译文全集多灶性运动神经病MMN诊断病因及治疗策略

(译文全集)多灶性运动神经病
(MMN)：诊断、病因及治疗策略

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（译文全集）多灶性运动神经病（MMN）：诊断、病因及治
疗策略

摘要 ：多灶性运动神经病（MMN）是一种罕见的炎性
神经病变，主要表现为慢性进展的非对称性远端肢体无力，
无感觉神经受累。MMN的临床表现类似于肌萎缩侧索硬化
症（ALS）、其它类型的运动神经元病以及非对称起病的慢性
炎性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）。因上述疾病的预后及
治疗各不相同，鉴别诊断十分重要。MMN特征性的电生理
学检查是神经传导阻滞，而无感觉神经异常（但实难检测）。
大部分患者对静注人免疫球蛋白治疗有效，但长期的维持治
疗不能阻止慢性进展的轴索变性。而且，环磷酰胺虽治疗有
效，但却有潜在的副作用，而其它免疫抑制剂（包括利妥昔
单抗）的疗效尚有待证实。MMN的基础病理学机制尚不清
楚，神经节苷脂GM1的IgM抗体可能引起郎飞节及节周结
构病变，从而致使神经传导受累。进一步阐明MMN的发病
机制最终可能会改进治疗方法。本文探讨了MMN的诊断标
准，对于MMN病因的新认识，以及现有的治疗，并展望了
新的治疗方法。
前言：多灶性运动神经病（MMN）做为一种罕见病，首次
报道于1985年，患病率为 0.6/100 000，是一种缓慢进展的
非对称性以远端肢体无力为主的纯运动性神经病。传导阻滞
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是MMN与运动神经元病的主要鉴别点。1988年有研究报道
MMN与血浆抗神经节苷脂GM1抗体IgM的高水平相关，
免疫抑制剂环磷酰胺治疗效果明显。继开创性的研究之后，
更大规模的病例研究进一步阐释了MMN的临床和电生理特
征。
MMN的首选治疗为大剂量免疫球蛋白冲击治疗，临床试验
也证实了该治疗的有效性及安全性。而且，早期使用免疫球
蛋白可在一定程度上预防轴索损害。基于此，相对于临床表
现相似的肌萎缩侧索硬化症（ALS）而言，MMN是一种可
治性疾病，且相对预后良好。然而，免疫球蛋白对MMN的
疗效可能在数年后有所减退；即使增加剂量，很多患者神经
功能缺失仍会继续加重。因此，必须有替代治疗，以避免永
久性无力的发生。尽管我们已经通过临床、免疫及电生理研
究对MMN有了一定的认识，但是其潜在的发病机制仍需进
一步研究。
在本文中，我们探讨了MMN的临床特征、鉴别诊断及诊断
标准，并总结了已知的MMN病理生理学知识，现有治疗方
法的有效性及难治性病例的治疗方法。最后我们强调了
MMN潜在的创新性治疗方法。
临床特征人口学信息MMN发病男性多于女性，男女患病比
例大概是2.7:1。大约80%的患者在50岁前起病，平均发病
年龄是40岁（年龄范围为20-70岁）。男性发病年龄（38岁）
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较女性早（45岁）。不同于慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经
病（CIDP），MMN未见有报道发病超过70岁的患者。
症状：MMN的临床表现为肢体远端非对称性肌无力，与神
经支配区一致，无感觉神经受累。尺神经、正中神经、桡神
经及胫神经最易受累，表现为由共同的末梢神经支配的肌肉
力量明显的差异，这可能反应了受累神经的不规则分布。报
道中最常见的首发症状表现为腕下垂，握力减退及足下垂。
力弱通常始于前臂或手部肌肉，但是首发症状可能出现在腿
部的远端（约20~30%），偶发于上臂（5%）。首发为腿部症
状的患者几乎全部会发展至上肢力弱，这就是MMN最主要
的临床特征，随着时间的推移，症状可蔓延至上臂，但很少
累及大腿。
与其他的周围神经病的患者相比，多数MMN患者诉寒冷条
件力弱加重。发病后的头几年，与力量减退相比，肌肉萎缩
通常较轻，但是病程长的患者肌肉萎缩非常明显。有报道少
数MMN患者有肌肉肥大，其他的运动症状如痉挛和肌束震
颤，可见于半数以上的患者。肌无力患者腱反射通常减低或
者消失，但约8%的患者腱反射是正常的，尽管不是病理性
的改变，腱反射亢进可见于9%的患者。重要的是，腱反射
亢进甚至可发生在已受累肌肉。虽然有报道颅神经受累，但
颅神经不受累被认为是MMN诊断的支持点。MMN中呼吸
肌受累非常罕见，但曾有报道因膈神经受累引发的呼吸功能
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受损。
病程：MMN的病程通常是渐进性的，罕有报道为阶段性及
自发缓解的病程，尽管近期的报道不是很确切。 MMN患者
不累及延髓及呼吸肌，患者的生命不受影响。尽管静注人免
疫球蛋白治疗有效，多数患者肌力下降仍会缓慢进展并可能
导致残疾。20%患者出现上肢严重功能障碍，半数以上患者
有重度疲劳，并且影响日常工作及生活。未予静注人免疫球
蛋白治疗的年数及轴索缺失的数量决定了肌力的减退及残
疾的发生。对MMN 患者的早期诊断及合理治疗非常重要，
将来的治疗策略应着眼于防止轴索缺失。 关键点MMN是
以不对称性远端肢体力弱、不伴有感觉损害的为特点的罕见
病变MMN应该与肌萎缩侧索硬化，下运动神经元病，慢性
炎症性脱髓鞘性多发神经病及Lewis-Summer综合征鉴别
MMN的诊断基于临床及电生理特征，并可能有辅助检查结
果的支持，尤其是在缺乏神经传导阻滞的情况下MMN是免
疫介导的功能紊乱，B细胞、自身抗体及补体发挥了重要作
用多数MMN患者静注人免疫球蛋白治疗有效的，但是由于
持续的轴索变性，通常仍然会出现缓慢进展的肌力下降小样
本的开放性实验研究探讨了几种免疫抑制治疗，但尚缺乏有
效的结论性证据
诊 断鉴别诊断远端肌群的不对称性力弱很少表现在神经
病理上，并且与MND的早期阶段相似。MND的鉴别诊断总
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结于表1。对于MMN可致非对称性力弱的这一认识逐渐增
加，可解释为近年来诊断时间的缩短，但许多MMN的患者
起始诊断为运动神经元病如肌萎缩侧索硬化，进行性脊肌萎
缩症或者节段性脊肌萎缩。MMN可与早期ALS症状类似，
尤其是合并力弱、肌束震颤及上肢腱反射正常或者活跃的患
者，但是明显的上运动神经元的体征，即病理反射可排除
MMN。疾病的缓慢进展，缺乏延髓体征及呼吸肌力弱的表
现也有助于与MMN与ALS鉴别。
MMN与下运动神经元疾病的鉴别尤其是节段性远端脊肌萎
缩是一个很大的挑战。传导阻滞的特点可能仅仅出现在非常
规检查的神经，例如无肌力下降的神经支配区、近端神经节
段、或者肌皮神经。臂丛神经T2WI高信号及GM1特异性
的IgM抗体滴度高均提示MMN的可能性。
在存在神经传导阻滞存时，MMN应该与非对称性CIDP变
异型相鉴别。通常情况下，CIDP患者表现为对称性的近端
或远端力弱，伴有上肢及下肢的感觉损害。然而，CIDP也
可以表现出主要的运动体征、或伴有不对称的或者多灶性的
感觉症状（Lewis–Sumner syndrome，LSS），这使其与MMN
很难鉴别。早期腿部近端的力弱往往有助于鉴别CIDP的纯
运动变异型和MMN。
近1/5的MMN患者有轻微震动觉异常，提示感觉亚临床病
变，与LSS不易区别。LSS患者对皮质激素及血浆置换治疗
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反应性好，而这种治疗可能加剧MMN患者的力弱。LSS较
MMN来说它具有以下特性：易复发-缓解；在数周内病情进
展；明确的临床感觉障碍伴有感觉神经动作电位波幅降低。
其他的辅助检查对鉴别两者意义不大。不同于CIDP，大多
数MMN和LSS的脑脊液蛋白正常或轻度升高（<1g/L）。
GM1特异性抗体滴度高则高度提示MMN，但是滴度轻度增
加时，其敏感度较低，不能排除LSS或下运动神经元病。我
们仍需进一步讨论研究LSS是否是种新的疾病类型，或是
CIDP的变型，或与MMN相关。
最后，嵌压性神经病及遗传性神经病变的压迫性麻痹与
MMN临床表现类似，可通过受压部位的神经传导阻滞相鉴
别。
诊断标准有研究团队和协会提出了几种MMN的诊断标准，
有相当部分重合。MMN的诊断是基于临床表现、电生理特
性、或者是辅助检查，如脑脊液蛋白正常或轻度升高
（<1g/L）、检测出GM1的IgM抗体、臂丛神经的异常
MRI信号。诊断标准概括为表1，更详细的诊断标准见网络
版附录1电生理检查结果在运动神经常见受压部位之外发生
的运动传导阻滞（运动神经元轴突不能传导冲动产生动作电
位）是MMN的电生理特性。在受影响的神经节段，轴突的
运动传导阻滞可以导致近端及远端肌肉受刺激后复合肌肉
动作电位（CMAP）的递减。神经细胞不同轴突的传导速度
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也存在差异，增加时间离散也可以产生CMAP的递减，如此
则导致了运动终板的动作电位不同步出现，使可以形成
CMAP的运动单元正负相动作电位相互抵消。部分失神经支
配的神经再生形成的CMAP是多相电位，其相位抵消在此更
为明显。因此对于传导阻滞的诊断标准来说，应排除因时间
分散或相位抵消引起递减。
明确的传导阻滞定义为在EerbS点和腋窝、上臂、前臂或小
腿间的这种较长神经节段CMAP波幅降低>50%，或在小
于2.5cm的距离内CMAP的降幅>30%。臂丛神经长段
CMAP波幅降低至少>30%则为可能的传导阻滞。两种均
要求远端刺激产生的CMAP波幅至少1mV。
MMN是否有传导阻滞仍有争议，因其基于所研究神经细胞
的功能和数量。对于发现近端神经传导阻滞来说，大量的神
经传导研究是必不可少的。不论有无神经传导阻滞，MMN
患者临床特征均相似，免疫球蛋白注射均效果良好，共识诊
断标准认为，无传导阻滞为可能的MMN。脱髓鞘病变除具
有传导阻滞、椎旁肌失神经支配的特性外，GM1的特异性
IgM抗体和臂丛神经的MRI异常信号可以帮助确定患者是
否对免疫球蛋白治疗反应性好。其它的研究，如神经根刺激、
常规经颅磁刺激和三重经颅磁刺激技术，均可以检测近端传
导阻滞。对于揭示短暂性和活动依赖性阻滞来说，疲劳试验
是一种有用的检测手段，但近期的一项研究并不支持这种方