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自身免疫糖尿病一级亲属临床特征、抗体筛查与β细胞功能变化的开题报告一、研究背景和目的自身免疫糖尿病（Type 1 Diabetes，T1D）是一种免疫介导的疾病，由于自身免疫攻击胰岛素生成的β细胞导致胰岛素缺乏而引起高血糖。
T1D的发病年龄较小，多发生在儿童、青少年或成年初期，患病率逐年上升，尤其在亚洲地区呈现出明显增长的趋势。
T1D的病因尚未完全清楚，目前认为与遗传、环境、免疫失调等因素有关。
已有大量研究表明，T1D与家族遗传有关，一级亲属中患病风险高于普通人群。
因此，对自身免疫糖尿病一级亲属的筛查和预测具有重要临床意义。
本课题旨在探讨自身免疫糖尿病一级亲属的临床特征、抗体筛查和β细胞功能变化，为T1D的早期诊断和预防提供依据。
二、研究内容和方法1. 研究对象选择一级亲属中T1D患者的父母、兄弟姐妹、子女作为研究对象，共计100名。
其中，男性51名，女性49名，年龄范围8-60岁。
2. 临床检测指标收集研究对象的一般临床资料，包括病史、家族病史、身高、体重、BMI、血压、血糖等。
采集静脉血进行HbA1c、胰岛素、空腹血糖、餐后血糖、C肽、抗胰岛细胞抗体（ICA）、抗胰岛素抗体（IAA）、抗谷氨酰转移酶抗体（GADA）和抗锌转运蛋白8抗体（ZnT8A）的检测。
3. 数据统计分析采用SPSS 20.0软件进行数据统计和分析，计算各指标的平均值、标准差、最大值、最小值，采用t检验和方差分析进行差异比较，采用Logistic回归模型进行T1D患病风险评估。
三、研究预期结果和意义通过对自身免疫糖尿病一级亲属的临床特征、抗体筛查和β细胞功能变化的研究，预计能够得出以下结论：1. 一级亲属中的T1D患病风险高于普通人群，不同亲属之间的患病风险存在差异，汇总分析可得到T1D患病风险评估模型。
2. 抗体筛查是T1D早期诊断的有效方法，ICA、IAA、GADA和ZnT8A等抗体的检测能够明确T1D的发病风险和预后。
1 型糖尿病治疗中低血糖的研究进展【摘要】根据最新版全球糖尿病地图报告】[1]，2019年全球约有4.63亿20～79岁成人糖尿病患者，预计到2045年，糖尿病患者将会达到7.002亿，糖尿病的患病形势极其严峻。
低血糖、高血糖和血糖波动大是糖尿病血糖管理过程中的三个主要特征，其中低血糖是糖尿病患者严格控制血糖的主要障碍[2]。
【关键词】1型糖尿病；低血糖1现状与定义1.1现状低血糖是T1DM胰岛素强化治疗中的常见并发症。
美国著名的糖尿病控制和并发症试验（DCCT）证实，胰岛素强化治疗组的严重低血糖发生率增高近3倍[3]。
T1DM总体低血糖发生率达73.3次/人年，其中严重低血糖发生率为4.9次/人年[4]。
1.2定义中国2型糖尿病防治指南（2017年版）指出：血糖水平≤3.9 mmol/L可诊断为低血糖；轻度低血糖为血糖<3.1 mmol/L，伴或不伴低血糖症状但可自行处理低血糖事件；重度低血糖为血糖≤2.8 mmol/L[5]。
2原因分析2.1低血糖的发生风险与危险因素：儿童、老人、病程长、既往有严重低血糖发作或病程较长、合并自身免疫性疾病（如乳糜泻、艾迪生病等）、心理问题等是低血糖发生的危险因素[6,7,8]，应警惕并制定个体化降糖策略。
对于可控性危险因素，如胰岛素治疗方案不合理、饮食运动安排不当、过量饮酒、低血糖察觉意识受损（impaired awareness of hypoglycemia，IAH）[9]等，应做到早期识别，尽可能降低低血糖风险。
有研究提示，HbA1c与低血糖风险呈J型相关，过高的HbA1c亦增加低血糖风险[10]。
2.2血糖调节机制障碍[11]当血糖降低时，机体会产生一系列神经-体液反应，减少胰岛素分泌，增加胰高血糖素、皮质醇、生长激素分泌，同时交感-肾上腺系统被激活，内源性葡萄糖生成增加，葡萄糖利用减少；随着病程延长或胰岛功能障碍的恶化，上述血糖自我调节机制可出现不同程度的受损，反复发作还可导致不同程度的低血糖症相关性植物神经功能衰竭，即交感-肾上腺系统对血糖降低的反应性受损，从而阻碍机体对低血糖症的自我调节能力[12]。
1型糖尿病的免疫机制研究进展陈国军;杨中汉;冯娟【摘要】1型糖尿病(T1DM)是具有遗传倾向的自身免疫性疾病,发病率逐年递增,其发病机制较为复杂且尚未完全阐明,涉及到T淋巴细胞和多种固有免疫细胞的相互调控.免疫细胞攻击胰岛β-细胞使其损伤或减少被认为是T1DM的主要致病因素.目前的治疗方法也有各自的局限,包括传统的胰岛素注射、胰岛移植,以及近年来的免疫治疗和干细胞治疗等方法.随着对T1DM发病机制的深入研究,将为T1DM的防治提供更为有效的靶点和方法.%Type 1 diabetes mellitus (T1DM) is a kind of autoimmune disease with genetic predisposition and its incidence is gradually increasing.The pathogenesis is relatively complicated and not yet fully elucidated.It relates the mutual regulation of T lymphocytes and a variety of innate immune cells.Immune cells attack the islet beta cells reduce its damage which is regarded as a main pathogenic factor ofT1DM.The current treatments of T1DM,including traditional insulin injection,islet transplantation,immunotherapy and stem cell therapy of recent years or other methods,have the limitation.With the further study of the pathogenesis of T1DM,more effective targets and methods will be provided.【期刊名称】《中国医药导报》【年(卷),期】2017(014)032【总页数】4页(P39-42)【关键词】1型糖尿病;胰岛β-细胞;淋巴细胞;固有免疫细胞【作者】陈国军;杨中汉;冯娟【作者单位】广东省佛山市第一人民医院急诊科,广东佛山528000;中山大学中山医学院,广东广州510080;佛山科学技术学院口腔医学院,广东佛山528000【正文语种】中文【中图分类】R581型糖尿病（T1DM）是一种具有遗传倾向的促炎性自身免疫性疾病，如不及时治疗，能造成糖尿病足、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、心脑血管病变等一系列并发症。
糖尿病抗体四项检测的临床意义1、抗谷氨酸脱羧酶抗体谷氨酸脱羧酶是抑制性神经递质GAD65和GAD67两种异抗体为1型糖尿病中抗GAD抗体主要的靶抗原。
抗GAD抗体是胰岛素依赖型糖尿病（1型糖尿病）的重要免疫标志。
抗GAD抗体在糖尿病前驱阶段和170-90%12型糖尿病。
联合检测抗谷氨酸脱羧酶抗体和LADA。
此外抗GAD抗体还与僵人综合征相关，该抗体在此病症中的阳性率为60-100%。
参考值：<10.0IU/ml2、抗酪氨酸磷酸酶抗体 IA2-Ab抗酪氨酸磷酸酶抗体（IA2）是与1型糖尿病相关的抗体，在糖尿病前驱阶段和1型糖尿病中的阳性率为50-75%，是胰岛自身免疫活动的早期标志物，其出现通常预示着病情进展迅速。
在年轻初发病者中的阳性率更高，与初发病进展速度有关。
参考值：<10.0IU/ml3、抗胰岛素抗体 IAA1机体产生抗胰岛素抗体。
检测抗胰岛素抗体可指导胰岛素的用量，为耐药性糖尿病治疗提判断预后，胰岛素释放曲线低下而检测胰岛素抗体滴度偏高，说明患者不是胰岛功能衰竭，提示病情稳定。
相反则表明胰岛素功能衰竭，预后较差。
参考值：阴性4、抗胰岛细胞抗体 ICA抗胰岛细胞抗体属器官特异型抗体，抗原为胰岛细胞浆成分或微粒体组分，主要为lgG类，是胰岛细胞中β细胞损伤的标志物，是诊断胰岛依赖性糖尿病高敏感性和高特异性的指标。
早期1型糖尿病患者ICA阳性率可达60%～80%，治疗数周后阳性率迅速下降至50%以下，2～3年后，约20％的患者仍为阳性，提示ICA的出现可能是暂时现象，似与1型糖尿病的起病时间紧密相关，可作为其早期诊断指标；少数患者ICA滴度可持续维持很高，数年不变；有个别患者起病时为阴性，以后转为阳性；糖尿病近亲阳性率可达19%，预示其家族成员患病的危险性较大。
高效价ICA与胰岛β细胞功能破坏有关，可作为评价疾病严重程度的标志。
参考值：阴性联合检测上述四项，有助于鉴别诊断1型糖尿病，判断疾病预后，并评估1型糖尿病的发病风险。
糖尿病五项抗体检测意义糖尿病五项抗体联合检测的临床意义：1.在高危人群中筛查1型糖尿病谷氨酸脱羟酶抗体（GADA）是Ⅰ型糖尿病的出现的最早的抗体，GADA 阳性是可以提前预测的。
GAD 抗体在1型糖尿病患者出现症状很多年前甚至是10 年前就已经存在，在最初发的Ⅰ型糖尿病患者的血中阳性率可达到60%～80%。
同时，在 1 型糖尿病患者的实验室诊断，锌转运蛋白 8 抗体可作为其诊断的预警信息，出现在临床症状之前，可以早期预测并指导临床治疗。
所以GADA和抗锌转运蛋白8抗体（ZnT8）是目前诊断成人隐匿性自身免疫糖尿病的首选免疫学指标，对 1 型糖尿病的治疗和预防具有重要意义2.用血清抗体指导糖尿病临床分型。
比如GAD 抗体早在 1 型糖尿病出现症状 10 年前就已存在了，再比如美国糖尿病协会免疫学工作组在" 新诊断的1型糖尿病患者干预研究指南"中，也明确规定了临床上确诊并进行干预治疗的1型糖尿病的标准。
就是这些糖尿病相关自身抗体中，患者必须存在至少一种以上为阳性。
如果是IAA阳性的，还需要注意患者是否接受过胰岛素治疗，如接受过胰岛素治疗，其疗程必须小于2w IAA抗体阳性才可以作为患者诊疗的评判标准。
3.预测β细胞功能衰竭血清抗体在预测β细胞功能衰竭时，ICA的阳性预测值可达74%，而GADA和（或）IA-2A 则为47%。
通常GADA和/或IA2A高水平常提示可能出现了完全的β细胞功能衰竭，而低水平者可仅出现缓慢进展的β细胞功能不全。
4.预测治疗的疗效对于临床上应用的干预治疗的患者，通过血清学检测去评估患者的治疗效果，比如环孢霉素治疗，患者血清ICA、IAA水平降低，提示胰岛β细胞功能有所恢复的。
所以综合起来，这些抗体与I型糖尿病高度相关，联合检测对糖尿病的分型诊断、预测及提高检出率是有重要临床意义的。
各项抗体的检测意义：1.谷氨酸脱羟酶抗体（GADA）为Ⅰ型糖尿病的出现的最早的抗体，GADA 阳性是可以提前预测的。
·专题笔谈·糖尿病新世界2016年03月
糖尿病新世界DIABETESNEWWORLD1型糖尿病（T1DM）是先是β细胞被破坏从而导致
了相关的胰岛功能被破坏引起的一种自身免疫性疾病。出现这种疾病的患者，一般情况下他的体液免疫和细胞免疫都不能正常工作，体液免疫表现为患者体内自身抗体的存在，主要包括抗胰岛素抗体、抗络氨酸磷酸酶抗体、抗胰岛细胞抗体、抗谷氨酸脱羧酶抗体,这些异常的抗体会损害人体胰岛分泌胰岛素的B细胞，使其不能正常的分泌胰岛素。该文针对这些自身抗体进行多方面的综述。11型糖尿病产生的原因1型糖尿病产生可能是由于遗传因素引起，根据现在的研究成果可以判断遗传缺陷是引发这种疾病的基础。这种遗传原因主要表现为人的第六对染色体的LHA抗原体异常。很严重的是这种遗传特点是家族性的，换句话说就是，如果父母有这种疾病，那么他们的后代与正常人的后代相比出现糖尿病的概率就会大大的提高。其次，很多专家也都认为病毒感染也能引起一型糖尿病。因为，在患有这种疾病的开始一段时间往往伴有病毒感染史，而且它主要出现在病毒感染之后。比如风疹的病毒以及常见的流行性腮腺炎的病毒都有可能引起1型糖尿病[1]。21型糖尿病的临床特征最主要的特征就是这种疾病容易发生在青少年时期和儿童时期[2]，另一个主要的并发阶段就是更年期，因此这些年龄阶段的人平时应该更加注意对自己保养等。它的第二个显著特点就是发病突然、急骤，具有糖尿病的一般特征，即“三多一少”：多食、多饮、多尿、身体急剧消瘦、口渴，体重下降速度非常明显。第三个众所周知的特点就是均使用胰岛素进行治疗，所以这也就是它被称为胰岛素依赖型糖尿病的原因。31型糖尿病自身抗体3.1抗胰岛素抗体抗胰岛素分子是由51个氨基酸组成的，有两个二硫链连接A、B链。人的胰岛素与动物的胰岛素是不一样的，例如与牛的胰岛素区别主要在于A8和A10两个残基以及B30残基，而与猪的胰岛素区别主要只在于B30残基。抗胰岛素抗体所能识别的抗原体是胰岛素B链的B1、B2、B3残基以及A链的A8到A13残基。在人体内，免疫系统会可能会与多种形式的胰岛素相互之间产生作用，但只有免疫性能最强的分子才可能是前胰岛素元或者胰岛素元。人体白细胞胰岛抗原、Kulmala、抗胰岛素抗体三者之间存在相关性。很多研究表明，在T1DM的儿童患者中，抗胰岛素抗体与DR4和DQB1*0302的位点相关。儿童在五岁以前抗胰岛素抗体呈阳性的概率很高，可以达到50%之多，这种概率在一般情况下是与年龄成反比例的。而有DQA1*0301、DQB1*0302的患者儿童抗胰岛素抗体呈阳性的概率很可能达到90%，ICA阳性概率高达92%。如果ICA显示为阳性的T1DM亲属的抗胰岛素抗体也为阳性，很容易发病T1DM。T1DM发生的速度与抗胰岛素抗体息息相关。抗胰岛素抗体滴度高的患者通常很容易发病。相关专家依据抗胰岛素抗体呈现阳性的时间差异，对60例儿童患者展开了不同组别的研究，抗胰岛素抗体对胰岛素具有较高的亲和力，这种高亲和力的免疫反应速度加速了自身免疫级联反应，这就是T1DM的产生机理。很多研究表明，抗胰岛素抗体是T1DM患儿的显著免疫标志。多数抗胰岛素抗体呈现阳性的儿童的血液里存在多种胰岛自身抗体，它们与T1DM有很大的关系。3.2抗胰岛细胞抗体
在1974年，这种抗胰岛细胞抗体首先被发现在胰岛素依赖型糖尿病患者的血清里面。抗胰岛细胞抗体实际上是一组主要针对胰岛细胞内多种抗原的抗体。抗胰岛细胞抗体的靶抗原到目前的研究为止依然没有具体而且明确的阐述。它的靶抗原不只是β细胞，它的分布主要有4种形式，即：（1）胰岛细胞特异；（2）β细胞特异，比如大家所熟知的胰岛素就属于这一种；（3）神经内分泌特异，例如酪氨酸磷氨酸酶、脑瘤脂和神经节
DOI:10.16658/j.cnki.1672-4062.2016.05.192１型糖尿病自身抗体研究进展
夏月平河北大学医学部，河北保定071000
[摘要]1型糖尿病，也称为胰岛素依赖性糖尿病，各种年龄阶段的人群都有所涉及，但主要是青少年和儿童。该文对1型糖尿病自身抗体当前的研究进展进行综述，包括1型糖尿病产生原因、临床症状、1型糖尿病自身抗体、抗体对1型糖尿病的检测意义以及诊断意义，最终论述了多种抗体之间的相互关系。[关键词]1型糖尿病；自身抗体；研究进展；诊断意义；检测意义；相互关系
[中图分类号]R587[文献标识码]A[文章编号]1672-4062（2016）03（a）－0192-03
[作者简介]夏月平（1992.2-），女，河北沧州人，本科在读，研
究方向：临床医学。
192糖尿病新世界2016年03月·专题笔谈·DIABETESNEWWORLD糖尿病新世界
苷脂；（4）HSP62。从目前的研究现状来看，抗胰岛细胞抗体的靶抗原主要有IA2和GAD。但是抗胰岛细胞抗体呈现阳性、GADA、IA2A均表现为阴性的T1DM病人的一级近亲属可能出现糖尿病的概率并不高[3]。一些病人中，抗胰岛细胞抗体只是与β细胞结合，但是大多数情况下还是与4种细胞相结合，也就是α、β、δ和PP细胞。对于判断T1DM的价值，抗胰岛素细胞抗体与4种细胞结合会比只和β细胞结合的预测价值高。在T1DM新发患者人群中抗胰岛细胞抗体呈现阳性的概率处于60%~90%，但是正常人群抗胰岛细胞抗体呈阳性的概率只有0.5%。滴度大于20~40JDF之间，发病率极其高。而且抗胰岛细胞抗体水平不稳定、有波动的患者要比持续性高低度患病率低。这种持续性的滴度高往往是与β细胞受损正相关、和C肽的水平呈现负相关。抗胰岛细胞抗体与其他胰岛细胞自身抗体共存的患者的患病率比只有抗胰岛细胞抗体患者的高出3~5倍。大多数情况下，T1DM患者的抗胰岛细胞抗体的发病不会超过2年。抗胰岛细胞抗体持续性呈现阳性高于两年的患者只占T1DM的10%。而且这部分患者一般都有其他相关的内分泌疾病。抗甲状腺抗体类似这种类型的抗体通常有自身免疫疾病家族史，而且患者更多为女性。到目前为止，抗胰岛细胞抗体的检测方法有间接免疫荧光法（由猴胰腺作为抗原片）。在19世纪80年代，瑞典做过一项实验，就是为新发T1DM患者做血浆置换，把这一血浆用在JDF组织的抗胰岛细胞抗体的定标试验当中，做出了ICA的JDF单位，这一单位被广泛应用。3.3抗酪氨酸磷氨酸酶抗体这种抗体的靶抗原是T1DM患者的血清选出CD-NA文库从而获得全新的β细胞抗原。人体的抗酪氨酸磷酸酶是I型跨膜糖蛋白，有979个氨基酸残基，编码基因定位在人体2q35染色体上。抗酪氨酸磷酸酶的结构含有蛋白PTP氨基酸696~979，因此这种抗体属于受体型蛋白抗酪氨酸磷酸酶超家族。泌肽型的内分泌细胞中和神经元中的抗酪氨酸磷酸酶含量比较高，并在肿瘤（神经内分泌）中才可以被表达。有好多种因素影响T1DM患者的抗酪氨酸磷酸酶抗体呈现阳性，比如发病历程以及所处的年龄阶段等。这种抗体在T1DM新发患者的产生率比较高，在50%以上。在儿童患者中，这种抗体出现率高消退率也高，如果是成年病人，这种抗体存在的时间长但是患病概率比儿童患者要低。15岁以上的T1DM患者IA2A阳性的显示年龄越大这种阳性的概率会变得越来越低。在抗老胺酸磷酸酶抗体阳性的直系亲属中，IA2A出现与GADA相比出现的比较晚，一旦出现就表明很有可能出现T1DM[4]，这种抗体的检测方法有放射免疫沉淀法（标记35S）、ELISA法、RLA法。不同的方法所具有的特点不同，ELISA法的灵敏度不高，但是RLA在检测抗酪氨酸磷酸酶抗时有很高的灵敏性。3.4抗谷氨酸脱羧酶抗体
GAD是γ氨基丁酸的合成酶，有抑制相关激素分
泌的功能，可以促进胰岛素元的合成以及调节胰岛素的分泌，这种酶存在与人的大脑和胰岛里面。抗谷氨酸脱羧酶是1型糖尿病的自身抗原。抗谷氨酸脱羧酶有GAD65和GAD67两种异构体，虽然它们的编码基因不
同，但是从氨基酸水平这个角度来看它们的同源性和相似性是很高的。GAD65与1型糖尿病的主要相关抗原表位是羧基端、氨基酸末端、分子中部。抗谷氨酸脱羧酶抗体主要出现在SMS和T1DM、APS2中[5]，在T1DM中GADA的阳性发病率为80%之
高，可以持续高低度10年以上，具有很强的稳定性。与其他类型的抗体相比较，GADA与β细胞结合缓慢受损相关性比较强，其特点是出现的时间阶段比较早、可持续的时间历程长、呈现阳性的概率高、年龄的跨度相对较大，很容易的就可以预测胰岛β细胞的功能，检测容易做到标准化。4多种抗体对T1DM的检测意义
4.1抗胰岛细胞抗体
在所有的抗原中，非常具有特异性的就是胰岛素。很多研究人员都表明，人体内不仅仅只存在一种形式的胰岛素，而是多种都可以与免疫系统产生相互作用。ZnT8是一种最新发现的抗原体，所有的基因SLC30A8都在胰腺抗原中表达，ZnT8的基因表达水平比较强，排在胰岛素之后。作为T1DM的高危患者人群，1型糖尿病直系亲属的自身抗体出现阳性之后，那么发病的概率就会很高。Gardner的研究调查中表明，在抗胰岛细胞抗体不低于20儿童糖尿病基金会单位的直系亲属中，每隔5年的产生糖尿病的风险概率呈递增的趋势，增幅达到了20%。所以直系亲属的发病率与阳性抗体的种类有很大的关系。4.2抗胰岛素抗体
1型糖尿病母亲的直系亲属是此类型疾病的特殊
人群。有些临床研究表明，婴儿刚出生的时候抗胰岛素抗体是否呈现阳性并不影响1型糖尿病母亲的孩子在今后患有糖尿病的发病率。婴儿出生时，自身抗体显示阳性比显示阴性的发病概率要低，这就是一种保护性作用显示。有一项关于夫妻双方都患有1型糖尿病的患者的长期调查发现，他们的子女抗体呈现阳性的概率与糖尿病发病的概率相反，阳性的概率越低、发病的概率就越高，这种情况的发展速度是比单方家长患有此病的速度快。4.3抗谷氨酸脱羧酶抗体
在普通的糖尿病筛选的过程当中，自身抗体的检测仍然是有着重要意义的，尽管大部分1型糖尿病患者并没有家族史。抗谷氨酸脱羧酶抗体呈现阳性实际
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