强化降脂,防治冠心病

强化降脂,防治冠心病 冠心病是目前人类健康面临的重大挑战。人们已经认识到，在众多冠心病危险因素中，胆固醇是最重要的致病性因素，降低胆固醇业已成为现代冠心病防治的重要方面。随着循证医学的不断发展，调脂治疗的理论也在不断深入发展和演变之中。 降低胆固醇是调脂治疗的主旋律，而近年来强化降脂理论的提出进一步推动了调脂治疗的发展。顾名思义，强化降脂需要更大力度地降低脂质，即相对于一般降脂而言，更为积极地降脂治疗，强调达到目标值或更低。强化降脂的标准可简单概括为三个指标（两个目标值，一个幅度）：降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）至<100 mg/dl、<70mg/dl或降低幅度>30％～40％。对于他汀类降脂，日益积累的证据表明：早期使用，早期获益；长期使用，长期获益；强化降脂，更大获益。

●1 需要强化降脂的人群 尽管几项试验显示出强化降脂获益明显，但应明确目前强化降脂的适应证。如临床试验所示，急性冠脉综合征（ACS）患者应在早期即给予他汀类强化治疗。按照ATPIII更新报告，其他需要治疗的极高危患者还包括：明确的心血管病合并任一下列情况：（1）多种主要危险因素（尤其是糖尿病）；（2）严重并且控制较差的危险因素（尤其是继续吸烟）；（3）代谢综合征的多种危险因素[尤其是甘油三酯（TG）≥200mg/dl加上非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）≥130 mg/dl，并且高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C ）<40 mg/dl]。 根据治疗达到新目标(TNT)等临床试验的证据，心血管事件的高危患者，如冠心病和冠心病等危症患者也应该积极进行降脂治疗。其中冠心病包括心肌梗死病史、不稳定心绞痛、稳定心绞痛、冠状动脉血管成形术或冠脉旁路移植术后，或者存在很明显的临床心肌缺血。冠心病等危症包括冠状动脉以外的动脉粥样硬化疾病：外周动脉疾病、腹主动脉瘤、颈动脉疾病（短暂性脑缺血发作、颈动脉性或>50％颈动脉阻塞引起的卒中）、糖尿病、2个以上危险因素伴有严重冠心病（10年危险>20％）。 因此，不是所有心血管病患者都适合强化降脂。现有证据的支持，以及从危险性越大而他汀类治疗获益越大的角度来看，从风险-效益比和费用-效益比来看，那些高危和极高危患者是强化降脂获益最大的人群，也许未来研究会扩大强化降脂的适用人群。对于低危和中危患者不需要实行强化降脂，这点也应该明确。目前既要重视在高危、极高危患者中积极开展强化降脂，又应避免强化降脂的扩大化和普遍化，避免应用于中低危患者。 ●2 强化降脂的剂量 目前已经发表的几项大规模强化降脂试验使用的他汀类剂量都是经批准的最高剂量，如阿托伐他汀80mg/d、辛伐他汀80mg/d。显然，为达到更低的降脂目标，需要使用足够剂量的药物。但是，是否只有最大剂量的他汀类才算强化降脂？在临床实践中是否对所有患者均需使用上述临床试验中的药物剂量？ 使用大剂量的他汀类固然是强化降脂，但强化降脂不单纯是使用大剂量他汀类，更深层的意思是对于高危、极高危患者，不管其基线LDL-C水平如何，强调进一步降低胆固醇，达到更低的目标值。一方面，基线LDL-C水平接近100mg/dl的患者只要服用标准剂量的他汀类即可能达到100mg/dl以下或70mg/dl；另一方面，对于那些基线LDL-C水平较高的患者即使应用最大剂量，LDL-C也难以降至目标值以下。在临床试验中，往往应用同一药物同一剂量，然而在临床实践中，对于每个具体的患者，强化降脂的药物剂量不尽相同，可以是大剂量、标准剂量或常规剂量。不过，不管基线LDL-C水平高或低，都至少应在原有的基础上降低LDL-C 30％～40％以上，这一点是统一的、一致的。ATPIII更新报告给出了目前上市的他汀类达到这个降脂幅度所需要的剂量(标准剂量)（表1），这也是几乎每个患者所应使用的基本剂量。当然具体到每个患者还需要个体化，并且注意药物的不良反应情况。

表1降低LDL-C 水平约30％～40％需要的现有他汀类剂量（标准剂量） 药物 剂量 LDL水平 (mg/d) 降低(％) 阿托伐他汀 10 39 洛伐他汀 40 31 普伐他汀 40 34 辛伐他汀 20～40 35～41 氟伐他汀 40～80 25～35 罗苏伐他汀 5～10 39～45 临床实践中，应使用他汀类药物使LDL-C至少降低30％～40％以上，在此基础上，尽可能达到降脂目标值。由于LDL-C水平每降低1％，主要冠心病事件的相对危险就会降低1％，因此LDL-C水平降低30％～40％，冠心病危险降低30％～40％，即使在LDL-C<100 mg/dl时也是如此。然而，有时达到很低的目标值相当困难。

●3 强化降脂的循证依据 2001年发表的ATPIII明确提出按危险分层进行调脂治疗，强调应将冠心病、糖尿病患者（冠心病等危症）的LDL-C水平控制在2.6mmol/L以下，但未明确进一步降低胆固醇是否仍可获益，即越低越好，这成为调脂治疗中颇具争议的问题。直到此后陆续公布了几项大规模临床试验结果，对积极降脂所涉及的疗效和安全性进行了深入的探讨，并最终为强化降脂提供了有力支持，使人们逐渐认识到强化降脂的意义。 2004年发表的积极降脂逆转动脉粥样硬化(REVERSAL)研究，比较了强化降脂和中度降脂对冠状动脉粥样斑块进展的影响，评价了2种他汀类治疗冠状动脉疾病18个月时动脉粥样硬化的进展情况。结果表明，对于冠心病患者，阿托伐他汀强化降脂治疗可减慢冠状动脉粥样硬化进展。 大多数评价他汀类与冠心病二级预防的里程碑式临床试验，入选人群都是ACS发生后至少几个月的稳定冠心病患者，而早期ACS患者的降脂成为目前关注的热点。减少ACS早期再发性缺血事件(MIRACL)研究，入选了3086例ACS患者，在24～96h内服用阿托伐他汀80mg/d或安慰剂，随访16周，结果显示，治疗组LDL-C水平平均降至1.9mmol/L，症状性心肌缺血发生率降低16％，表明早期、快速、强效降脂治疗能减少不稳定心绞痛或非Q波心肌梗死患者心肌缺血事件的复发。 普伐他汀或阿托伐他汀评估与抗炎治疗（PROVE IT）试验旨在明确对于高危患者强化降低LDL-C治疗（阿托伐他汀80mg/d与普伐他汀40mg/d）能否降低主要冠脉事件。试验结果显示，给予普伐他汀40mg/d治疗后，LDL-C水平降至95mg/ dl，而阿托伐他汀80mg/d治疗后则降至62mg/dl，二者相差33mg/dl（35％）。与普伐他汀组比，阿托伐他汀组复合心血管终点降低16％(P<0.005)，但死亡或心肌梗死在阿托伐他汀组均未看到显著的降低趋势。该研究结果提示，强化降低LDL-C治疗比低强度治疗可以降低ACS患者2年的主要心血管事件。另一方面，大剂量阿托伐他汀的耐受性良好，在两组中均未发现严重肌病；不过阿托伐他汀组转氨酶升高的患者多于普伐他汀组。评估ACS早期启动强化降脂方案与延迟保守降脂方案的疗效和安全性的A to Z试验（Z期）未能达到预定终点，不过在早期启动积极他汀类方案的ACS患者中，主要心血管事件有减少趋势。但是，在该试验中强化降脂（辛伐他汀80mg/d）的安全性遇到了挑战。 强化降脂也从对ACS极高危患者的干预扩展到稳定性心绞痛的高危患者人群。刚刚公布的TNT试验，是最新发布的临床降脂试验。试验主要终点是距首次发生严重心血管事件（冠心病死亡、非致命非血管重建操作相关的心肌梗死、心脏骤停复苏和致命或非致命性脑卒中）的时间。研究表明，使用阿托伐他汀80mg/d进一步降低LDL-C水平至77mg/dl可使患者更大获益，支持比ATPIII推荐的LDL-C目标水平更低的靶标。该研究首次表明，对稳定性冠心病患者强化降脂获益更大，而安全性相似。原先在稳定性冠心病患者中进行的阿托伐他汀与血运重建术（AVERT）比较的研究，显示积极强效降脂治疗（阿托伐他汀80mg/d）18个月的疗效与选择经皮冠状动脉成形术(PTCA)效果相当，而在降低心肌缺血事件发生危险性方面优于PTCA。

●4 我国如何开展强化降脂 在我国的高危和极高危人群中，应该施行强化降脂，但是否有必要采用非常大的剂量值得探讨。诚然，充分的剂量是达到降脂目标值和降脂幅度的必要一步。几个强化降脂的大规模临床试验都是以降脂药物的最高批准剂量（阿托伐他汀80mg/d，辛伐他汀80mg/d）为应用剂量在西方人群中进行的。尽管有研究显示，东西方人群对使用相同药物剂量的疗效和耐受性相似，但在我国普遍使用最大剂量的他汀类是不现实的，而且并非使用大剂量的他汀类才算强化降脂，这应与我国具体国情相结合。首先，西方人群胆固醇水平普遍高于我国人群，要达到相同的目标值，国内患者所需要的平均剂量低于西方国家。第二，随着药物剂量的增加，药物不良反应的发生率势必增加，患者风险获益比例增加。A to Z试验的Z部分结果显示，辛伐他汀80mg/d治疗组避免了32次临床事件，但共有9例患者出现肌病，即每有3位患者受到保护，几乎就另有1位患者发生肌病，尽管这不能类推到其他他汀类药物。第三，我国仍是发展中国家，居民消费水平和经济承受能力有限，从卫生经济学的角度看，治疗的费用-获益比是值得探讨的问题。因此，较高剂量降脂药物的应用，除在那些使用标准剂量难以达标的具有支付能力的高危患者可以尝试以外，尚不能进行扩大化、普遍化和持久化。在我国，强化降脂还需进行深入探索，积累中国人群的资料。 强化降脂理论的提出和临床试验的开展，是调脂治疗的一个进展，它不但再次证实了动脉粥样硬化的胆固醇学说，