生物体内的代谢途径 和酶催化反应合成药物， 如发酵工程、基因工程等 。
组合化学法
通过高通量合成和筛选技 术，快速合成大量化合物 并筛选出具有生物活性的 药物候选物。
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药物合成中的反应类型
官能团化反应
在药物分子中引入或转化官能团，如氧化、还原、卤化、硝化等 反应。
碳碳键形成反应
构建药物分子中的碳碳键，如烯烃复分解、偶联反应等。
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药物化学的研究领域
药物设计与合成
通过计算机辅助设计和有机合成等方法，设计和合成具有 潜在药理活性的新化合物，并进行结构优化和改造以提高 疗效和降低毒性。
药物代谢与动力学研究
研究药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程， 以及药物浓度随时间的变化规律，为临床用药提供指导。
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药物构效关系研究
研究药物的结构与生物活性之间的关系，揭示药物作用的 分子机制和靶点，为新药设计和优化提供理论依据。
药物毒理学研究
研究药物对生物体的毒性作用及其机制，评估药物的安全 性，为新药的临床前和临床研究提供重要依据。
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02
药物结构与性质
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药物的基本结构
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药物的化学结构
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近代药物化学的发展
随着化学和医学科学的进步，人们开始运用化学方法对天然产物进行分离、纯化和结构鉴 定，进而合成了一些具有相似或更好疗效的药物。同时，人们也开始探索通过化学方法合 成全新的药物。
现代药物化学的进展
现代药物化学结合了化学、生物学、医学等多个学科的知识和技术手段，通过高通量筛选 、计算机辅助设计等方法加速新药的发现和开发过程。此外，现代药物化学还关注药物的 代谢、毒理学以及个体化用药等方面的研究。

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一、水杨酸类
植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在15世纪就有记载 咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。1838年，人们从植物中提取得到水杨酸， 1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟 了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。1875年Buss首次将水杨酸钠作为 解热镇痛和抗风湿药物用于临床。
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二、苯胺类解热镇痛药
O
H3C ON H源自CH3ON H
CH3
乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退热冰”（Antifebrin）的商品名 作为解热镇痛药在1886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现 其毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致贫血。苯胺在体内代谢得对 氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试验了很多对氨基酚 的衍生物，其中最满意的是非那西丁（Phenacetin）。自1887年起， Phenacetin曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用 Phenacetin，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性， 各国先后废除使用。我国在1983年废弃了该品的单方，于2003年6月又
1.羟布宗的与盐酸反应，鉴别反应
与亚硝酸钠反应——黄色重氮盐，再与β萘酚偶合橙色
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二、N-芳基邻氨基苯甲酸类
O
OH
X NH
R
R
R
此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生 物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风 湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多， 主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不 振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性 紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等
乙酰水杨酸酐

（二）近现代的药物化学
发现阶段(discovery) 发展阶段(development) 设计阶段(design)
1.发现阶段
19世纪，有机化学工业从无到有发展很快。 人们在煤焦油中分离出苯、萘、蒽、甲苯、 苯胺等一系列新的化合物。1856年，化学 家帕金(W. H. Parkin1838-1907，英)以苯 胺为原料合成了苯胺紫—第一个人工合成 的染料。以后化学家又合成了一系列染料， 发现了药物和香料。
到了东汉炼丹术得到进一步发展，出现了 著名的炼丹术家魏伯阳，著书《周易参同 契》以阐明长生不死之说。他说"巨胜（胡 麻）尚延年，还丹可入口。金性不败朽， 故为万物宝。术士取食之，寿命保长久"。 继后，晋代炼丹述家陶弘景著书《真诰》。 到了唐代，炼丹术跟道教结合起来而进入 全盛时期，这时炼丹术家孙思邈，著作《 丹房诀要》。这些炼丹术著作都有不少化 学知识，据统计共有化学药物六十多种， 还有许多关于化学变化的记载。
2.发展阶段
百浪多息
H2N NH2 百浪多息 Prontosil N N SO2NH2
磺胺
磺胺嘧啶
H2N
SO2NH2
磺胺 Sulfonilamide
复方磺胺甲恶唑片
磺酰胺类药物
甾体激素类药物如肾上腺皮质激素和性激素的 广泛研究和应用,对调整内分泌失调起重要作 用。 以青霉素为代表的抗生素的出现和半合成抗生 素的研究、神经系统药物、心脑血管治疗药以 及恶性肿瘤的化学治疗等都显示出很大的进步。 从药物化学的角度看,这一阶段的成就同有机 化学的理论和实验技术的发展有密切的关系。
（三）计算机技术
应用各种理论计算方法和分子图形模拟技 术进行计算机辅助药物设计,可将构效关系 的研究和药物设计提高到新的水平 。 X-线结晶学!计算化学和计算机图形学相结 合,可以反映药物分子与受体分子在三维空 间中的相互位置和作用,为研究药物分子的 药效构象!诱导契合和与受体作用的动态过 程,提供了方便而直观的手段。

1993 紫杉醇新药上市作为药用
1994 紫杉醇全合成成功
年代 重要合成药物发明
1975 硝苯地平Nifedipine 1979 顺铂Cisplatin
1980 吡喹酮Praziquantal
1981 卡托普利Captopril
1981 西米替丁Cimetidine 1982 阿维A 酯Etretinate
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系要合成药物发明的年代表
年代 天然物的分离、结构阐明、合成
1921 胰岛素分离取得纯品 1925 吗啡的化学结构得以阐明 1926 通过光照获得Vit D 1928 Vit C分离出纯品 1932 从睾丸中分离出第一个雄性激素 1933 Vit C全合成成功 1936 分离出皮质激素并确定化学结构 1937 Vit A全合成成功 1939 Vit B1结构阐明、全合成成功 1940 发现青霉素并分离得到纯品 1944 奎宁全合成成功 1944 链霉素分离得到纯品 1947 发现氯霉素并阐明其结构
年代 重要合成药物发明
1869 水合氯醛Chloral Hydrate 1875 水杨酸Salicylic Acid 1885 安替匹林Antipyrine 1888 非那西丁Phenacetin 1897 匹拉米董Aminophenazone 1898 苯佐卡因Benzocaine 1899 阿斯匹林Aspirin 1908 巴比妥Barbital 1910 胂凡钠明Arsphenamine 1912 苯巴比妥Phenobarbital 1921 普鲁卡因Procain 1923 米帕林Mepacrin 1924 舒拉明钠Suramin
天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代