药物基因组学与肿瘤个体化治疗pptPowerPoint.pptx

肿瘤个体化治疗综合检测的迫切性
4. 肿瘤化疗药物敏感性和特异性的个体差异 常用的化疗药物有16种, 如何为病人选择最佳的药物和用药剂量。
• 抗肿瘤药物药敏检测 • 个体药物代谢基因型检测 • 强敏感药: • 中度敏感药: • 轻度敏感药物: • 耐药药物: 5. 新型抗肿瘤的分子靶向药物的研发与推广
• 表皮生长因子受体EGFR:易瑞沙 非小细胞肺癌
肿瘤个体化综合检测技术概述
WHO规范化肿瘤综合检测，应用 MICM分类标准，结合了形态学 (M ) 免疫学 (I ) 细胞遗传学(C )，分子生物 学（M），使分型更加准确。
M
形态学
• 常规病理 • 血细胞涂片
I
免疫学
C
M
细胞遗传学 分子生物学
• 免疫分型 • 免疫球蛋白电泳 • 免疫组化
微观 (染色体水平) >5 Mb del, dup, ins, inv, rcp,脆性位置, 整倍性, mar, etc.
微观（蛋白水平） 细胞表面标志 CD,
宏观（细胞水平） 血象 骨髓象
分子检测
PCR DHPLC, SEQUEN EPIGEN
细胞学检测 FISH
KARYO
免疫学检测 FCM
IHC PATH
特异肿瘤分子标志物任（主靶席标）R是ic识h别ar患d者L个S体c差hi异ls的ky重. 要依据，实现
对这些靶标的检测是实施肿瘤个体化治疗的前提和基础。
非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变
易瑞沙®——靶向EGFR小分子抑制剂
表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR， ERBB1/HER1）是属于HER家族的一种跨膜蛋白，由胞外的结合区、跨膜 区及主要由酪氨酸激酶组成的胞内区组成。
疗效达pCR FOLFOX4辅助化疗2周期后因个人原因未继
续治疗
典型病例
2年后腹腔腹膜后淋巴结复发 再行FOLFOX4化疗4周期 再次获得CR 化疗中出现Ⅳ度恶心呕吐
2008.04.15复发 螺旋CT
2008.06.16化疗后 螺旋CT
为什么疗效好？
药物基因组学检测显示多个有利的SNP
形态学检测 MOPH
肿瘤个体化治疗综合检测的相关依据
肿瘤个体化治疗标准化指南:
一、NCCN (National Comprehensive Cancer Network) 二、FDA（Food and Drug Administration） 三、NCI（National Cancer Institute） 四、CAP (College of American Pathologists) 五、ASCO (American Society of Clinical Oncology) 六、WHO（World Health Organization）
药物基因组学与
肿瘤个体化治疗
–––– 个案分析与临床实践
湖南省肿瘤医院 罗以
个体化医疗系统方案
Personalizedmedicine
“We have never been in a better position to advance cancer treatment… we know how to personalize therapy to the unique genetics of the tumor and the patient.” —— Richard L Schilsky, M.D. Former President,ASCO. “我们正处于一种前所未有的有利位置 来推动癌症治疗……我们知道如何根据患者 和肿瘤独特的遗传特征将治疗方式个体 化。”—— 美国临床肿瘤协会（ASCO）前
铂类 XRCC1 Arg194Trp C/T
XRCC1 Arg399Gln G/G
XPD Asp312Asn G/G
GSTP1 Ile105Val G/G
叶酸 MTHFR 89C A/A
5-FU TYMS 1494del6bp +6/-6
高有效率 高有效率 高有效率 高有效率 高有效率 高有效率 高有效率
肿瘤个体化综合检测流程新概念
典型病例
吴XX，女，42y 胃癌 Ⅳ期 低分化腺癌
左锁骨上淋巴结转移、腹腔盆腔淋巴结转 移 FOLFOX 4 化疗2周期后 腹腔、盆腔淋巴结左锁骨上淋巴结消失
06.05.25 化疗前
06.07.18 化疗后
典型病例
行胃大部切除 病理学示原肿块所在部位未见癌细胞
• 核型分析 • 荧光原位杂交
• 基因定性、定量 • 基因突变检测 • MSI
MICM检测层次应用
单倍体核苷酸改变（DNA水平） SNPs；插入或 缺失 2bp-1,000bp (1kb) 微卫星标记, 微小卫星
>1kb to 5Mb Submicroscopic CNVs-拷贝数目变异 CNVRs, 片断复制(LCRs) inv，染色体易位
• 1998年10月 FDA批准第一种应用于临床治疗实体瘤的单克隆抗体：曲妥珠单抗（赫赛 汀），治疗Her-2过度表达的转移性乳腺癌。 • 2002年，甲磺酸伊马替尼（格列卫）是第一个特异定位于分子改变的抗 癌药物，对CML 有卓越疗效。 FDA的审批时间少于3个月, 创下历史纪录，被Nature及Science杂志选入2002年 十大科技新闻。(C-Kit) • 血管内皮生长因子(VEGF)人源化单克隆抗体贝伐单抗（阿瓦斯汀）用于治疗晚期结直肠 癌疗效显著，被认为是自伊马替尼以来靶向治疗的又一重要成果，使肿瘤学研究进入了一个崭 新的阶段。 • 表皮生长因子受体（EGFR）(K-ras) IgG1单克隆抗体西妥昔单抗（爱必妥）用于治疗转移 性结直肠癌一线用药疗效显著。
Fig 2. Progression-free (PFS) and overall survival (OS) curves in carriers of 0 risk genotypes (61 patients), one risk genotype (57 patients) and two risk genotypes (57 patients)