大豆异黄酮防治前列腺癌的研究进展_李飞_朱彦锋_余小平

作者简介：李飞 (1989-)，男，在读硕士，研究方向：植物化学物质抗肿瘤 *通讯作者：余小平（1970-），男，博士，教授，研究方向：植物化学物质抗肿瘤；E-mail:cyggwsyxp@sina.com 基金项目：国家自然基金青年项目（NO.81402678）；四川省青年科技创新研究团队项目（NO.2014TD0021） 大豆异黄酮防治前列腺癌的研究进展

李飞，朱彦锋，余小平*

（成都医学院公共卫生系，四川成都，610500）

摘要：大豆异黄酮是广泛分布于豆荚类植物中的黄酮类化合物。流行病学研究表明大豆异黄

酮对前列腺癌具有防治作用，该功能与大豆异黄酮能诱导前列腺癌细胞细胞凋亡、抑制生长

增殖，增强放疗、化疗的功效，调节DNA损伤修复及DNA甲基化，拮抗雄激素介导的信

号通路等有关。本文就近年来大豆异黄酮对前列腺癌的防治作用及机制作一综述。 关键词：大豆异黄酮；前列腺癌；化学预防

Research progress of soy isoflavones on prostate cancer and the underlying mechanism

LI Fei, Zhu YF, YU Xiao-ping*

(Department of Public Health, Chengdu Medical College, Chengdu 610500, China)

Abstract: Soy isoflavone belongs to flavonoids and widely distributed in the bean pods plants.

Epidemiological studies have shown that soy isoflavones can exert the function of anti-prostate

cancer, which is related to inducing apoptosis and inhibiting growth proliferation of PCa cells,

enhancing radio and chemotherapeutic agents, regulating of DNA repair and methylation and

antagonism of androgen-mediated signaling pathways. In this paper, the research of soy

isoflavones against prostate cancer and the underlying mechanism was summarized.

Key words: Soy isoflavone; Prostate cancer; Chemoprevention

中图分类号：TS201.4 文献标识码：A

前列腺癌是中老年男性常见肿瘤，其发病率位居男性恶性肿瘤第一位[1]。随着人口老龄

化、膳食结构及生活方式的改变，我国前列腺癌的发病率呈持续增长趋势，严重威胁男性健

康[2]。大豆异黄酮是广泛存在于豆荚类植物中的黄酮类化合物，具有多种生物活性，可改善

更年期综合征，预防骨质疏松，保护心血管系统、防治乳腺癌及前列腺癌。近年来，流行病

学证据及实验研究资料均提示，大豆异黄酮对前列腺癌具有较强的拮抗作用。

1、 大豆异黄酮的食物来源和摄入量 网络出版时间：2015-06-11 13:37网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.1759.TS.20150611.1337.012.html

大豆异黄酮(Soy Isoflavones)广泛存在于豆荚类植物中，属于黄酮类化合物，主要包括

大豆苷元(Daidzein)、染料木黄酮(Genistein)、黄豆黄素(Glycitein)及其糖苷形式(图1)。

黄豆苷元(daidzein): R1=H, R2=H

染料木黄酮(genistein):R1=OH, R2=H

大豆黄素(glycitein):R1=OCH3,R2=H

图 1 大豆异黄酮的基本结构

Fig 1 The basic structure of soy isoflavones

人体可通过膳食摄入的大豆异黄酮经β-葡萄糖苷酶和肠道微生物水解为苷元后进入外

周循环，通过尿液排出体外。中国居民日常膳食中大豆异黄酮摄入量平均水平一般在

15~25mg/d[3]；而欧美国家居民日常膳食中大豆异黄酮的摄入量约为1 mg/d[4]。日常膳食通

过摄入含0.01-0.3%总大豆异黄酮的豆类制品后，血清中大豆异黄酮的浓度表现出双相性，

1-2小时后血清中大豆异黄酮浓度达到第一个峰值(约700 nmol/h)，6-8小时后达到第二个峰

值(约1500 nmol/h)[5]。

2、大豆异黄酮抗前列腺癌流行病学研究

流行病学研究表明，大豆异黄酮具有抗前列腺癌的作用。Yan等通过对15篇队列研究

及病例对照研究的meta分析发现，大豆异黄酮对前列腺癌有预防作用[6]。Lazarevic等通过

一项为期6周的随机、安慰剂对照、双盲的二期临床试验发现，低剂量的染料木黄酮可降低

早期前列腺癌患者血清中特异性抗原(PSA)，提示染料木黄酮对早期前列腺癌有防治作用，

但对男性血清总睾酮、游离睾酮、性激素结合蛋白的影响尚不完全明确[7]。M.Diana 等通过

随机对照实验的meta分析发现，大豆异黄酮能够降低男性罹患前列腺癌的风险[8]。

3、大豆异黄酮抗前列腺癌的作用机制

3.1 抑制前列腺癌细胞生长增殖

抑制前列腺癌细胞增殖是大豆异黄酮抗前列腺癌的作用机制之一。研究发现，染料木黄

酮能抑制前列腺癌细胞LAPC-4及PC-3的增殖，这种作用存剂量依赖关系[9]。大豆异黄酮

可通过降低雄激素受体(AR)和前列腺特异抗原(PSA)的表达水平，阻断哺乳动物雷帕霉素靶

蛋白(mTOR)信号通路，从而抑制前列腺癌细胞的生长[10]。大豆异黄酮还能诱导前列腺癌细

胞分化。Clubbs 和Bomser发现[11]，连续8天用大豆异黄酮处理人正常前列腺上皮细胞

(RWPE-1)后，能诱导细胞分化标志物细胞角蛋白-18的表达。另有研究发现，用添加不同剂

量(100，250，500mg)的染料木黄酮的饲料喂养TRAMP模型小鼠，TRAMP小鼠低分化前列腺癌发生率与染料木黄酮添加剂量呈显著的正相关关系，从而这提示大豆异黄酮可能会诱

导前列腺癌细胞的分化[12]。

3.2 诱导前列腺癌细胞凋亡

大豆异黄酮能直接诱导前列腺癌细胞的凋亡，也能增加化疗药物促凋亡的效果[13]。大

豆异黄酮对雄激素依赖型和雄激素非依赖型前列腺癌细胞都有促凋亡作用[14]。研究发现，

染料木黄酮和大豆苷元通过上调磷酸酶及张力蛋白同源基因(PTEN)及抑制雄激素受体AR

的表达来促进LNCaP和PC-3细胞的凋亡[15]。染料木黄酮、槲皮素、鹰嘴豆芽素A单独使

用或者联合使用，在终浓度为25 μmol/L时能下调抗凋亡蛋白Bcl-2及增加Bax mRNA的表

达来促进LNCaP细胞的凋亡[16]。此外，染料木黄酮还可通过增强caspase-3的表达来诱导

LNCaP 和DU145细胞的凋亡[17]。Ewelina等研究发现，大豆异黄酮还能增强肿瘤坏死因子

凋亡相关配体(TRAIL)介导的凋亡作用，从而促进前列腺癌细胞LNCaP、DU-145的凋亡[18]。

3.3 抑制前列腺癌细胞转移及血管生成

癌细胞的转移给前列腺癌的治疗带来了巨大的困难，同时也是导致前列腺癌患者死亡的

主要原因。研究显示，大豆异黄酮能抑制前列腺癌细胞的转移[19]，其机制可能与抑制上皮-

间质转化(MET)有关。Zhang等发现，染料木黄酮(≤15μmol/L)通过抑制MET来抑制人前列

腺癌ARCaP系及其亚系IA8细胞的浸润性生长[20]。另有研究发现，染料木黄酮(0.5-50μmol/L)

可以抑制PC3和LNCaP细胞中基质金属蛋白酶(MMPs)的活性，从而抑制前列腺癌细胞的

转移，减弱前列腺癌细胞的侵袭力[21]。这种作用是通过抑制粘附斑激酶(FAK)、热休克蛋白

-27(HSP27)及丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的磷酸化[22]。

癌细胞诱导新血管生成对于肿瘤的生长和转移是至关重要的，大豆异黄酮能够抑制肿瘤

血管的生成。染料木黄酮能直接抑制血管内皮细胞的增殖，并抑制血管内皮生长因子(VEGF)

诱导的内皮细胞生长[23]。Ambra等[24]发现，染料木黄酮在低剂量(2.5μmol/L)能够下调血管

内皮生长因子(VEGF)受体1和2 的mRNA表达水平。Guo等[25]发现，染料木黄酮在浓度为

(5-50μmol/L)时，可以显著的抑制PC-3细胞内皮生长因子的表达。另有研究发现，在前列腺

癌细胞LNCaP，PC-3，DU-145中，染料木黄酮和黄豆苷元可以下调与血管生成有关的细胞

因子及受体的表达，如成纤维细胞生长因子-1(FGF1)，纤维母细胞生长因子受体-3(FGFR3)，

IL-1β，IL-6，IL-8等，进而抑制血管生成[26]。

3.4对类固醇受体的抑制作用

Charles Huggins等人[27]首先发现前列腺癌是一种雄激素依赖性肿瘤，而雄激素受体(AR)

在前列腺癌的病程进展中起促进作用。研究发现，染料木黄酮能够下调AR-mRNA及蛋白

的表达[28]。染料木黄酮可通过激活热休克蛋白90(Hsp90)，从而降解前列腺癌细胞LNCaP

中雄激素受体蛋白[29]。另有研究发现，低剂量的染料木黄酮对雄激素受体蛋白的表达起促

进作用，但其机制尚未明确[30]。除AR外，雌激素受体-α(ER-α)和β(ER-β)的表达水平在前

列腺癌发展中也有重要意义，ER-α拮抗剂对于前列腺癌的进展有显著的抑制作用。在

TRAMP小鼠模型中，染料木黄酮能够减少ER-α的表达，但机制不清[31]。ER-β通过抗增殖、

促分化及诱导凋亡来维持细胞的稳态[32]。研究发现，ER-β的表达随着前列腺癌的Gleason

分级的增加而减少,而大豆异黄酮能促进ER-β的表达，从而抑制前列腺癌细胞的增殖[33]。但

也有部分研究发现，低剂量的雌激素能够促进前列腺癌的进展[34]。

3.5 抗氧化损伤和DNA修复

大豆异黄酮能诱导体内抗氧化系统中多种酶的表达。研究发现，高浓度的染料木黄酮能

够诱导前列腺癌细胞(LNCaP、PC-3)的谷胱甘肽过氧化物酶基因(GPx)表达，增强GPx酶的

活性，从而减弱细胞的氧化损伤[35]。低浓度的染料木黄酮还能诱导前列腺癌细胞DU-145锰

超氧化物歧化酶(Mn-SOD)和过氧化氢酶的表达，从而减少活性氧(ROS)的产生[36]。染料木

黄酮还能够上调mRNA和DNA损伤诱导基因-45(GADD45)的表达水平来参与DNA的修复[37]。

3.6 其他机制

3.6.1 抑制前列腺素合成

前列腺素能够促进前列腺癌细胞的增殖及前列腺癌的进展[38]；环氧化酶1(COX-1)和环

氧化酶2(COX-2)都是前列腺素合成的限速酶，而COX-2在前列腺癌中的过度表达，使得这

个通路成为治疗前列腺癌的药物靶点。研究发现，染料木黄酮通过降低COX-2的mRNA表