噻唑并嘧啶类化合物的合成研究进展_梁英

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【CN109824701A】一种吡啶并噻唑类化合物及其制备方法和应用【专利】

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910233599.6(22)申请日 2019.03.26(71)申请人武汉工程大学地址 430074 湖北省武汉市洪山区雄楚大街693号(72)发明人冯瑛琪　张珩　曹爽　陈永收　陈思奥　(74)专利代理机构湖北武汉永嘉专利代理有限公司 42102代理人崔友明　李丹(51)Int.Cl.C07D 513/04(2006.01)A61P 35/00(2006.01)A61P 35/02(2006.01)A61P 37/06(2006.01)A61P 31/00(2006.01)A61P 31/12(2006.01)A61P 9/10(2006.01)A61P 39/00(2006.01)A61P 25/28(2006.01)A61P 29/00(2006.01)A61P 43/00(2006.01)A61K 31/5377(2006.01)(54)发明名称一种吡啶并噻唑类化合物及其制备方法和应用(57)摘要本发明为一种吡啶并噻唑类化合物及其制备方法和应用，属于医药化工领域，涉及对哺乳动物PI3K/Akt/mTOR信号通路具有抑制作用的通式I化合物及其可药用的盐或水合物，通式I中各取代基团的定义如说明书所述；通式I化合物的制备方法:包含通式I化合物或其可药用盐或水合物的药物组合物:通式I化合物或其可药用盐或水合物在生产药物中的用途，所述药物用于治疗哺乳动由于PI3K/Akt/mTOR通路信号异常表达导致的疾病。

权利要求书3页说明书10页CN 109824701 A 2019.05.31C N 109824701A1.一种吡啶并噻唑类化合物，其特征在于：所述化合物为化学式I表示的化合物及其异构体、可药用的盐或水合物；其中：X、Y各自独立选自C、S、O、N和Se；Z、U、V、W各自独立的选自C或N；R 1为C 1-C 6烷基、C 3-C 10环烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 3-C 10环烷氧基、C 1-C 6烷烯基、烯炔基杂环、杂环烷基、取代杂环烷基、芳香环、芳香杂环或者苯并芳香杂环；其中所述的C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、芳香环、芳香杂环、苯并芳香杂环未被取代或者被1-5个A基团取代；其中，A基团独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、硝基、羟基、氨基、氰基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6炔基和C 1-C 6烷氧基、芳香基；R 2、R 3各自独立为一个或多个氢原子、羟基、氨基、C 1-C 6烷基。

噻唑类化合物的噻唑环构建方法综述

2017年第48卷第5期-23-精细化工噻唑类化合物的噻唑环构建方法综述冯莹超，施湘君（(浙江工业大学长三角绿色制药协同创新中心，浙江杭州310014)摘要：噻唑类化合物的N -杂环结构，具有独特的生物活性，该类化合物广泛应用于医药、农药等领域。

综述了近年来噻唑类化合物噻唑环构建方法，并初步分析了各类方法的优缺点。

关键词：噻唑类化合物；噻唑环；构建文章编号！ 1006-4184(2017)5-0023-05噻唑类化合物是一类重要的杂环化合物，其所含的氮原子和硫原子，含丰富电子，易形成氢键、与金属离子配位以及！-!堆积、静电和疏水作用等多种非共价键相互作用。

该类化合物具有良好的生物活性，是重要的药物或生理活性物质，在医药、农药、材料、生物染色剂和人工离子受体领域的应用前景很广阔。

目前为止，国内外对噻唑环构建方法的研究中，主要以经典 Hantzsch 法为基础，在改变底物类型、催化方式、溶剂体系等方面进行了一系列探索。

本文对不同底物的噻唑环构建方法进行了阐述，以便学者对该领域进行研究。

1 噻唑环构建方法1.1 传统Hantzsch 法Hantzsch 法是1887年由Hantzsch 率先提出，以卤代酮与硫脲为底物反应合成噻唑F 1G 。

传统的Hantzsch 法构建噻唑环主要在酸性环境中，以极性有机溶剂为反应体系在回流温度下反应，产率相对不是很高[2]。

但鉴于该方法简单、能引入众多基团，目前应用最广泛(Scheme 1)。

1.2以卤代酮为底物在传统的Hantzsch 法的基础上，研究人员针对酸性体系在后处理过程中对环境的污染大，对反应的溶剂体系进行改进探索。

1.2.1 非酸性溶剂体系研究人员尝试了在中性溶剂体系[3]下合成噻唑类化合物，Jawale 等[4]以苯乙酮衍生物，硫代酰胺，NBS 在聚乙二醇(PEN -400)溶剂体系中经过 7 h 得到产率为85%〜91%的产物(Scheme 2)。

新型吡啶连吡唑类化合物的合成及其生物活性的研究

ｃｈｌｏｒｉｄｅｗａｓｓｙｔｈｅｓｉｚｅｄｂｙｄｉｃｈｌｏｒｏｓｕｌｆｏｘｉｄｅ，ａｎｄ
３・ｃｈｌｏｒｏ一１－（３一ｃｈｌ—ｏｒｏ－２－
ｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）一１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－５・ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ
ａｃｉｄａｍｍｉｄｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓｗｅｒｅｓｙｎｔｈｅｓ—
ｉｚｅｄｂｙｃａｒｂｏｎｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅｒｅａｃｔｉｎｇｗｉｔｈａ．ｍｍｏｎｉａ．Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓａｎｄｔａｒｇｅｔｃｏｍｐｏｕｎｄｓｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ．Ａｓｗｅｌｌｉｔｙｏｆｔｈｅｔａｒｇｅｔｃｏｍｐｏｕｎｄｓｗｅｒｅｓｔｕ—ｄｉｅｄｉｎｄｅｔａｉｌ．ＩｎｔｈｅＣｈａｐｔｅｒＩＩＩ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｎｏｖｅｌ３一ｃｈｌｏｒｏ一
ａｎｄｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｅｔｈｙｌ－３・ｗｅｒｅｉｎｔｒｏｄｕ・
ｃｈｌｏｒｏ一１一ｆ６－ｃｈｌｏｒｏ一２－ｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）一１Ｈ—ｐｙｒａｚｏｌｅ－５一ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
ｃｅｄｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅｔａｒｇｅｔｃｏｍｐｏｕｎｄｓｗｅｒｅｎｏｔｔｏｂｅｇｏｔ，ｂｕｔｔｈｅｅｘｐｌｏｒａ— ｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓｅｓｙｎｔｈｅｔｉｃｒｏｕｔｅｓｉｓｓｔｉｌｌｖｅｒｙｍｅａｎｉｎｇｆｕｌ．Ａｎｄｓｏｍｅｓｙｎｔｈｅｔｉｃ
ａｉｄａｍｉｄｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓｗｅｒｅｓｔｕｄｉｅｄ
ｉｎｔｈｉｓｔｈｅｓｉｓ．Ｔｈｉｓｔｈｅｓｉｓｈａｓｆｏｕｒｃｈａｐｔｅｒｓ．Ｔｈｅｃｈａｐｔｅｒｏｎｅ，ａｔｆｉｒｓｔｒｅｃｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓ

吡啶并[3′,2′:4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶类衍生物的研究进展

代亚胺类吡啶并[3, 2:4,5] 噻吩并[3,2-d] 嘧啶衍生物, 化合
物 11 具有潜在的研究价值。
3 嘧啶环上 3 位取代吡啶并[3′,2′:4,5] 噻吩
并[3,2 -d] 嘧啶衍生物
2001 年 Ho 等 [10] 探索了 3 位取代的合成路线, 保留吡啶环
第 49 卷第 13 期
并嘧啶衍生物的合成, 并对吉姆沙氏液染小白鼠的肥大细胞的
组氨释放抑制剂和诱导剂进行综合评估分析。化合物 13a 在所
有被测量条件下的半致死浓度为 9 ~ 25 μmol 范围。对比 13b 在
免疫和化学激发条件下具更较强的组胺释放剂诱导作用; 化合
物 13c 作为细胞毒素作用于体外肿瘤细胞测试, 具有较好的非
性( IC50 = 3 nM) , 然而作用促代谢型谷氨酸受体 mGluR5 抑制
活性( IC50 >100000 nM) , 在各种较活泼的生物疼痛模型体内具
有全面的功效, 目前该化合物已在临床中进行试验。
2005 年 El-Essawy 等 [13] 将脂肪醇类烃引入到嘧啶环 3 位,
吡啶环上保留两个甲基取代, 与酰氯反应后得到一系列目标化
(1 Guiyang Grain and Oil Quality Testing Center, Guizhou Guiyang 550002;
2 Center for Research and Development of Fine Chemicals, Guizhou University, Guizhou Guiyang 550025, China)
activities and lower biological toxicity, and have attracted the attention of scientific researchers. The derivatives were

新型含噻唑和三唑环的亚胺类化合物的合成及生物活性研究

维普资讯
Ｎ．ｏ２
邵玲等：新型含噻唑和三唑环的亚胺类化合物的合成及生物活性研究
２ｌ７
化合物５的合成：１０ｍ在０Ｌ圆底烧瓶中加入３０ｇ１ｍ１２溴－一４氯苯基）－１－，，一．（０ｍｏ－１（－）－（Ｈ１２４三２唑．．乙酮（）１５（０ｍｏ硫脲和４Ｌ１基）４、．６ｇ２ｍ１）０ｍ无水乙醇，加热回流反应８ｈ趁热加人体积分数为，５％的氨水溶液，调节ｐＨ值为８９放置过夜，～，有大量固体生成．抽滤，干燥后用无水甲醇重结晶，得到１８浅黄色针状晶体，．ｇ熔点２７２８℃ ，４～４收率６．１％．４８
０５－９（０７０－２００２１００２０）２７－４７０噻唑；三唑；亚胺；杀菌活性０２６６文献标识码Ａ文章编号
体衍射确证．生物活性测试结果表明，部分化合物在５０
中图分类号
噻唑类化合物因具有不同的生物活性（杀菌 … 、虫【、除草和抗病毒［等）如杀２］４而引起人们的广泛研究兴趣．特别是这类化合物所显示的优异杀菌活性更是吸引了许多农药化学家的关注．已商品化的含噻唑基的杀菌剂有噻菌灵（ｈａｅｄｚｌ）Ｔｉｎａｏｅ、噻菌胺（ｔｌｖｘ和１９ｂＭｅｓｆａ）９９年在韩国市场上销售的噻ｕｏ
邵玲，张青，欣，周金钟，刘建兵，方建新
（开大学元素有机化学国家重点实验室，天津３０７）南００１摘要

苯并噻唑衍生物参与的开环反应研究

苯并噻唑衍生物参与的开环反应研究苯并噻唑衍生物参与的开环反应研究引言：苯并噻唑衍生物是一类含有苯并噻唑骨架结构的有机化合物。

由于其独特的化学性质和广泛的生物活性，苯并噻唑衍生物在药物开发、农药研究和材料科学等领域受到了广泛的关注。

开环反应作为有机合成中的重要反应类型之一，对于构建复杂有机分子架构具有重要意义。

本文将介绍苯并噻唑衍生物参与的开环反应研究进展，并对其在药物发现和材料科学领域的应用进行展望。

一、苯并噻唑衍生物的结构特点苯并噻唑衍生物具有苯和噻唑两个环的共轭结构，其结构特点决定了其具有较高的稳定性和生物活性。

该类化合物可以通过合成方法合成，如：路易斯酸催化、金属催化等。

目前，已经发展出许多合成方法来获得不同取代基的苯并噻唑衍生物。

二、苯并噻唑衍生物参与的开环反应研究进展1. 烯酮开环反应烯酮开环反应是一种有效构建环结构的方法，苯并噻唑衍生物可以通过参与烯酮开环反应来获得多样的环结构。

以苯并噻唑环为基础结构，通过引入氧、硫或氮等原子，可以获得具有不同功能团的化合物。

该反应不仅可以用于有机合成，也可以应用于药物分子的改造和功能材料的制备。

2. 环腈开环反应环腈开环反应是另一种重要的开环反应类型，可以构建苯并噻唑衍生物的骨架。

该反应通常通过叠氮化合物加成到环腈上来形成环中的叠氮键，从而实现环的开合。

苯并噻唑衍生物通过环腈开环反应可以得到具有不同取代基和官能团的化合物，丰富了其结构多样性和应用领域。

3. 环酯开环反应环酯开环反应是一种重要的合成方法，可获得具有苯并噻唑骨架的环酯化合物。

该方法的优点在于反应条件温和、反应选择性高，且产率较高。

通过该反应可以合成一系列环酯化合物，并通过后续的改造反应获得具有不同生物活性的分子。

三、苯并噻唑衍生物在药物和材料科学领域的应用展望苯并噻唑衍生物作为一类具有独特结构和广泛生物活性的化合物，其在药物开发和材料科学领域具有广泛的应用前景。

1. 药物开发苯并噻唑衍生物在抗肿瘤、抗炎、抗感染等领域显示出潜在的活性。

吡唑并嘧啶结构式_概述及解释说明

吡唑并嘧啶结构式概述及解释说明1. 引言1.1 概述吡唑并嘧啶是一类含有吡唑环和嘧啶环的化合物。

它具有广泛的应用领域，包括药物、农药和功能材料等。

吡唑并嘧啶在有机合成中起到了重要的作用，并且其合成方法与反应机制也得到了深入研究。

1.2 文章结构本文将首先介绍吡唑并嘧啶的定义与特点，包括其化学结构和物理性质。

然后，我们将探讨吡唑并嘧啶在药物、农药和功能材料领域的应用情况。

接下来，我们将详细介绍吡唑并嘧啶的传统合成方法以及近年来涌现的新型合成方法。

最后，我们还将关注其中反应机制方面的研究进展。

1.3 目的本文旨在全面概述吡唑并嘧啶结构式，并对其定义、特点、应用及合成方法进行解释说明。

通过深入研究，旨在增加对这一类化合物的认识，并为相关领域的研究人员提供一定参考与启发。

2. 吡唑并嘧啶结构式的定义与特点2.1 吡唑并嘧啶的概念吡唑并嘧啶是一类含有两个环的有机化合物，其中一个环为吡唑环（pyrazole），另一个为嘧啶环（pyrimidine）。

吡唑并嘧啶通过共享一个碳原子来连接这两个环，形成了一种具有特殊结构的化合物。

2.2 吡唑并嘧啶的化学结构吡唑并嘧啶的化学结构可以表示为C3H4N6，它由三个氮原子和六个碳原子组成。

其中，吡唑环由两个非相邻氮原子和三个碳原子组成，而嘧啶环由一个氮原子和三个碳原子组成。

这种特殊的结构赋予了吡唑并嘧啶独特的性质和活性。

2.3 吡唑并嘧啶的物理性质吡唑并嘧啶具有许多重要的物理性质。

首先，它是白色至浅黄色晶体或粉末状固体，在常温下稳定。

其熔点通常在150-200摄氏度之间。

此外，吡唑并嘧啶在水中的溶解度相对较低，但在有机溶剂中可以溶解。

此外，它还具有一些特殊的光学性质，在紫外光区域表现出明显的吸收和荧光特性。

总结起来，吡唑并嘧啶是一类具有独特化学结构的有机化合物，由一个吡唑环和一个嘧啶环组成。

它具有适中的熔点、可变的溶解度以及一些特殊的光学性质。

这种化合物在许多领域都具有广泛的应用价值，并且其合成方法与反应机制也受到了广泛研究。

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2007年第27卷有机化学 Vol. 27, 2007 第2期, 166～174 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 2, 166～174

* E-mail: he1208@public.wh.hb.cn Received October 20, 2005; revised April 2, 2006; accepted June 8, 2006. 国家973计划(No. 2003CB114400)和国家自然科学基金(Nos. 20072008, 20372023)资助项目.

·综述与进展· 噻唑并嘧啶类化合物的合成研究进展梁英贺红武* (华中师范大学农药化学研究所教育部农药与化学生物学重点实验室武汉 430079)

摘要综述了在医药和农药领域具有广泛用途的噻唑并嘧啶类化合物近二十年来合成方法上的研究进展. 结合本研究组在这一领域的工作介绍了噻唑并嘧啶类化合物的三种主要结构类型: 噻唑并[3,2-a]嘧啶、噻唑并[4,5-d]嘧啶、噻唑并[5,4-d]嘧啶类化合物的相关合成方法及新进展. 关键词噻唑并嘧啶类化合物; 合成; 进展

Recent Progress in the Synthesis of Thiazolopyrimidine Analogues LIANG, Ying HE, Hong-Wu* (Key Laboratory of Pesticide and Chemical Biology, Ministry of Education, Institute of Pesticide Chemistry, Central China Normal University, Wuhan 430079)

Abstract Recent advances in the synthesis of thiazolopyrimidine analogues including thia-zolo[3,2-a]pyrimidine, thiazolo[4,5-d]pyrimidine, thiazolo[5,4-d]pyrimidine analogues, which are widely used in the fields of medicine and pesticide, are reviewed in this article. Keywords thiazolopyrimidine; synthesis; progress

噻唑并嘧啶是嘌呤的重要类似物, 其显著的生物活性正越来越受到人们广泛的关注. 药理学研究证实, 7-硫代-8-氧鸟苷(7-thia-8-oxoguanosine)对生物体多种病毒感染具有抑制作用[1], 已经作为病毒感染的免疫治疗药物进入临床试验阶段; Lewis等[2]研究证明此类化合物对人体的HCMV病毒具有良好的抑制作用. 此外, 大量研究表明此类化合物在杀菌[3]、抗肿瘤[4]、镇定[5]、治风湿[6]等方面具有很好的化疗作用. 在植物保护方面, 报道了此类化合物具有杀微生物和杀虫活性[7]. 我们注意到: 从大多数文献报道来看, 此类化合物主要表现为药理活性, 有关其生物活性的报道很少. 近年来, 我们研究组[8]在探索具有生物活性的稠杂环的合成方面取得了新的突破, 合成了结构通式为I, II, III和IV的含氮稠杂环. 这些化合物具有较高的杀菌活性和一定的除草杀虫活性. 在此研究基础上, 我们[9]于2005年开始对噻唑并嘧啶类化合物的合成及其生物活性进行了探索性的研究并取得了一定的进展.

从文献报道看, 噻唑并嘧啶类化合物主要有三种类型: 噻唑并[3,2-a]嘧啶、噻唑并[4,5-d]嘧啶和噻唑并[5,4-d]嘧啶. 其通式如下: No. 2 梁英等：噻唑并嘧啶类化合物的合成研究进展 167 噻唑并[3,2-a]嘧啶噻唑并[4,5-d]嘧啶噻唑并[5,4-d]嘧啶综合近20年来各类文献, 其合成方法主要分为两大类: (1)从噻唑环出发关环; (2)从嘧啶环出发关环. 本文即以此作为此类化合物合成的主要分类依据.

1 噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物的合成 1.1 从噻唑环出发 1.1.1 含1,3-二羰基的化合物与2-氨基噻唑在醇或酸作用下关环

1987年, Mishina等[10]以2-氨基噻唑与α,β-不饱和羰基酯反应, 在乙醇中回流生成5,6,7-三取代的噻唑并[3,2-a]嘧啶(1), 收率56% (Scheme 1).

Scheme 1 Scheme 1中R1, R2均为吸电子基团, 这有利于与R1相连的C进攻噻唑环上的N而关环. 1989年, 叶方臣等[11]研究发现5-双甲硫基亚甲基- 2,2-二甲基-4,6-二羰基-1,3-二氧六烷与2-氨基噻唑发生加成-消除反应生成6位为羧基的噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮2, 2进一步脱羧生成3, 两步收率都很高(Scheme 2).

Scheme 2

反应中, 通过消去丙酮分子而关环. 1995年, Takenaka等[12]在甲酸-五氧化二磷作用下, 用2-氨基噻唑与乙酰丙酮反应, 生成物再用高氯酸处理, 生成噻唑并[3,2-a]嘧啶的高氯酸盐4 (Eq. 1).

此反应无溶剂, 可用水洗, 收率较高(74%). 2003年Dierrari等[13]用1,3-二酮与2-氨基噻唑反应, 生成环外有双键的噻唑并[3,2-a]嘧啶化合物5 (Eq. 2).

此反应为一加成-消除历程, 收率85%. 1.1.2 二取代或三取代羧酸酯烷烃与2-取代噻唑在一定条件下反应关环

1995年Kutyrev[14]用2-氨基噻唑与三羧酸酯甲烷反应, 在溴苯中回流7 h生成化合物6, 收率61% (Eq. 3); 而用苯并2-氨基噻唑与三羧酸酯甲烷或乙烷反应, 反应5 h收率52%～55%.

1996年, Solvatore等[15]从2-溴代噻唑出发, 制得了8位N取代的化合物7, 这些物质证明具有潜在的抗HIV-1的活性(Scheme 3).

Scheme 3 2001年, Stoelting等[16]对这一方法进行了改进, 合 168 有机化学 Vol. 27, 2007

成了二羟基取代的化合物. 1.1.3 2H-吡喃-2-酮与2-氨基噻唑反应关环 2002年Dierrarideng[17]发现环外有羰基的2H-吡喃- 2-酮与2-氨基噻唑发生加成-消除反应生成环外有二羰基的化合物8, 8与肼反应又生成吡唑环化合物9. 这一方法为合成噻唑并[3,2-a]嘧啶联吡唑类化合物提供了一条新的途径(Scheme 4). Scheme 4 2003年Ram等[18]发现2H-吡喃-2-酮与2-氨基噻唑在热引发条件下发生环的迁移生成环外含双键的噻唑并[3,2-a]嘧啶化合物10 (Scheme 5). Scheme 5 此反应具有收率较高(71%～78%), 条件较温和(100 ℃), 易操作的特点. 并且取代部位较多, 易于进行活性化合物的结构修饰. 在以上反应中, 噻唑环2位上氨基的氮原子作为亲核基团进攻羰基发生加成反应, 然后再消去一小分子生成不同取代的噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物. 小分子越易离去, 反应的收率越高. 基于这一思想, 2002年Bonacorso等[19]用烷氧烯基三氯甲基酮与2-氨基噻唑反应, 生成6,7-二取代的噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮11 (Scheme 6).

Scheme 6 在此反应中, 三氯甲基是一好的离去基团, 所以总收率提高(89%), 操作易进行, 同时取代部位也较多. 1.1.4 2-烯氨基噻唑与不饱和羰基化合物反应关环 2003年Landreau等[20]从硫脲出发合成N,N-双(二甲基氨基亚甲基)硫脲(12), 12再与α-溴代酮反应, 生成2-烯氨基噻唑(13), 13再与多种不饱和羰基化合物反应生成噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物14～16 (Scheme 7).

R1 = COC6H4Cl-p, COC6H4Br-p, COC6H4CH3-p; R2 = COCH3, CO2CH3, CO2C2H5 Scheme 7

化合物12在合成含氮杂环中是一个很有用的中间体, 除合成噻唑并嘧啶环外, 还可合成咪唑并噻嗪、咪 No. 2 梁英等：噻唑并嘧啶类化合物的合成研究进展 169 唑并噻唑等双杂环化合物[21]. 1.2 从嘧啶环出发合成嘧啶环最著名的反应是Biginelli反应, 通式如Eq. 4.

其中醛为芳香醛, R1为烷基或烷氧基, R2为H或烷基, X为O或S. 环上反应部位主要是2位的羰基(或硫代羰基)和3位N上的H. 2004年, Salehi等[20]改进了Biginelli反应, 发现在价廉易得的MgBr2催化下一锅煮生成1,2,3,4-四氢嘧啶-2-(硫)酮, 收率74%～94%, 取代基R, R1更加多样化. 1.2.1 取代2-硫代嘧啶酮与氯代或溴代试剂反应关环

早在1989年Kappe等[23,24]对取代嘧啶2-硫酮的反应进行了比较系统的研究. 其中, 他们发现2-硫代嘧啶酮与1,2-二溴乙烷或二溴丙酸反应一步生成噻唑并[3,2-a]嘧啶衍生物17, 18, 收率70%～80% (Scheme 8).

Scheme 8 近年, Mobinikhaledi等[25]将这一方法进行延伸, 合成更多取代的化合物. 1996年, Sharaf等[26]深入研究了2-硫代嘧啶酮与多种试剂的反应, 主要结果如Scheme 9. 2-硫代嘧啶酮与氯代或溴代试剂反应生成取代的噻唑并[3,2-a]嘧啶化合物19～21, 19可进一步反应生成三环的稠环化合物22～24. 1998年, Adam[27]以取代的2-硫代嘧啶酮与α-溴代苯乙醛反应生成化合物25 (Eq. 5). 1999年Tozkoparan等[28,29]用类似的方法合成了化合物26 (Eq. 6), 并研究其药理活性, 发现这类化合物具有镇定作用.

Scheme 9 上述的这类反应中都用到了2-羰基(或硫代羰基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-羧酸酯或其衍生物. 在这些反应中, 通过1H NMR和X射线晶体分析证明, 产物均是N-3成环的异构体26, 而不是N-1成环的异构体27, 具有很强的位置选择性.