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细胞功能调控的重要转录因子TFEB

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陈太琪, 等. 细胞功能调控的重要转录因子TFEB· 53 ·

收稿日期：2012-05-04

第一作者：陈太琪(1989-)，男，硕士生，

E-mail: taiqichen123@gmail.com*通信作者：刘宁(1982-)，女，博士，助理研究员，E-mail: ningliu9@gmail.com生命的化学, 2013, 33(1): 53-57 www.life.ac.cn

细胞功能调控的重要转录因子TFEB

陈太琪1，姜 丛1，王 平1，刘 宁1,2*

(1华东师范大学生命科学学院生命医学研究所，上海 200241；2杭州师范大学医学部衰老研究所，杭州 310036)

摘要：转录因子TFEB (transcription factor EB)属于亮氨酸拉链bHLH-LZ (basic-helix-loop-helix leucine-zipper)类转录因子中的MiTF/TFE (microphthalmia-transcription factor E)家族成员，参与调控许多重要

的细胞生理过程，例如胎盘血管新生、肾癌的发生等。最近研究表明，TFEB能通过调控细胞自噬和

溶酶体相关的基因表达而调控细胞自噬以及溶酶体功能。因此，对于TFEB的生物学功能及其相关调

控机制的研究，将为进一步阐释其生理病理发生过程及相关疾病的治疗提供重要的线索及理论依据。

关键词：转录因子TFEB；自噬；溶酶体

Function and regulation of the transcription factor TFEB

CHEN Taiqi1, JIANG Cong1, WANG Ping1, LIU Ning1,2*

(1The Institute of Biomedical Sciences and School of Life Sciences, East China Normal University, Shanghai 200241, China; 2Institute of Aging Research, Hangzhou Normal University School of Medicine, Hangzhou, 310036, China)

Abstract: TFEB is a member of the MiTF/TFE (microphthalmia-transcription factor E) subfamily of bHLH-LZ (basic-helix-loop-helix leucine-zipper) factors. And TFEB-related pathway is involved in some of cellular physiological processes and its regulating aberration has been known to contribute to the pathogenesis of several human diseases, such as placenta angiogenesis and renal cell carcinoma. Recent studies have shown that TFEB could regulate autophagy and lysosome function through regulating the expression of the related genes. Future study on the function and mechanism of TFEB will help better understand the pathological process and provide new theory basis and clues for the treatment of TFEB-related diseases.Key words: transcription factor TFEB; autophagy; lysosome

细胞受到外部环境或内部信号刺激后，通过

相应的信号通路激活转录因子，起始一个或一系列基因的转录，从而对胞内或胞外信号做出反

应，这是细胞行使功能的一个重要途径。转录因

子TFEB属于

bHLH-LZ转录因子MiTF/TFE家族成

员。研究表明，TFEB在个体发育、血管新生和细

胞自噬等多种生理病理过程中发挥着重要的作用。

例如，TFEB能够调控血管新生和肾癌发生[1,2]。最

近研究表明，转录因子TFEB在细胞溶酶体合成和

细胞自噬过程中也发挥着重要的作用。本文将对TFEB的结构功能及调控机制的研究作一全面的阐述。

1 TFEB的结构特点

TFEB是由476个氨基酸残基组成的蛋白质，

主要包括富谷氨酰胺、螺旋-环-螺旋(helix-loop-helix, HLH)、亮氨酸拉链(leucine-zipper, LZ)和富

脯氨酸等模体(图1)。TFEB蛋白主要发生磷酸化修

饰，重要的磷酸化位点主要包括142位丝氨酸、211位丝氨酸和末端富含丝氨酸的序列。TFEB能《生命的化学》2013年33卷1期· 54 ·综述

够通过识别E-box和 M-box序列起始相应基因的转

录，参与多种生理病理发生过程。表达。2.2 ERK2对TFEB的调控

Settembre等[5]在研究TFEB与细胞自噬时发现

促分裂原活化的蛋白激酶1 (mitogen-activated protein kinase 1, MAPK1)能够介导TFEB 142位的丝

氨酸磷酸化，调控其在自噬中的细胞定位。在正

常条件下，MAPK1能与TFEB作用介导其磷酸化；

而在饥饿条件下，MAPK1不与TFEB作用，去磷酸

化的TFEB能够进入细胞核调控与细胞自噬相关的基因的表达。2.3 mTORC1对TFEB的调控

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)是一种非典型的丝氨酸/苏氨酸

蛋白激酶，其在细胞生长和代谢过程中发挥着重

要作用。mTOR与Raptor或Rictor形成复合体分别

称为mTORC1和mTORC2。Peña-Llopis等[3]运用微

阵列方法发现液泡质子ATP酶(为V型ATP酶, vacuolar H+-ATPase, V-ATPase)受mTORC1调控，而

mTORC1对V-ATPase的调控是TFEB依赖的。此

外，TFEB的定位受到mTORC1的调控，mTORC1

能够通过调控TFEB的C端富含丝氨酸结构来影响TFEB的细胞定位。TFEB被磷酸化后由胞质转移

至细胞核中，从而起始V-ATPase

的表达，调节与图1　TFEB结构示意图[3]

2 TFEB相关的调控机制

TFEB作为一种转录因子，能够调控很多下游

基因的表达，参与多种生理病理发生过程，而其

本身的转录活性也受到其它蛋白质的调控(图2)。2.1 PGC-1α对TFEB的调控

Tsunemi等[4]在运用小鼠模型研究亨廷顿氏舞

蹈病(Huntington’s disease, HD)时发现，过氧化物

酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α (peroxisome proliferator-activated receptor γ, coactivator 1 α, PPARGC1A, 又称PGC-1α)的表达能减少错误折叠

蛋白质的集聚，并能在一定程度上减轻亨廷顿氏

舞蹈病时神经退化等症状。进一步研究发现PGC-1α所介导的这种作用是通过激活TFEB的转录活性

实现的，PGC-1α的表达能够增强TFEB下游基因的

图2　TFEB

相关的调控机制陈太琪, 等. 细胞功能调控的重要转录因子TFEB· 55 ·

溶酶体有关的信号通路。

此外，Settembre等[6]的研究也表明mTORC1能

对TFEB进行调控，mTORC1可以磷酸化TFEB，但

抑制其活性。在正常生理条件下，V-ATPase、重

组活化基因GTP酶[constitutively active (GTP-bound) Rag GTPase]和Rag GTPase调节因子能够形成复合

体，募集mTORC1至溶酶体膜上，此时mTORC1处

于激活状态。激活状态的mTORC1通过对TFEB的142位丝氨酸磷酸化使其定位在细胞质中。当细胞

受到外界刺激(如饥饿)后，mTORC1从溶酶体上解

离，此时mTORC1不能磷酸化TFEB，TFEB定位由

胞质转移至细胞核。同时，另外两个不同研究小组

的结果表明在溶酶体功能正常的情况下，mTORC1

能磷酸化TFEB 211位的丝氨酸，使其与14-3-3结

合，TFEB此时定位在细胞质中。当溶酶体功能受

到抑制时，14-3-3与TFEB的结合减弱，TFEB进入

细胞核行使转录功能，促进溶酶体的合成[7,8]。2.4 TFEB的SUMO化修饰

除受mTORC1和MAPK1介导的磷酸化修饰外，TFEB还能够被类泛素蛋白SUMO (small ubiquitin-like

modifier)修饰。Miller等[9]在COS-7细胞中证明TFEB蛋白能够发生SUMO化修饰，对TFEB进行修

饰的是SUMO-1。此外，与TFEB属于同一家族的

小眼畸形相关转录因子(microphthalmia-associated transcription factor, MITF)也可以发生SUMO化修饰。3 TFEB的生物学功能

已有研究表明，TFEB参与调控的生物学功能

主要包括血管新生、肾癌、溶酶体合成以及自噬等。3.1 TFEB与血管新生

TFEB与胎盘血管新生有关。TFEB突变失活

的小鼠发育至第9.5天和第10.5天之间致死，其在

发育过程中胎盘血管新生有缺陷，提示我们TFEB

突变失活的小鼠很可能是由于胎盘血管新生缺陷

致死[1]。3.2 TFEB与肾癌

TFEB与肾癌的发生有关。在t(6;11) (p21;q13)

阳性肾癌中，TFEB发生染色体易位，导致TFEB

转录启动活性增强，在肾癌中TFEB表达量比正常

情况高，且较正常TFEB更容易定位至细胞核[2]。在TFEB易位的肾癌中组织蛋白酶K (cathepsin-K)

有高表达，有研究认为可用组织蛋白酶K免疫标记

的方法来区分TFEC和TFEB易位导致的肾癌和其他

原因导致的肾癌[10]。3.3 TFEB与溶酶体合成

TFEB在溶酶体相关通路中发挥着很重要的作

用。溶酶体在细胞内具有消化和运输的作用。溶酶

体可以调节钙离子通道，钙流调节的失调很可能

导致溶酶体贮积症(lysosomal storage disorder, LSD)

等相关疾病的发生[11]。Sardiello等[12]发现协同溶酶

体表达和调控(coordinated lysosomal expression and regulation, CLEAR)元件在溶酶体相关的基因表达

中有重要作用。CLEAR包含E-box的重复序列，E-box是bHLH转录因子的结合位点。通过对bHLH

类转录因子中MiTF/TFE家族成员的研究表明，TFEB在溶酶体合成和功能相关基因的表达中有重

要作用。在过表达的情况下，TFEB能显著增强溶

酶体的合成，并与CLEAR元件结合，参与调控多

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转录因子的名词解释和功能

转录因子的名词解释和功能

转录因子的名词解释和功能

转录因子是一类能够调控基因转录的蛋白质，它们通过结合到DNA上的特定序列，调控基因的转录过程。转录因子在细胞内起着关键的调节作用，能够影响细胞的生长、分化和代谢等生物学过程。

转录因子的功能非常多样化，它们可以促进或抑制基因的转录。在基因表达调控中，转录因子可以结合到DNA上的启动子区域，从而招募其他转录辅助因子和RNA聚合酶，启动或抑制基因的转录过程。转录因子还可以通过激活或抑制某些信号通路，参与细胞的信号转导过程，调节细胞内外环境变化对基因表达的影响。

此外，转录因子还可以参与到发育过程中，调控器官和组织的形成。它们还能够对细胞的应激反应和免疫应答起到重要作用。在疾病发生发展过程中，转录因子的异常表达或突变也与许多疾病相关，包括肿瘤、自身免疫性疾病和神经退行性疾病等。

总的来说，转录因子在细胞内起着非常重要的调节作用，是细胞内基因表达调控网络中不可或缺的一部分。对转录因子的研究有助于我们更深入地理解基因表达调控机制，也为疾病的治疗和药物研发提供了新的思路。

转录因子的功能与调控

转录因子的功能与调控

转录因子的功能与调控

转录因子是一类非常重要的蛋白质，它们在转录过程中发挥着至关重要的作用。转录因子可以结合到DNA的特定序列上，通过激活或抑制转录过程来调节基因表达。而基因表达的改变则直接影响着细胞的生命活动。本文将从转录因子的功能及调控两个方面来进行解析。

一、转录因子的功能

转录因子是在DNA转录过程中的主要调控因子。基因的表达需要从DNA往mRNA转录，然后再由mRNA转化成蛋白质。转录因子作为一个非常重要的组分，可以促进或抑制具体基因的表达。当细胞接收到特定的刺激时，这些刺激就会刺激转录因子的产生，并且转录因子会从胞质中进入到细胞核中。同时，在细胞核中，转录因子又会绑定到DNA的特定序列上，从而促进或抑制基因的表达，最终影响细胞的生命活动。

转录因子可以被分为两类：激活性转录因子和抑制性转录因子。它们通常会绑定到DNA上的启动子和增强子区域，从而影响基因表达。激活性转录因子主要是通过招募催化因子、招募RNA聚合酶、改变染色质结构和增强转录的稳定性来实现转录激活。抑制性转录因子可以通过竞争性DNA结合、招募组蛋白去乙酰化酶、招募某些催化酶或高级结构蛋白质来实现转录抑制。

二、转录因子的调控

转录因子的表达水平往往是在生物体内受到控制的。各种因素都会影响转录因子的表达，例如：DNA序列、二级结构中的非编码RNA、染色质构象、转录因子与DNA的结合等等。

转录因子的表达水平还会受到DNA元件的调控，如启动子元件、增强子元件、沉默序列、特定序列的DNA甲基化等。增强子元件可以通过增强特定基因的转录活性及表达水平。沉默序列的作用则恰恰相反，它们会抑制特定基因的表达水平。DNA甲基化是另外一种对转录因子表达的调控方式。DNA甲基化是通过甲基化酶向特定GC或CG位点添加甲基分子来实现，这种作用可以改变染色质的结构，并且直接影响着DNA与转录因子的结合。

此外，转录因子本身也是可以相互调控的。它们之间可以进行正向或负向的调控，这种相互调控能够让不同转录因子协同作用，从而最大程度地发挥转录因子的功能。

细胞分化的分子机制和影响因素

细胞分化的分子机制和影响因素

细胞分化的分子机制和影响因素

细胞分化是指未成熟的细胞从一种细胞类型转化为另一种具有特殊结构和功能的细胞类型的过程。分化过程包含多个分子机制，其中最重要的是基因调控。细胞分化对个体发育、再生和维持组织结构起着至关重要的作用。影响这一过程的因素有许多，包括内部信号、细胞外环境、发育阶段等等。

基因调控是细胞分化的核心机制。每个细胞都含有相同的基因组，但不同细胞具有不同的基因表达模式。基因调控有两个主要的层面：转录水平和转译后修饰。转录水平的调控是指基因的启动子和转录因子之间的作用，基因前体被转录成mRNA，将翻译成蛋白质。而转译后修饰则是蛋白质最终表现形式的变化，如修饰、折叠和降解。

其中最关键的是转录因子，它们可以定向识别和结合启动子区域，以启动或抑制基因转录。不同的转录因子会驱动不同的基因表达模式，从而产生不同类型的细胞。近些年来的研究发现，很多转录因子是在特定类型的细胞发育和分化中起到特殊的调控作用。 例如，TFEB (调解因子EB) 是一种细胞核转录因子，在细胞自噬和溶酶体生产中发挥作用。研究表明，TFEB 激活多个脂质和溶酶体相关的基因，从而推动细胞向消化暴露的细胞垃圾的方向分化。同样的例子还有 PAX2，所有胚层中的神经元都有 PAX2 的表达，但这个调节因子只在胚拜斯特期的胚胎形成的神经元发育中亚表达。

另一种基因组调控因素是表观遗传学修饰。这些修饰程序不会影响DNA序列本身，而是通过改变DNA在核糖体上的方式来控制它们的可读性。例如，甲基化可以将甲基团添加到DNA的嘌呤和胞嘧啶残基，从而抑制某些基因表达。母源效应基因 (maternal

effect genes ) 也会在其胚胎期间表达，它们在胚胎发育的早期阶段通过产生 mRNAs 将成为细胞命运决策的因素之一。重要的是，这些mRNAs来自母体细胞转移到卵中，再通过转录和翻译作用生效。这种基因表达的方式使细胞早期分化过程受到了严格的控制，同时还可以预先控制细胞命运的进程。

TFEB调控脂质代谢稳定动脉粥样硬化斑块的新机制

TFEB调控脂质代谢稳定动脉粥样硬化斑块的新机制

TFEB调控脂质代谢稳定动脉粥样硬化斑块的新机制

仲昭宇;田野;杨力明;李弘

【摘 要】TFEB作为一种新型转录因子,可由mTOR、细胞应激等自噬调节因子激活,介导自噬、溶酶体相关基因以及过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)、过氧化物酶体增殖活化受体γ共激活因子-1α(PGC-1α)的表达,促进脂质外排、抑制炎性因子释放.TFEB调节脂质代谢可作为一种新机制,起到抑制动脉粥样硬化进展、稳定斑块的作用.

【期刊名称】《基础医学与临床》

【年(卷),期】2016(036)001

【总页数】5页(P116-120)

【关键词】转录因子EB;动脉粥样硬化;自噬;PPARα;PGC-1α

【作 者】仲昭宇;田野;杨力明;李弘

【作者单位】哈尔滨医科大学基础医学院 病理生理教研室,黑龙江 哈尔滨150081;哈尔滨医科大学附属第一医院 心内科,黑龙江 哈尔滨150081;哈尔滨医科大学基础医学院 病理生理教研室,黑龙江 哈尔滨150081;哈尔滨医科大学基础医学院 病理生理教研室,黑龙江 哈尔滨150081

【正文语种】中 文

【中图分类】R363

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是目前危害人类健康最严重的心血管疾病。据世界卫生组织2012年统计，心血管疾病的死亡人数占全球死亡人数的29%[1]。研究发现，巨噬细胞吞噬病变处沉积的氧化性低密度脂蛋白在AS发生发展中起重要作用。脂质过载的巨噬细胞易形成坏死核心导致斑块破裂，是动脉粥样硬化性心血管疾病致死致残的主要病因[2]。因此，诱导巨噬细胞内胆固醇流出是减少不稳定斑块形成、抑制斑块破裂的有效手段[3-4]。TFEB是一种新近发现的转录因子，不仅在个体发育、血管形成中起重要作用，还参与自噬、溶酶体合成以及脂质代谢相关基因过氧化物酶体增殖物激活

正常情况下，TFEB存在于细胞质，营养缺乏等条件下，TFEB可被诱导快速转移至核内，调控多种下游基因的表达[7]。TFEB自身的转录活性同样受到多种蛋白质的调控。