２００９年２月 第２１卷下半月第４期 中国民康医学 ＭｅＳｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｐｅｏｐｌｅ Ｓ Ｈｅａｌｔｈ Ｆｅｂ．２０ｏ９ Ｖｏ１．２ｌ ＳＨＭ Ｎｏ．４
【综 述】
有关金属抗癌药物的研究进展
冯俊英
（山东省嘉祥县人民医院，山东嘉祥２７２４００）
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—０３６９．２００９．０４．０８０ 中图分类号：Ｒ９７８．７ 文献标识码：Ａ 文章编号：１６７２—０３６９（２００９）０４—０４０６—０２
随着人们对金属配合物药理作用的认识进一步深入，
新的高效、低毒、具有抗癌活性的金属配合物不断被合成出 来。其中，包括某些有机铂类化合物、有机锡配合物、有机锗
配合物、茂钛衍生物、多酸化合物等。现就金属有机化合物 在抗癌领域的研究进展加以综述。
１铂类抗癌药物 铂类抗癌药物在癌症化疗中有着重要地位，在目前具有
的铂类药物中顺铂（ＣＤＤＰ）和卡铂（也称碳铂）的研究和Ｉ临床
应用最为广泛，可用通式［ＰｔＩＩ ｘ２］表示，其中Ａ２为２个单 齿氨（胺）配体或１个双齿胺配体，是药物的载体部分；Ｘ２为
２个单齿阴离子或１个双齿阴离子配体，是反应活性基团或 离去基团。在细胞中它们以ＤＮＡ为作用靶，通过取代反应
与ＤＮＡ上鸟嘌呤的Ｎ，原子形成加合物，抑制ＤＮＡ的复制。
但由于生物体内药物存在的介质环境并非单一物质，除水分 子外，还含有大量的氯离子、蛋白质以及其他亲核性生物分
子，所以铂（Ⅱ）类抗癌药物在进攻ＤＮＡ靶前，就有可能发生 水合、取代等多种反应。不同的铂（Ⅱ）类抗癌药物，化学结
构不同，反应特性各有差异，但通过目前的研究初步确定铂 （Ⅱ）类抗癌药物的抗癌作用机制分为４个步骤，它们是：跨
膜运动、水合离解、靶向迁移、进攻ＤＮＡ。目前的工作主要 是在改良铂（Ⅱ）类抗癌药物或转向其它铂类抗癌药物的研
发。
２二烃基锡衍生物
２Ｏ世纪８Ｏ年代以来，人们对有机锡及其配合物抗癌活
·综 述· 生物活性肽的抗癌作用及其作用机制研究进展 康丽花, 欧阳晓晖, 苏秀兰 ( 内蒙古医科大学,内蒙古 呼和浩特 ) 摘 要:作为天然多肽类物质之一,生物活性肽目前倍受各行各业的专家等科研人员的关注。 研究发现众 多具有抗癌活性的生物活性肽的抗癌机制并不相同,包括诱导凋亡、诱导细胞周期停滞、抑制血管生成、抑制肿 瘤干细胞、抗增殖、抗氧化等等。 本文将详细叙述近几年研究发现的具有抗癌活性的生物活性肽及其作用机制。 关键词:生物活性肽;细胞凋亡;细胞周期;血管生成 中图分类号: 文献标识码: 文章编号: ( ) RESEARCH PROGRESS OF BIOACTIVE PEPTIDES ANTICANCER FUNCTION AND ITS MECHANISM OF ACTION Inner Mongolia Medical University Hohhot China Abstract Key words 1 概述 目前 在全世界范围内癌症仍然是影响人类健 康的首要问题 虽然关于癌症治疗的一些方法 已经取得了可观的疗效 在临床中的应用已经相当 成熟 但是传统的放 化疗伴有一些无法克服的毒 副作用 长期使用可致癌细胞出现多重耐药性 使 得传统治疗药物的疗效更差 另外 增加剂量其毒 副作用更加明显 所以研发具有高特异性 高效性 低毒性的抗癌药物成为热点 目前 关于生物活性 肽的研究日益引起关注 生物活性肽 是一类天然存 收稿日期: 修回日期: 基金项目:国家自然科学基金 作者简介:康丽花 女 内蒙古医科大学 级在读硕士研究生 通讯作者:苏秀兰 教授 博士研究生导师 内蒙古医科大学附属医院临床医学研究中心 在于动物 植物等生物体内的具有多种特殊生理功 能的多肽类物质 目前我们主要通过酶解法制备 并通过色谱 超滤等方法来分离纯化生物活性肽 再通过质谱法对其结构进行鉴定 自然界中存在 的生物活性肽多种多样 其生理功能也各不相同 而且其与生物体内的多种生理调节体系 如内分 泌和免疫系统 密切相关 此外 研究表明生物活 性肽具有抑制细菌生长 抗高血压 抑制血栓形成 抗癌等功能 生物活性肽不仅具有抗癌活性而且 具有低毒性 弥补了传统放 化疗药物的不足 发现具有抗癌活性的生物活性肽是开发新型的低 毒性抗癌药物的新策略 另外 由于生物活性肽的 本质特征 与传统的化疗和小分子靶向治疗相比生 物活性肽毒性小 而且具有靶向性作用 因此 生 物活性肽有望作为治疗癌症的一种新型辅助药物 增强化疗的疗效并减少其毒副作用 不同的生物 活性肽抗癌作用机制不同 包括诱导凋亡 诱导细 胞周期停滞 抑制血管生成 抑制肿瘤干细胞 抗增 殖 抗氧化等等 本文对具有其中一些抗癌作用机 制的相关生物活性多肽进行详细的叙述 2 通过诱导癌细胞凋亡机制抗癌的生物活性肽 细 胞 凋 亡 又 称 程 序 性 细 胞 死 亡 是一种生理性死亡方式 通过各种凋亡信号激活 并降解其特异性 底物 从而使得细胞凋亡 生物体的正常发育与细 胞凋亡密切相关 肿瘤的发生与多种基因的改变 环境因素的变化及微生物如细菌和病毒的感染有 关 而抗凋亡基因过度表达或促凋亡基因受抑制将 使正常细胞凋亡不足 导致细胞的过度生长甚至发 生癌变 目前研究较多的凋亡相关基因是 家族 该家族可分为促凋亡蛋白家族 包括 和 等 和抗凋亡蛋白家族 包括 和 等 抗 癌 活 性 肽 是苏秀 兰 等 用 人 胃 癌 细 胞 免 疫 山 羊 从 其脏器中分离获得 该方法已获得发明专利 等 人研究发现抗癌生 物活性肽能诱导肝癌细胞凋亡 等 通 过有关 和顺铂联合治疗荷人胃癌裸鼠模 型的研 究 发 现 和 顺 铂 联 合 治 疗 能 抑 制 并通过 和免疫组化法证实联合治 疗能 诱 导 蛋 白 和 表 达 随着剂量的增加 蛋白和 表达增强 这表明 通过调节肿瘤相关基因诱导癌细胞 凋亡 从而 发 挥 抗 肿 瘤 作 用 等 研 究 发现多糖的一种生物活性成分岩藻多糖能抑制肝 癌细胞 生长 其主要作用机制是上调 并 下 调 和 从 而 诱 导 肝 癌 细 胞 凋亡增强 抑制其生长 年 等 从骨螺科的红螺亚科 中提取的溴化吲哚衍生物能诱导结肠直肠癌细胞 凋亡 其作用机制主 要 是 通 过 上 调 和 同 样 也 是 在 年 等 从芦笋嫩枝中提取了一种甲醇提 取物 并 证 实 其 能 诱 导 人 类 结 肠 癌 细 胞 和转 移 细 胞 凋 亡 其 主 要 作 用 机制是通过激活 死亡受体从而 导致 和 激活 从而使得癌细胞凋 亡 等 研究发现从茜草植物中提取的 一种大叶茜草素能够诱导多种癌细胞凋亡 其作 用机制与其本身具有的细胞毒性相关 该毒性诱导 线粒体凋亡 从而使得癌细胞凋亡 等 通 过质谱分析法发现光敏钉肽能够鉴定并描述 家族相互作用位点 家 族 是 凋 亡 信 号 通 路的关键位点 通过研究 的稳定 α 螺旋结 构域 并以 家族的相互作用位点为靶向能够 改变细胞的凋亡 程 序 为 癌 症 的 治 疗 提 供 了 新 的 策略 3 通过诱导细胞周期停滞机制抗癌的生物活性肽 细胞周期调控依赖于以下物质的周期性变化 包括 其中 出现在 期 主要存在于 期 分 为 分 为 两 组 一 组 为 家族 包括 和 另一组为 蛋白 包括 和 细胞周期调控的关键部位就是其检测点 不同 的调节因子作用于不同的检测点 上述各种调节 因子的异常表达都可能导致细胞周期异常 甚至发 生癌变 例如 的过表达 的异常表 达 如 的突变 基因失活等等 等 通过研究 对人类胃癌细胞增殖的抑制 作用 证明了 的抗癌特性可通过调节一些相 关 的 细 胞 周 期 调 节 蛋 白 细 胞 周 期 蛋 白 和 的 基 因 表 达 来 实 现 能显著降低细胞周期蛋白 的表达 并显 著增加 和 的表达 并通过调 节细胞周期的关键检 测 点 期 来 控 制 细 胞 增 殖 等 研究发现岩藻多糖也能通过诱 导 检 测 点 阻 滞 从 而 抑 制 肝 癌 细 胞 生长 另外 发 现 用 岩 藻 多 糖 处 理 过 的 癌 细 胞 中 和 表达下调 进一步证明了 岩 藻 多糖 能 通 过 诱 导 细 胞 周 期 停 滞 来 抗 癌 等 从 骨 螺 科 的 红 螺 亚 科 中提取的溴化吲哚衍生物也能诱导结肠直肠 癌细胞 的 细 胞 周 期 停 滞 该 提 取 物 能 使 细胞周期阻滞在 等 通过基 因芯片技术证明了用 处理后两种肿瘤抑制 基因即周 期 蛋 白 依 赖 性 激 酶 抑 制 剂 和抑制生长并诱导 损伤的 α 基因 的表达显著增加 从而高效地抑制癌细胞的 基因外显子 α 编码区域相互作用 抑制新生血管 的形成 从而抑制肿瘤的生长 等 研 究发现 一个从内皮一氧 化 氮 合 成 酶 提取的 能有效地抑 制 内 皮 细 胞 的 形 态 和运 动 并 在 活 体 内 有 抗 血 管 生 成 的 特 性 能使 诱导的绒毛尿囊膜血管 生成减弱 最近 等 研究发现了一 种能够在离体状态下结合癌细胞的一种明胶酶抑 制多 肽 和 绿 色 荧 光 蛋 白 融合物 它能以肿瘤的脉管系统为靶向 在 术前和邻近手术时使用 靶向治疗肿瘤很 有效 另外 研究还证实了抗明胶酶治疗能有效地 抑制小鼠异种移植瘤的生长 5 通过其他方式抗癌的生物活性肽 生长 4 通过抑制肿瘤血管生成机制抗癌的生物活性肽 世纪 年代 提出肿瘤生长 依赖于新生血管的形成 肿瘤的发生 发展和转移 与血管 的 生 长 密 切 相 关 当 肿 瘤 生 长 到 时 如果没有血管为其提供营养 肿瘤细胞将 无法继续生长 另外 新生血管的形成与正负调节 因子 如 血 管 生 长 素 血 管 内 皮 细 胞 生 长 因 子 表 皮 生 长 因 子 胰 岛 素 样 生 长 因 子 凝血栓蛋白 血管抑素 生长抑素和金属 蛋白溶解酶等等 的表达相关 正常组织的血 管正负调节因子处于动态平衡状态 而肿瘤组织中 血管正调节因子过表达 负调节因子受抑制 血管 呈过度增生状态 这就为肿瘤的持续生长创造了有 利环境 等研究发现在结直肠癌病人 的血小板中 和 表达增加 因 肿瘤生长时需氧量增加 而这种缺氧状态恰恰能诱 导新生血管形成的正调节因子大量释放 从而促进 新生血管的形成 最近以血管生成为靶向 通过抑制新生血管的 形成治疗癌症已经取得了很大的进展 等 研究发现的一种新型 的 混合物能抑制表皮生长因子受体 血管内皮生长因子受体 和胰岛素受体 的酪氨酸激酶活性 在离体状态 该多激酶 抑制剂能够引起 结肠癌细胞凋亡 等 研 究 发 现 乙 酸 肝 素 蛋 白 聚 糖 结合肽通过与血管内皮生长因子 肿瘤的发生与 的氧化损伤有关 锰超氧 化物歧化酶 是位于线粒体内的主要抗氧 化酶 等 研 究 发 现 一个脂蛋白 类似肽 能通过上调抗氧化酶 抑制卵巢上皮癌细胞增殖和肿瘤发生 等 研 究 发 现 了 源 于 抗 凋 亡 蛋 白 的 末端区域的一种融合肽 是一 种 能 够 特 定 地 诱 导 癌 细 胞 坏 死 的 裂 解 肽 诱导的细胞凋亡与半胱天冬酶和受体 相互作用的蛋白激酶 不相关 能使癌细胞迅速失去质膜的完整性 能快速诱 导等离子膜断裂 从而诱导肿瘤细胞坏死 在最近 的研究中 等 研究发现 残基 两亲性 α 螺旋 酰 胺 具 有 很 强 的 抗 癌 活 性 而且其 螺 旋 度 对 其 生 物 活 性 来 说 至 关 重 要 研究证实可通过 氨基酸替代的方法调节多肽的 螺旋度 增加抗 活性 降低对正常细胞的细 胞毒性 并因此改善该多肽的特异性 从而使其更 加有效地治疗癌症 等 研究发 现 抗 癌 活性 肽 通 过 抑 制 胃 癌 干 细 胞 的增殖来抑制胃癌细胞的增殖 能加速 衍生细胞的时间依赖性凋亡 从而诱导 癌细胞坏死 发挥其抗癌作用 等 从抗菌肽中提取出一种具有抗癌活性的十一氨基 酸多肽类似物并通过对其序列进 行修改获得抗菌活性最强的 然后从 中提取出四种十一氨基酸多肽 和 它们均具有抗癌活性和抗 菌活性 其中 肽的抗癌活性最强且溶血活 性最低 并证实了破坏细胞膜是这些抗菌肽的杀 伤性机制之一 等 从 魁 蚶 中 提 取 出 一 种新型抗癌多肽 通过氨基酸分析得知 富含 和 通 过 质谱法对 的二级结构进行分析发现 其具有 α 螺旋 α 折叠 β 转角 和无规卷曲 离体细胞毒性试 验表明 具有强烈的选择性的抗癌活性 其 对 和 细胞系的生长均具有抑 制 作 用 其 抗 癌 机 制 正 在 研 究 中 等 研 究 发 现 一 种 抗 菌 肽 具 有抗癌 活 性 其 作 用 机 制 是 当 进 入 细 胞 内 后 定位到线粒体 并降低线粒体的电势 结果 导致线粒体肿胀破裂 使得细胞内 水平降低 从而导致细胞坏死 总之 不同生物活性肽的抗癌 作用机制不同 有些生物活性肽可通过多种作用机 制抗癌 而有些生物活性肽的抗癌机制还未知 仍 需进一步的研究 此外 我们可以通过人为的加工来增强或减弱 生物活性肽的活性 使其更有助于疾病的治疗 从 而研 发 出 更 高 效 更 特 异 的 抗 癌 生 物 活 性 肽 等 通过研究 依赖性生物活性肽 的活性证明了通过改变溶菌肽的组氨酸含量来改 变其 值 从而改变溶菌肽的细胞杀伤力和细胞 毒性 等 通过研究相思子凝集素蛋白 的胰蛋白酶消化肽的抗癌活性证明了其抗癌活性 有赖于其阴离子片段 这也表明活性肽的化学结 构对其活性至关重要 因此 通过研究生物活性肽 结构及其功能来研发更具抗癌活性的生物活性肽 渴望发现对肿瘤细胞靶向性强 毒副作用弱的新型 抗肿瘤活性肽 6 展望 寻找具有高特异性 高效性 低毒性的抗癌药 物是目前攻克癌症的最大挑战 目前关于具有抗 癌活性的生物活性肽的研究已经取得了重大突破 生物活性肽的种类十分丰富 作用也各不相同 如 何有效地分离提纯出能为临床所用的生物活性肽 就显得十分重要 另外生物活性肽的作用机制不 同 其对各种疾病的特异性和有效性也不同 所以 进一步的研究生物活性肽的抗癌作用机制 并确定 其特异性治疗的疾病也至关重要 随着分子生物 学的发展以及不同的制备 分离纯化 鉴定生物活 性肽的技术改进以及新技术的研发 我们将能更高 效地研究生物活 性 肽 的 抗 癌 活 性 及 其 作 用 机 制 随着我们对生物活性肽作用机制的认识 我们将能 够研发出专一 高效地抑制肿瘤的生物活性肽 用 于临床预防与治疗肿瘤 参考文献 CA Cancer J Clin 61 Curr Pharm Des 16 Cancer Chemother Pharmacol 66 Cell Death Dis 5 Oncology Reports 23 Chin J Lab Diagn 14 Cell & Bioscience 4 J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci 34 marine drugs 11 International Journal of Oncology 43 Biochem Biophys
木鳖子大黄甘草及其复方制剂抗癌研究应用进展
摘 要 木鳖子、大黄和甘草均含有抗癌活性成分。综述了木鳖子活性成分木鳖子素、木鳖子皂苷以及大黄和甘草中主要成分的抗癌活性研究，抗癌作用机制及其复方制剂——枫苓合剂的抗癌药效学和临床应用进展。探讨了复方制剂治疗癌症临床疗效的中西医理论。
关键词 木鳖子 大黄 甘草 复方制剂 抗癌作用 药效学 临床应用
癌症是严重威胁人类生命的疑难疾病，是仅次于心血管疾病的第二杀手。癌症的治疗方法一般用化疗和放疗，这类疗法对正常细胞也具有毒性，且易导致放疗化疗患者的体质下降，因而从天然药物中筛选具有抗癌活性成分受到了国内外的重视。20世纪90年代美国联合了全美10余所大学和研究机构，共同开展了“癌症发生的天然抑制剂”的研究项目并取得了成果[1]。我国天然药物抗癌活性成分的研究2004年笔者已作了综述[2]。目前，抗癌中药及其制剂的开发已成为我国抗癌药物研究的主要方向之一。
近代研究表明，中药木鳖子、大黄和甘草均含有不同的抗癌活性成分，引起了人们的密切关注，这类中药成分的抗癌作用为抗癌中药制剂的研究提供了理论基础。
近年来，随着分离分析技术和天然抗癌药物筛选研究方法的发展，木鳖子等中药成分以及这类中药复方制剂的抗癌活性研究及其在临床中的应用更有了新的进展。
1 木鳖子抗癌活性成分研究
木鳖子为葫芦科植物Mo-mordica cochinchinesis (Lour)Spreng的干燥成熟种子。最早见于北宋《开宝本草》(公元973年)，消肿散结，祛毒。治痈肿、疔疮、无名肿毒等。历代本草、方书多有记载。中国药典2005年亦有收载[3]。木鳖子含蛋白质和木鳖子苷等[4,5]。
1．1 核糖体失活蛋白——木鳖子素
葫芦科植物的种子如苦瓜子、丝瓜子等中均含有单链核糖体失活蛋白(Single
chain ribo—some inactivating protein，RIP-Ⅰ)如苦瓜子中含α-苦瓜蛋白(α-momorcharin，α-MMC)、β-苦瓜蛋白(β-momorcharin，β-MMC)和δ-苦瓜蛋白(δ-momorcharin，δ-MMC)。[6]丝瓜子中含。α-丝瓜蛋白(α-luffin)和β-丝瓜蛋白(β-luffin)。[7]
西红花抗肿瘤作用的研究进展
胡江宁;姚德中;章江生;曹王丽;陈玲芳
【摘 要】癌症明显影响人类的平均寿命和生活质量,而从蔬菜、草药和香料中提取的天然物质可能有助于预防或治疗多种癌症.西红花具有多种活性成分,具有明显的抗肿瘤潜力,民间中医已将其广泛用于治疗很多疾病.该文通过查阅知网、PubMed和SciFinder中相关文献和资料,获得西红花试验数据,并进行归纳总结,着重介绍了西红花及其主要成分,并对国内外大量的体内、体外试验的研究进展进行综述,发现藏红花具有清除自由基和抗肿瘤活性,并在体外和体内模型中均具有明显的抗肿瘤作用.基于当前数据表明,西红花可被视为有潜力的候选临床抗癌药物.
【期刊名称】《安徽农业科学》
【年(卷),期】2014(000)003
【总页数】4页(P699-701,703)
【关键词】癌症;西红花(Saffron);化学治疗;活性成分
【作 者】胡江宁;姚德中;章江生;曹王丽;陈玲芳
【作者单位】浙江现代中药与天然药物研究院有限公司,浙江杭州310052;浙江中药制药技术重点实验室,浙江杭州310052;浙江中药制药技术重点实验室,浙江杭州310052;浙江康恩贝制药股份有限公司,浙江杭州310052;浙江现代中药与天然药物研究院有限公司,浙江杭州310052;浙江现代中药与天然药物研究院有限公司,浙江杭州310052;浙江康恩贝药品研究开发有限公司,浙江杭州310052
【正文语种】中 文 【中图分类】S567
恶性肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病之一，其死亡率一直处于各种疾病的前列，每年夺走千百万人的生命。癌症早期难以检测，能够进行有效手术治疗的患者比重较低，多数患者仍需以其他方式治疗，如放疗和化疗[1]。在多数情况下，因自身的副作用严重，并且治疗费用高昂，放疗和化疗无法达到满意的疗效。至目前为止，癌症尚无理想的预防和治疗方法。
越来越多的研究表明，预防或治疗癌症可能要通过多种合适的药物相结合的办法，其中包括合成药物或天然药物等。多项研究显示，植物如蔬菜、香料和药材，成为预防和治疗癌症的新药研发的热点方向之一[2]。相比传统的癌症疗法和化学药物，天然药物具有更多的优势，包括毒性极低、价格低廉等。2010年，Yun等研究发现，长期食用某些植物，如高丽参，会降低癌症的发病率；另外，试验研究也已证明人参的抗癌作用[3]。所以，开发安全、有效的抗癌疗法，探求新天然药物的抗癌作用势在必行。
