附件 儿科人群药代动力学研究技术指导原则 一、概述 临床药代动力学（pharmacokinetic，PK）研究旨在阐明药物在人体内的吸收（Absorption，A）、分布（Distribution，D）、代谢（Metabolism，M）和排泄（Excretion，E）的动态变化规律。药效动力学（pharmacodynamics，PD）研究药物对机体的作用、作用原理及作用规律。人体对药物的处置过程（ADME）和药物在体内作用规律的共同研究，有助于全面认识人体与药物间的相互作用，为临床制定合理的用药方案提供依据。本指导原则重点探讨药代动力学研究的相关问题，也提及部分药效动力学的相关内容。 儿科人群药代动力学研究无论是研究设计还是方法学，都遵循与成年人群的药代动力学研究一致的科学原则，但由于儿科人群在不同的发育阶段各有其特殊性，与成人的药代动力学研究又存在诸多不同之处，需要从伦理和科学性方面给予更多关注。因此，本指导原则在系统地阐述儿科人群药代动力学特点的基础上，以研究设计和方法学为重点，就如何安全、有效并且符合医学伦理地在儿科人群中进行药代动力学研究的关键技术要点进行分析和说明。其重点阐明儿科人群研究的特殊性，为计划在儿科人群中开展药代动力学研究的注册申请人和科研机构提供指导性建议，鼓励和推动针对
我国儿科人群的药物研发。 本指导原则主要适用于小分子化学药物，其他药物如生物制品可以参照其中的适用内容。本原则鼓励注册申请人针对儿科人群药代动力学研究中的技术问题与药品注册监管部门进行沟通交流。 二、儿科人群药代动力学特点 （一）总体考虑 在儿科人群开展药代动力学研究的目的在于通过给予不同年龄阶段儿科人群相应剂量的药物后，了解其体内过程，重点明确全身暴露的水平，从而尽可能地依据现有的研究数据，推导出拟用于该目标人群的用药剂量。 通常情况下，在开展儿科人群药代动力学研究之前，会有一定的成人药代动力学研究数据。因此，在设计儿科人群的药代动力学研究方案时，应充分借鉴成人研究数据，保证在儿科人群开展的研究设计的科学性和合理性。 当药物在儿科人群中拟用于已在成人经过充分研究并获得批准的适应症，其疾病进程在儿科患者与成人相似，且药物全身暴露水平与预期治疗结果具有较好的相关性时，可通过儿科人群药代动力学与成人数据的相似性来外推在儿科人群的预期有效性。因此，在儿科人群进行的PK和安全性研究可为推荐儿科人群拟用剂量提供依据。通过以上外推难以确认儿科人群体内的药物浓度-效应关系与成人的相似性时，尽管儿科患者疾病过程与成人基本一致，仍应该进行儿科患者体内的药代动力学/药效动力学（PK/PD）的相关研究。
第八章群体药动学 第一节概述 二、基本概念 三、群体药动学研究基本方法 四、群体药动学参数及其意义 五、群体药动学研究特点 第二节NONMEM研究方法 一、数学模型 二、实验设计 三、数据收集 第三节群体药动学的临床应用 一、群体药动学与临床合理用药 二、群体药动学参数与初始给药 三、群体药动学参数的临床应用 四、群体药动学在免疫抑制剂合理用药中应用 五、群体药动学在抗菌药物合理用药中应用
第八章群体药动学 第一节概述 应用临床药动学理论可以定量地掌握药物的吸收、分布、代谢及消除特征，估算患者药动学参数，进而制定患者个体化用药方案。经典药动学研究着眼于个体对象，实验设计是为了得到药物在个体对象中代谢变化的详细数据，但是从临床实际及伦理学的要求使得对临床患者特别是重病患者、儿童及老年患者按照传统的实验设计(如频繁取血、较严格的取样时间)进行药动学研究较为困难。群体药动学(population pharmacokinetics, PPK)描述来自患者群体的药动学参数离散程度与分布情况，确定各种动力学参数的平均值与标准差，进而研究患者个体病理生理状态等不同因素的影响，并估计患者个体药动学参数。 一、群体药动学定义 (一) 群体药动学的基本原理 药物体内过程在患者群体中有着较大的差异，所谓群体(population)就是根据观察目的所确定的研究对象或患者的总体。I期临床试验中进行药动学研究的对象是健康受试者，人数较少，而且其个体特征为相对“均质性”的情况下，所估算得出的动力学参数值通常只显示有限的变异范围。个体间在生理特征、营养状况、遗传背景的不同可造成明显的差异，而正常人与疾病患者对于同一药物的体内处置过程差别可能更大，从而对药动学和药效动力学具有明确的影响。群体的研究方法把群体而不是把个体作为分析的单位，将经典药动学与统计学原理结合。通常对每个个体病例只需较少几个数值点，但要求较多的病例数，即采用稀疏数据进行研究。研究中可以综合考察临床药动学中各种影响因素，如胃肠道疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、妊娠、年龄、性别、体重、遗传背景、饮食、吸烟饮酒等，各种不同因素对药动学影响大小能够采用结构参数进行估算，并采用统计学方法对结构参数的变异及预测误差进行估算。这种方法对于药动学研究和临床给药方案的确定均有重要意义。 (二) 群体药动学主要概念 1. 群体药动学：即药动学的群体分析法，研究药动学特性中存在的变异性(variability)，即给予标准剂量药物时患者个体之间血药浓度变异性，定量地考察患者群体中药物浓度的决定因素，即群体药动学参数，包括群体典型值、固定效应参数、个体间变异、个体自身变异。 2. 群体典型值：指描述药物在典型病人(typical patient)身上的处置情况，常以参数的平均值(在群体药动学中也称群体值)表示。所谓典型值，是指有代表性的，能代表群体特性的药动学参数。
全国药物安全性评价专题负责人第二期高级培训班
中国毒理学会药物毒理与安全性评价专业委员会 中国药学会药物安全性评价专业委员会 中国药理学会药物毒理专业委员会
毒代动力学及 其研究方法
李川
（021-********；chli@https://www.doczj.com/doc/c99856913.html,） 中国科学院上海药物研究所 上海药物代谢研究中心
2009年11月·成都
演讲内容
一 新药安评与体内药物暴露 二 影响体内药物暴露的因素 三 毒代动力学的概念 四 毒代动力学的研究方法与实施 五 小结
一 新药安评与体内药物暴露
过去20多年在新药研发领域发生的变化
45% 30%
ADME/PK
15%
0%
Financial
CaImndpirdoavteed
Formulation
Commercial Human AEs
ToAxnicimityal
EfCficliancicyal
Other
Br. J. Clin. Pharmacol. 25: 387 (1988)
Nature Rev./Drug discovery 3: 711 (2004)
化合物资源
新药上市前必须对其 安全性进行仔细评估
药物发现
1 药物先导化合物的发现 2 药物先导化合物的结构优化
药药物物候候选选化化合合物物
非临床安评研究
由于开展临床试验的伦理限制，必须先在
新药开发
1 临床前研究 2 临床试验
动物上进行全面的新药安评，以揭示新药 对动物器官组织的毒副作用，研究其剂量
药药安
质
新
依赖性、体内暴露相关性和可恢复性等， 帮助确定临床试验的初始安全剂量和应观
效代评
量
药
察的潜在毒副作用。
临床试验中的新药安全性考察
新药安全有效评价体系
安全性始终是临床试验关注的重点，影响临床试
验的推进。先从低剂量、小范围人群开展临床试
验，在安全性得以保证后，再增加给药剂量、扩
大人群已验证药物的有效性。
为什么在药物安评中要考虑体内药物暴露？
（确定药物的两个要素：功能和物质）
剂量-暴露
体内药物暴露
（化学形式/浓度）
机体对药物的作用
反映药物“物质” 的一种形式 相对准确
浓度-效应
给药剂量
反映药物“物质” 的一种形式
好用，但不准确
药物对机体的作用
毒副作用
1
注射用盐酸万古霉素说明书 【药品名称】通用名：注射用盐酸万古霉素 英文名：Vancomycin Hydrochloride for Intravenous 【性状】本品为白色粉末或冻干之块状物。 【药理毒理】抗菌作用：在体外药敏实验中，万古霉素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA ）有效，与其他种类的抗菌药物无交叉耐药，另外用MRSA在试管内进行传代培养试验其对万古霉素的诱导耐药性也很低。在体外药敏实验 中，万古霉素对革兰阴性菌无效。 作用机制：万古霉素能够抑制细菌细胞壁的合成，具有杀菌作用，另外还可以改变细菌细胞壁的通透性，阻碍细菌RNA的合成。【药代动力学】血中浓度监测：为确保药物有效性，避免副作用的产生，对长期使用本药患者、低出生体重儿、新生儿和幼 儿、与可引起肾、听力损害的药物（氨基糖苷类抗生素等）联用的患者最好能够监测其血药浓度。静滴结束1-2 小时后血中浓度为25-40卩g/mL,最低血药浓度（谷间值，下次给药前值）不要超过10卩g/mL，有报道指出静 滴结束1-2小时后血中浓度为60-80卩g/mL以上，最低血药浓度持续超过30卩g/mL以上，可出现肾、听力损 害等副作用。 肾功能损害患者的给药：肾功能损害患者同健康人相比。血中药物浓度的半衰期延长，有必要对其用药量加以修正，从图1根据肌 酐清除率可计算出给药量的修正值。 0.10.2 0J0.40.50,6 0.7030.9 to 1.11^ 1.31 41.51.61.7181.92,0 肌冏馀率ml minkg 图1给药虽的匸常图表 血中浓度： 1）健康成年人（静滴时血浆中药物浓度和药代动力参数）
中药药代动力学研究进展 摘要：近年来，为了全面阐述中药吸收、分布、代谢、排泄的体内过程，推动中药现代化，研究者们在生物效应法和药物浓度法等经典药代动力学研究方法的基础上提出了一些新方法、新思路，大大推进了中药药代动力学研究的发展。在查阅通过近年来中药药代动力学相关研究的文献，并对其中新方法新思路进行总结，综述了中药药代动力学近年来的研究现况和前沿进展。 关键词：药代动力学，药代标记物，指征药代动力学，方法学 前言:药代动力学是应用动力学原理与数学处理方法，定量地描述药物通过各种途径 （如静脉注射液、静脉滴注、口服给药等）进入体内的吸收、分布、代谢、排泄过程的“量时”变化或“血药浓度经时”变化动态规律的一门科学，已经在生物药剂学、临床药剂学、药物治疗学、分析化学、药理学等学科领域中得到了广泛应用。在中药学研究中，药代动力学被广泛的应用于揭示中药作用机制及设计优化的研究，并衍生出了中药药代动力学这门新兴学科。中药药代动力学基于动力学原理研究中草药活性成分、组分、中药单方和复方体内吸收、分布、代谢和排泄（ADME）的动态变化规律及其体内时量－时效关系，并用数学函数对其加以定量描述。 1.中药药代动力学研究方法 1.1生物效应法 药效的变化取决于体内药量的变化，可以通过测定药效的经时过程来反映体内药量动态变化。生物效应法从整体观点出发研究中药的药代动力学特征，更符合中医药理论。该法包括药理效应法、药物累计法，微生物指标法。 1.1.1药理效应法 药理效应法是一种以药理效应为指标研究药代动力学的方法。该法己越来越广泛地用于中药及其复方，特别是有效成分不明的中草药及其复方的药代动力学研究。肇丽梅[1]采用小鼠热板致痛模型，以镇痛效应为指标，测定黄芩苷及清热合剂的药物动力学参数，结果黄芩苷及清热合剂口服给药后体存药量的表观动力学过程符合一室开放模型，中药复方清热合剂的达峰时间明显慢于单方黄芩苷。李成洪[2]等以血清一氧化氮变化为药理效应指标，研究了中药复方制剂禽病康在免疫抑制雏鸡体内的药代动力学特征。以时间标本存量进行数学模型拟合，符合一级吸收二室模型，禽病康药代动力学结果表明其口服后吸收较快，分布也快，而消除较慢，体内存留时间长，药效维持时间长。宋丽
1、【第01章】以下关于生物药剂学的描述,正确的就是( )。 A 剂型因素就是指片剂、胶囊剂、丸剂与溶液剂等药物的不同剂型 B 药物产品所产生的疗效主要与药物本身的化学结构有关 C 药物效应包括药物的疗效、副作用与毒性 D 改善难溶性药物的溶出速率主要就是药剂学的研究内容 正确答案:C 多选题 2、【第01章】药物转运就是指( )。 A 吸收 B 渗透 C 分布 D 代谢 E 排泄 正确答案:ACE 多选题 3、【第01章】药物消除就是指( )。 A 吸收 B 渗透 C 分布 D 代谢 E 排泄 正确答案:DE 单选题 4、【第02章】影响片剂中药物吸收的剂型与制剂工艺因素不包括( )。 A 片重差异 B 片剂的崩解度 C 药物颗粒的大小
D 药物的溶出与释放 E 压片的压力 正确答案:A 单选题 5、【第02章】根据Henderson-Hasselbalch方程式求出,酸性药物的pKa-pH=( )。 A lg (Ci×Cu) B lg (Cu/Ci) C Ig (Ci-Cu) D lg( Ci+Cu) E lg( Ci/Cu) 正确答案:B 单选题 6、【第02章】弱碱性药物奎宁的pKa=8、4,在小肠中(pH= 7、0)解离型与未解离型的比为( )。 A 1 B 25/1 C 1/25 D 14/1 E 无法计算 正确答案:B 单选题 7、【第02章】血流量可显著影响药物在( )的吸收速度。 A 直肠 B 结肠 C 小肠 D 胃 E 以上都就是 正确答案:D
单选题 8、【第02章】下列可影响药物溶出速率的就是( )。 A 粒子大小 B 溶剂化物 C 多晶型 D 溶解度 E 均就是 正确答案:E 单选题 9、【第02章】研究药物的吸收时,生理状态更接近自然给药情形的研究方法就是( )。 A 小肠单向灌流法 B 肠襻法 C 外翻环法 D 小肠循环灌流法 E Caco-2模型 正确答案:B 单选题 10、【第02章】关于胃肠道吸收的叙述错误的就是( )。 A 当食物中含有较多脂肪,有时对溶解度特别小的药物能增加吸收量 B 一些通过主动转运吸收的物质,饱腹服用吸收量增加 C 一般情况下,弱碱性药物在胃中容易吸收 D 当胃空速率增加时,多数药物吸收加快 E 脂溶性,非离子型药物容易透过细胞膜 正确答案:C 单选题 11、【第02章】根据药物生物药剂学分类系统以下哪项为Ⅱ型药物？( ) A 高的溶解度,低的通透性 B 低的溶解度,高的通透性
前言 药物代谢动力学是定量研究药物在生物体吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。随着细胞生物学和分子生物学的发展，在药物体代谢物及代谢机理研究已经有了长足的发展。通过药物在体代谢产物和代谢机理研究，可以发现生物活性更高、更安全的新药。近年来，国外在创新研制过程中，药物代谢动力学研究在评价新药中与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位。药物进入体后，经过吸收入血液，并随血流透过生物膜进入靶组织与受体结合，从而产生药理作用，作用结束后，还须从体消除。通过在实验的基础上，建立数学模型，求算相应的药物代谢动力学参数后，对可以药物在体过程进行预测。因此新药和新制剂均需要进行动物和人体试验，了解其药物代谢动力学过程。药物代谢动力学已成为临床医学的重要组成部分。中国药科大学药物代谢动力学研究中心为本科生、研究生开设《药物代谢动力学》课程教学已有二十多年历史，本书是在原《药物动力学教学讲义》基础，经多年修正、拓展而成的。全书十三章，三十余万字，重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅 速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新容。 本书编著者均是长期在药物代谢动力学教学和研究第一线的教师。因此，本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、硕士生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员的参考书。编者 药物代谢动力学 主编：王广基 副主编：晓东，柳晓泉 编者（姓氏笔画为序） 王广基、晓东、西敬、劲、柳晓泉
容提要： 药物代谢动力学是定量研究药物在机体吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。在创新研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究重要组成部分。本书重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新容。共十三章，分别为概述、药物体转运、药物代谢、经典的房室模型理论、非线性药物代谢动力学、统计矩理论及其应用、生物利用度及其生物等效性评价、临床药物代谢动力学、药物代谢动力学与药效动力学结合模型、生理药物代谢动力学模型及其应用实践、手性药物代谢动力学、新药临床前药物代谢动力学研究和计算机在药物代谢动力学研究中的应用。本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、研究生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员 的参考书. 1 目录 第一章药物代谢动力学概述 一、什么是药物代谢和动力学 二、药物代谢动力学研究与医学其它学科的关系 第二章药物体转运 第一节概述 第二节药物跨膜转运及其影响因素 一、生物膜 二、药物的跨膜转运方式 第三节药物的吸收 一、药物在胃肠道中吸收 二、药物在其它部位吸收 第四节药物的分布 一、药物的分布及其影响因素 二、血浆蛋白结合率及常用的测定方法
常用抗感染药物的药代动力学参数 药物 剂量与给 药途径 血药峰浓度均 值或范围(mg/L) 血半衰期 (h) 口服吸收 (％) 蛋白结合率 (％) 清除途径 尿排出率 (％) 青霉素(G) 60万IU im 6～8 0.6 10~15 46～58 肾、肝75～90 青霉素V 500mg po 3～4 1.0 35 75～80 肾、肝35～40 苯唑西林 1.0g po 0.5g ivgtt 11.7 43 0.5～1.0 30～33 90～94 肾、肝23～31 氨苄西林 1.0g im 12 1.0 30～50 17～29 肾、肝50～60 阿莫西林0.5g po 7.5 1.0 60 18 肾、肝60 哌拉西林 4.0g ivgtt 350 1.0～1.5 17～22 肾、肝70 头孢唑林 1.0g im 64 1.8～2.0 74～86 肾70～80 头孢氨苄0.5g po 16～18 1.0～1.5 90 10～15 肾70～90 头孢拉定0.5g po 16 1.0～1.5 90 6～10 肾80～90 头孢克洛0.5g po 12.4 0.8 50～93 25 肾、肝52～85 头孢丙烯0.5g po 10.5 1.3～1.8 89～95 36 肾60～80 头孢克肟0.2g po 2.6～2.9 3 40～52 70 肾16～21 头孢替安0.5g iv 51 0.72 肾60～80 头孢呋辛0.75g im 0.75g iv 27 50 1.1～1.4 30～40 肾90 头孢呋辛酯250mg po 4.1 1.2～1.6 36～52 肾32～48 头孢噻肟 1.0g im 1.0g iv 25 102 1.0 35～45 肾、肝60 头孢唑肟 1.0g iv 132 1.5～1.9 30 肾80 头孢曲松 1.0g im 1.0g iv 55 150 8 95 肾、肝40～60 头孢哌酮 1.0g im 1.0g iv 44 153 1.7 90 肾、肝20～30 头孢他啶 1.0g im 1.0g iv 37 60～83 1.7 10～17 肾75 头孢吡肟 2.0g iv 163 2.1 20 肾85 氨曲南 1.0g iv 125 1.8 27～51 肾60～70 亚胺培南0.5g ivgtt 40 1.0 13～21 肾60～75 美洛培南 1.0g ivgtt 49 1.0 2 肾80 庆大霉素40mg im 2～6 2～3 2 0 肾70 妥布霉素80mg im 3.7 2～3 0 肾84～93 奈替米星2mg/kg ivgtt 7 2.5 <3 肾 60～90 异帕米星200mg ivgtt 17.1 1.8 <3 肾 85 7.5mg/kg im 7.5mg/kg iv 21 38 1.9～ 2.3 0 肾85～98 链霉素0.5g im 5～20 2～3 0.5 20～40 肾53～90
生物技术药物的药代动力学研究进展 摘要：本文介绍了生物技术药物药代动力学的特点和基本机制，概述了生物技术药物药代动力学的研究方法。 关键词：生物技术药物药代动力学方法学 1．简介 近年来，生物技术药物飞速发展，为了正确评价各种生物制品在人体内的疗效及安全性,必须研究生物因子在动物体内和人体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律。而与传统的药物相比生物技术药物具有种族特异性、免疫原性和非预期的多向活性等特点,使得其在体内的药代动力学的研究受到诸多因素的限制。蛋白多肽类药物因其生理活性强、疗效高,而日益受到人们的重视。对于蛋白质类药物来说,最重要的一个特性是,这类药物蛋白质与内源性的蛋白质结构相似,由共同的氨基酸组成,微量的需要被测定的生物因子及蛋白质存在于大量的内源性蛋白质中。蛋白多肽类药物的药动学有其特征，吸收方面来看，一般而言，小分子肽的吸收是由被动扩散或载体转运完成的，脂溶性多肽可通过膜脂扩散,高度亲脂性的药物则能通过淋巴系统被吸收;水溶性分子则可通过水合孔和/或细胞间隙扩散,通过内吞或胞饮过程摄取入细胞，还有一些细胞转运肽(cell penetrating peptide)可通过非耗能途径穿过真核细胞的质膜,这些多肽已被成功地用于在细胞内转运比自身的相对分子质量大许多倍的大分子物质。由于大多数蛋白多肽类药物具有相对分子质量大和水溶性的特点,若无主动的转运或消除机制,它们大多保留在细胞间隙。蛋白多肽类药物的主要代谢途径是体内广泛存在的蛋白多肽酶使其失活。不同的给药途径、给药方案、体内蛋白结合、种属特异性、内源性物质等对蛋白多肽类药物的体内药物动力学有至关重要的影响。 因此, 设计合适的实验方案、选择正确的药代动力学研究方法和可靠的测定方法至关重要。 2．药代动力学的研究方法 2．1 同位素示踪法 同位素示踪法是通过目标蛋白质多肽上标记同位素,从而鉴别目标蛋白质和内源性多肽的方法。所使用的同位素有Ｈ3、Ｃ14、Ｓ32、Ｉ125等,Ｉ125其因比放射性高、半衰期适宜、标记制备简单而最为常用。标记方法有两种,一是内标法,即把含有同位素的氨基酸加入生长细胞或合成体系,该法对生物活性的影响可能较小,但由于制备复杂而限制了其广泛应用;二是外标法,常用的化学方法如氯胺Ｔ或Lodogen法将Ｉ125连接于大分子上,其标记的样品比放射性高，制备容易半衰期短，成为现在最常用的生物技术药物标记物。姚文兵等运用同位素示踪法Ｉ125标记来研究聚已二醇修饰干扰素а2ｂ的药代动力学,赵宁等用碘标法研究重组人肿瘤坏死因子在小鼠体内药代动力学和组织分布,都证明了同位素示踪法的灵敏度高,省时省力的特点,特别是对研究基因工程产品在动物体内的组织分布具有与其它方法相比有不可比的优越性。关于标记位点的选择,理论上任何部位均可被标记,但需考虑是否存在标记氨基酸被机体再利用合成新的蛋白质而影响检测结果的问题。当然,如果生物技术药物含有非天然氨基酸(如Ｄ氨基酸),标记位点的选择就不必再担心这样的问题了。
1、哌醋甲酯可引起肝细胞的 1. E. 广泛性坏死 2.灶状坏死 3.炎症 4.带状坏死 2、理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用指 1.毒素 2.有毒 3.毒物 4.毒性 3、肾上腺皮质激素对肺的毒性作用可导致 1.肺栓塞 2.肺癌 3.肺炎 4.肺纤维化 4、氟烷可导致 1.类系统性红斑狼疮 2.免疫性溶血 3.免疫性肝炎 4.荨麻疹 5、“氧化性”药物非那西汀可引起 1.贫血
2.高铁血红蛋白血症 3.氧化性溶血 4.白血病 6、短期用药后常见的肝毒性是 1.肝癌 2.肝硬化 3.脂肪变性 4.肝炎 7、药物对肝脏毒性作用的主要靶点是 1.肝细胞 2.库普弗细胞 3.内皮细胞 4.星行细胞 8、药物对肝脏毒性作用的最初靶位是 1.区带2 2.区带1 3.区带3 4.中央静脉 9、研究药物过敏性最理想的动物是 1.豚鼠 2.小鼠 3.家兔
4.大鼠 10、典型的自身免疫综合征是 1.免疫性肝炎 2.免疫性溶血 3.荨麻疹 4.类系统性红斑狼疮 11、药物对肾脏最常见的毒性反应是 1.急性肾功能衰竭 2.慢性肾功能衰竭 3.急性肾小球肾炎 4.慢性肾小球肾炎 12、甲基多巴免疫系统的靶位是 1.红细胞 2.白细胞和血小板 3.红细胞和血小板 4.白细胞 13、肾脏毒性最大的氨基苷类抗生素是 1.链霉素 2.庆大霉素 3.卡那霉素 4.新霉素 14、链霉素和异烟肼合用治疗结核病时可导致
1.过敏性肺炎 2.肺纤维化 3.红斑狼疮样肺炎 4.间质性肺炎 15、肝脏毒性的早期事件为 1.内质网肿胀 2.线粒体形态改变 3.质膜起泡 4.溶酶体增多 16、碳酸锂可使甲状腺激素的释放 1.增加 2.不变 3.减少 4.增加或不变 17、氯丙嗪对垂体的毒性作用可导致生长素分泌 1.减少 2.不变 3.增加 4.减少或不变 18、毒物最有效的排泄器官是 1.肺脏 2.肾脏
附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血
药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较
浙江大学17春16秋浙大《药代动力学》在线作业 一、单选题（共25 道试题，共50 分。） 1. 下列关于恒量、定时分次注射给药时血浆药物浓度变化的描述中不对的是() A. 要5个t1/2达到Css B. 峰值(Cmax)与谷值(Cmin)波动之比与间隔时间t有关 C. t越短波动越小 D. 药量不变,t越小可使达到Css时间越短 E. 肌注时Cmax与Cmin的波动比静注时小 正确答案： 2. 促进药物生物转化的主要酶系统是() A. 单胺氧化酶 B. 细胞色素P-450酶系统 C. 辅酶Ⅱ D. 葡萄糖醛酸转移酶 E. 水解酶 正确答案： 3. 在等剂量时Vd小的药物比Vd大的药物() A. 血浆浓度较小 B. 血浆蛋白结合较少 C. 组织内药物浓度较小 D. 生物可用度较小 E. 能达到的稳态血药浓度较低 正确答案： 4. 需要维持药物有效血浓度时,正确的恒量给药的间隔时间是() A. 每4h给药一次 B. 每6h给药一次 C. 每8h给药一次 D. 每12h给药一次 E. 根据药物的半衰期确定 正确答案： 5. 下列关于可以影响药物吸收的因素的叙述中错误的是() A. 饭后口服给药 B. 用药部位血流量减少 C. 微循环障碍 D. 口服生物利用度高的药吸收少 E. 口服经第一关卡效应后破坏少的药物效应强 正确答案： 6. 易透过血脑屏障的药物具有的特点为() A. 与血浆蛋白结合率高
B. 分子量大 C. 极性大 D. 脂溶度高 E. 以上均不是 正确答案： 7. 药物的生物转化是指其在体内发生的（） A. 活化 B. 灭活 C. 化学结构的变化 D. 消除 E. 再分布 正确答案： 8. 按一级动力学消除的药物,按一定时间间隔连续给予一定剂量,血药浓度达到稳定状态时间的长短决定于() A. 剂量大小 B. 给药次数 C. 半衰期 D. 表观分布容积 E. 生物利用度 正确答案： 9. 药物与血浆蛋白结合率高,则药物的作用() A. 起效快 B. 起效慢 C. 维持时间长 D. 维持时间短 E. 以上均不是 正确答案： 10. 对药物分布无影响的因素是() A. 药物的理化性质 B. 组织器官血流量 C. 血浆蛋白结合率 D. 组织亲和力 E. 药物剂型 正确答案： 11. 某弱酸性药物在pH＝7.0溶液中90％解离,其pKa值约为() A. 6 B. 5 C. 7 D. 8 E. 9 正确答案： 12. 下列关于药物被动转运的叙述哪一条是错误的() A. 药物从浓度高侧向低侧扩散 B. 不消耗能量而需载体
第１６卷第７期中国现代医学杂志 Ｖｏｌ．１６Ｎｏ．７２００６年４月 ＣｈｉｎａＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｏｄｅｒｎＭｅｄｉｃｉｎｅ Ａｐｒ．２００６ 收稿日期：２００６－０１－２０ 本文就国内近年来纳米药物药动学研究的动向及成果加以概述。 １纳米药物药代动力学的研究方法 纳米药代动力学的研究方法与化学药品的药代 动力学研究没有本质区别，其方法分为血药浓度法和生物效应法。１．１血药浓度法 血药浓度法是药动学研究的经典方法，主要研究纳米药物中有效成分明确者，也是计算药代动力学最常用最准确的一种方法。常采用分光光度法、原子吸收光谱法、薄层层析法、薄层扫描法、高效液相色谱法、气相色谱法、放射性同位素法和放射性免疫法等方法进行测定。如张阳德等［１］利用荧光分光光度法建立了半乳糖化白蛋白磁性阿霉素纳米粒在大鼠体的研究。刘炜等［２］建立高效液相色谱法测定小鼠血浆中丝裂霉素Ｃ聚氰基丙烯酸正丁酯磁性纳米球浓度的方法。 １．２ 生物效应法 纳米中药复方成分复杂，干扰因素多，难以用常 规的血药浓度的方法测定其药代参数。８０年代产生 了以药效为指标进行药代动力学研究的的理论和方法。 １．２．１药理效应法药理效应法是以药物的效应强度，包括量效关系，时效关系为基础的研究药代动力学的方法。目前，该法已越来越广泛地用于纳米中药及其复方，尤其是有效成分不明的中草药药代动力学研究。薛焰等［３］用药理效应法测定药动学，比较了超细粉马钱子和普通粉马钱子的药动学参数。１．２．２微生物指标法其原理主要是含有试验菌株的琼脂平板中抗菌药扩散产生的抑菌圈直径大小与抗菌药浓度的对数呈线性关系。选择适宜的敏感菌株测定体液中抗菌中草药的浓度，然后按照药代动力学原理确定房室模型，并计算其药代动力学参数。如陈鹏，毛天球等［４］以抑菌效应为指标，测定纳米羟基磷灰石复合胶原材料药动学参数。 文章编号：１００５－８９８２（２００６）０７－１０２８－０４ ?综述? 纳米药物的药代动力学研究进展 张阳德１，赵志坚１，张浩伟２，张彦琼３ （１．中国卫生部肝胆肠外科研究中心，湖南长沙４１０００８；２．美国加州医疗中心， 加利弗尼亚州文图拉ＣＡ９３００３；３．中南大学生物医学工程研究院，湖南长沙４１０００８） 摘要：纳米药物载体在近年研究已取得飞跃的发展。该文从药物代谢动力学的角度综述了纳米药物的吸收、分布和转化的研究进展。 关键词：纳米药物；药代动力学中图分类号：Ｒ３１８文献标识码：Ａ Ｎｅｗｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｏｆｎａｎｏ－ｄｒｕｇ ＺＨＡＮＧＹａｎｇ－ｄｅ１，ＺＨＡＯＺｈｉ－ｊｉａｎ１，ＺＨＡＮＧＨａｏ－ｗｅｉ２，ＺＨＡＮＧＹａｎ－ｑｉｏｎｇ３ （１．ＮａｔｉｏｎａｌＨｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ＆ＥｎｔｅｒｉｃＳｕｒｇｅｒｙＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒ，ＭｉｎｉｓｔｒｙｏｆＨｅａｌｔｈ，Ｃｈａｎｇｓｈａ，Ｈｕｎａｎ４１０００８，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ；２．ＭｅｄｉｃａｌＣｅｎｔｅｒｏｆＣａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＣａｌｉｆｏｒｎｉａＣＡ９３００３，ＵＳＡ；３．Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌａｎｄ ＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＣｅｎｔｒａｌＳｏｕｔｈＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｓｈａ，Ｈｕｎａｎ４１０００８，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｏｆｎａｎｏ－ｄｒｕｇ－ｌｏａｄｅｄｃａｒｒｉｅｒｈａｓｍａｄｅｆａｓｔｐｒｏｇｒｅｓｓａｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓ．Ｆｒｏｍｔｈｅｐｏｉｎｔｏｆｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ，ｔｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｐｒｅｓｅｎｔｓｔａｔｅｏｆｔｈｅａｂｓｏｒｐａｔｉｏｎ，ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎａｎｄｉｎｖｅｒｔｉｏｎｏｆｎａｎｏ－ｄｒｕｇｓ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｎａｎｏ－ｄｒｕｇ；ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ
1.【第01章】以下关于生物药剂学的描述，正确的是（）。 A 剂型因素是指片剂、胶囊剂、丸剂和溶液剂等药物的不同剂型 B 药物产品所产生的疗效主要与药物本身的化学结构有关 C 药物效应包括药物的疗效、副作用和毒性 D 改善难溶性药物的溶出速率主要是药剂学的研究容 正确答案:C 2.【第01章】药物转运是指（）。 A 吸收 B 渗透 C 分布 D 代谢 E 排泄 正确答案:ACE 3.【第01章】药物消除是指（）。 A 吸收 B 渗透 C 分布 D 代谢 E 排泄 正确答案:DE 4.【第02章】影响片剂中药物吸收的剂型和制剂工艺因素不包括（）。 A 片重差异 B 片剂的崩解度
C 药物颗粒的大小 D 药物的溶出与释放 E 压片的压力 正确答案:A 5.【第02章】根据Henderson-Hasselbalch方程式求出，酸性药物的pKa-pH=（）。 A lg (Ci×Cu) B lg (Cu/Ci) C Ig (Ci-Cu) D lg( Ci+Cu) E lg( Ci/Cu) 正确答案:B 6.【第02章】弱碱性药物奎宁的pKa=8.4，在小肠中(pH= 7.0)解离型和未解离型的比为（）。 A 1 B 25/1 C 1/25 D 14/1 E 无法计算 正确答案:B 7.【第02章】血流量可显著影响药物在（）的吸收速度。 A 直肠 B 结肠 C 小肠
D 胃 E 以上都是 正确答案:D 8.【第02章】下列可影响药物溶出速率的是（）。 A 粒子大小 B 溶剂化物 C 多晶型 D 溶解度 E 均是 正确答案:E 9.【第02章】研究药物的吸收时，生理状态更接近自然给药情形的研究方法是（）。 A 小肠单向灌流法 B 肠襻法 C 外翻环法 D 小肠循环灌流法 E Caco-2模型 正确答案:B 10.【第02章】关于胃肠道吸收的叙述错误的是（）。 A 当食物中含有较多脂肪，有时对溶解度特别小的药物能增加吸收量 B 一些通过主动转运吸收的物质，饱腹服用吸收量增加 C 一般情况下，弱碱性药物在胃中容易吸收 D 当胃空速率增加时，多数药物吸收加快
指导原则编号： 【H】G P T 5-1 化学药物非临床药代动力学研究 技术指导原则 二○○五年三月
目 录 一、概述 (1) 二、基本原则 (2) 三、试验设计 (2) （一）总体要求 (2) （二）生物样本的药物测定方法 (3) （三）研究项目 (4) 四、数据处理与分析 (9) 五、结果与评价 (9) 六、常见问题与处理思路 (10) 七、参考文献 (13) 八、附录（生物样品的分析方法） (15) 九、著者 (21)
化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过动物体内、外和人体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据；在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据；在临床研究中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床研究给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供药物研究开发机构进行化学药品新药的非临床药代动力学研究的参考，而不是新药申报的条框要求。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行非临床药代动力学研究的基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的药物分析方法、研究项目（血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中的一些常见问题及处理思路进行了分析。
万古霉素说明书 成份万古霉素盐酸盐Vancomycin HCl 适应症对甲氧西林具有抗药性之葡萄球菌所引起的严重或致命感染。对青霉素过敏患者及不能使用其它抗生素，包括青霉素、头孢菌素类，或治疗无效患者。对其他抗菌素具有抗药性，而对万古霉素敏感的细菌引起的感染。葡 萄球菌所导致之心内膜炎。对其他因葡萄球菌引起的感染包括败血症、骨感染、下呼吸道感染、皮肤和软组织 感染亦有疗效。单独使用万古霉素来治疗链球菌，类白喉杆菌所引起的心内膜炎或是并用氨基糖甙类抗菌素治 疗效果均佳。与利福平，氨基糖甙类或两者一起并用，对植入人工瓣膜初期，由表皮葡萄球菌或类白喉杆菌引 起之心内膜炎疗效颇佳。由于长期服用广谱抗生素诱导的、由难辨梭状杆菌引起之伪膜性结肠炎。患有先天性 心脏病，风湿热或后天瓣膜性心脏病，并对青霉素过敏之患者。在进行牙科手术或上呼吸道外科手术时，可使 用万古霉素来预防细菌性心膜炎。 用法用量成人：500mg，每8小时静脉点滴1次或1g，每12小时给药1次。 儿童：40mg/kg体重/日，每8小时给药1次。 7天以下新生儿：10mg/kg体重，每12小时给药1次。 8-28天新生儿10mg/kg体重，每8小时静脉点滴1次。 肾功能不全者：肌酐清除率为100mL/分者用1.5g/24小时； 肌酐清除率为90mL/分者用1.4g/24小时； 肌酐清除率为80mL/分者用1.2g/24小时； 肌酐清除率为70mL/分者用1g/24小时； 肌酐清除率为60mL/分者用925mg/24小时； 肌酐清除率为50mL/分者用770mg/24小时； 肌酐清除率为40mL/分者用620mg/24小时； 肌酐清除率为30mL/分者用465mg/24小时； 肌酐清除率为20mL/分者用310mg/24小时； 肌酐清除率为10mL/分者用155mg/24小时。 轻中度肾功能不全者，初次剂量不应少于15mg/kg体重，以后则给予1.9mg/kg体重/24小时，以维持稳定的 血药浓度。严重的肾功能不全者，可给予250mg-1g/次，间隔数天给药1次。无尿的患者，剂量为每7-10 天给予1g。 药物过量 必须注意维持肾小球过滤功能，报导用酚甲醛树脂化合物XAD-4做离子交换有一些帮助。 禁忌 对糖肽类抗生素过敏的病人。 警告偶然快速给药(例如在数分钟内)，可能伴发血压异常，在罕有情况下，也会出现心脏停跳。万古霉素应以稀释溶液静点，静点时间须达60分钟以上，以防止过速点滴引起之反应。停止点滴，可迅速停止此种副作用。 接受本药治疗可能会发生永久性或暂时性耳毒性，多数发生于用药过量的病人，原本有失聪现象或正同时接受 其他耳毒性药物治疗者。例如氨基糖甙类抗生素，肾功能不全的病人慎用，并应调节用药剂量，因长期高血药 浓度会轻微地增加毒副作用发生的危险。 注意事项有肾功能失调或病人正同时接受氨基糖甙类抗菌素治疗，应进行连续的肾功能及听力功能试验。 有发生可逆性嗜中性白血球减少症的报告，所以如果进行长期疗法，或是并用之药物会导致嗜中性白血球减少 症时，应定期测定白血球数。 与静脉点滴有关的副作用(包括低血压、脸红、红斑、荨麻疹及瘙痒)发生频率，随着合用麻醉药而增加，于使 用麻醉药前60分钟滴注本品，可将由此而引起的副作用减至最少。 儿童用药 未成熟的新生儿及年幼婴儿，最好确定所需的万古霉素血清浓度。
浙江大学远程教育学院 《药代动力学》课程作业（必做）姓名：学号： 年级：学习中心： 第一章生物药剂学概述 一、名词解释 1 ?生物药剂学； 2 ?剂型因素； 3 ?生物因素； 4 ?药物及剂型的体内过程 二、问答题 1 ?生物药剂学的研究工作主要涉及哪些内容？ 2 ?简述生物药剂学研究对于新药开发的作用。 第二章口服药物的吸收 一、名词解释 1.细胞通道转运；2 .被动转运；3.溶出速率；4 .载体媒介转运； 5 .促进扩散； 6 ? ATP驱动泵； 7 .多药耐药； 8 .生物药剂学分类系统; 9 ?药物外排转运器；10.多晶型 二、问答题 1 ?简述促进扩散的特点，并与被动转运比较两者的异同。 2 ?简述主动转运的分类及特点。 3 ?简述生物药剂学中讨论的生理因素对药物吸收的影响。
4 ?已知某药物普通口服固体剂型生物利用度只有5%，与食物同服生物利用度可 提高近一倍。试分析影响该药物口服生物利用度的因素可能有哪些，拟采用哪些方法改善之。 5.药物的溶出速率对吸收有何意义？影响其溶出速率的因素有哪些？ 6 ?影响n型药物口服吸收的理化因素有哪些？如何改善该类药物的口服生物利用度？ 第三章非口服药物的吸收 一、填空题 1 ?药物经肌内注射有吸收过程，一般药物通过毛细血管壁直接扩散，水溶 性药物中分子量________ 的可以穿过毛细血管内皮细胞膜上的孔隙快速扩散进入毛细血 管，分子量的药物主要通过淋巴系统吸收。 2 ?体外评价药物经皮吸收速率可采用 ___________ 或_______ 扩散池。 3 ?为达到理想的肺部沉积效率，应控制药物粒子的大小，其空气动力学粒径范围一 般为________ . 4 ?蛋白多肽药物经黏膜给药的部位主要包括 ____________ 、_______ 、______ 等。 5 .影响离子导入的因素有_________ 、_______ 等。 6 .药物溶液滴入结膜内主要通过___________ 、_______ 途径吸收。 二、问答题 1 ?采用什么给药途径可避免肝首过效应？试结合各给药途径的生理学特点说明其避免首过效应的原理。 2 .试述影响经皮给药的影响因素。 3 ?粒子在肺部沉积的机制是什么？简述影响药物经肺部吸收的因素。 第四章药物的分布 一、填空题 1 .药物的分布是指药物从给药部位吸收进入血液后，由_____________ 运送至_____ 的