细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的临床研究进展

《癌症进展》2021年3月第19卷第5期ONCOLOGY PROGRESS,Mar2021V ol.19,No.5*综述*PDZ结合激酶/T-LAK细胞来源的蛋白激酶在恶性肿瘤中的作用机制研究进展△宋开蓉1,2，刘媛1,2，陈思璐1,2，杨永秀2,3#1兰州大学第一临床医学院，兰州7300002甘肃省妇科肿瘤重点实验室，兰州7300003兰州大学第一医院妇产科，兰州730000摘要摘要：：PDZ结合激酶/T-LAK细胞来源的蛋白激酶（PBK/TOPK）属于促分裂原活化的蛋白激酶（MAPKK）家族，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在人类的多种正常组织中不表达或呈低表达，而在癌变后的组织细胞中呈高表达，通过激活多条细胞内信号转导通路，促进多种细胞因子的分泌，引起机体内一系列转录因子和肿瘤基因等的表达量发生变化，参与调节细胞的增殖，促进恶性肿瘤细胞的侵袭、迁移，甚至抵抗凋亡等，为恶性肿瘤的治疗提供了新靶点。

本文综述了PBK/TOPK在不同恶性肿瘤中的作用机制及其抑制剂作为抗肿瘤药物的研究进展。

关键词关键词：：PDZ结合激酶/T-LAK细胞来源的蛋白激酶；恶性肿瘤；抑制剂；抗肿瘤药物中图分类号中图分类号：：R730文献标志码文献标志码：：A doi：10.11877/j.issn.1672-1535.2021.19.05.051PBK/TOPK的发现Gaudet等[1]首次通过酵母双杂交技术筛选鉴定出一种可与果蝇肿瘤抑制蛋白DLG的人类同源物（the human homologue of the Drosophila Discs-large tumor suppressor protein，hDlg）分子PDZ结构域相结合的新型蛋白激酶，命名为PDZ结合激酶（PDZ binding kinase，PBK）。

经测序发现，其与Abe等[2]克隆并命名的淋巴细胞激活的杀伤T细胞源性蛋白激酶（T-LAK cell-originated protein ki-nase，TOPK）属于同一分子，故统称为PBK/ TOPK。

细胞周期抑制剂P27与胃癌马振滨郭光红高志星【关键词】细胞【关键词】细胞周期抑制剂；P２７；胃癌细胞周期(cell cycle)是细胞生命活动的大体进程，细胞的增生、割裂、变形、凋亡和坏死等生理或病理进程都发生在它所处的细胞周期的某一时相；假设细胞周期的某一时相显现异样，细胞将进入与之相关的病理进程。

细胞周期受体内外多种因子、多层次调控。

而细胞周期调控与肿瘤的发生、进展的关系紧密。

调控细胞增殖和分化的因素有多种，要紧有细胞周期蛋白(cyclin)、细胞周期蛋白依托性激酶(cyclin dependent kinases,CDK)、细胞周期蛋白依托性激酶抑制剂(cyclin dependent kinase inhibitor,CDKI)。

Ｐ２７是一种新发觉的非特异性的周期素依托酶抑制剂，对肿瘤细胞的增殖有重要的调控作用，与肿瘤的发生、进展紧密相关，已成为最近几年来研究的一个热点。

１P27的基因、蛋白结构特点P27基因定位于第12号染色体短臂１区3带(12ｐ１３），含有两个有编码功能的外显子和一个无功能的外显子及一个内含子。

P27是由Polyak等［１］1994年在转化生长因子-β（ＴＧＦ-β）和细胞接触抑制致使的静息细胞Mvilu提取物中发觉的，是相对分子质量为27000的热稳固蛋白，能与cyclinE-ＣＤＫ２、cyclinD-ＣＤＫ４及ｃｙｃｌｉｎＤ-ＣＤＫ６结合，并发挥其激酶抑制作用。

人类的P27蛋白氨基酸顺序与鼠和貂的P27蛋白氨基酸顺序存在98%的同源性；P27ｃＤＮＡ长594ｂｐ，编码198个氨基酸，在N-结尾与同家族中P２１蛋白具有42%同源性，与P57具有47%的同源性，这一区域具有两个Ser磷酸化位点，介导CDKs激酶活性的抑制，近C-端有一个双枝核定位信号，C-结尾有一个Thr磷酸化点。

与H1组蛋白磷酸化抑制作用有关。

２P27与细胞周期调控２．１P27蛋白具有负性调剂细胞周期、抑制细胞增殖的作用在正常情形下，P27蛋白在G０／Ｇ１期时表达增高，当细胞进入S期时那么表达下降。

cdk6分子量摘要：1.CDK6分子的基本概念2.CDK6分子的功能与作用3.CDK6分子在生物学研究中的应用4.CDK6分子的研究进展与展望正文：CDK6是一种蛋白质分子，它的全称是周期蛋白依赖性激酶6（Cyclin-dependent kinase 6）。

在生物体内，CDK6作为一种重要的信号传导分子，参与到细胞周期的调控、细胞分裂、基因表达调控等多个生物学过程中。

本文将简要介绍CDK6分子的基本概念、功能与作用，以及在生物学研究中的应用，并展望CDK6分子的研究进展。

CDK6分子的基本概念CDK6是周期蛋白依赖性激酶（CDK）家族的一员，这个家族包括CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等成员。

CDK6分子由约300个氨基酸组成，具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性。

在细胞周期的调控中，CDK6与周期蛋白（Cyclin）结合，形成CDK-Cyclin复合物，进而调控细胞周期的进展。

CDK6分子的功能与作用CDK6主要参与到细胞周期的G1期和S期的调控。

在G1期，CDK6与Cyclin D结合，促进细胞进入S期；在S期，CDK6与Cyclin E结合，调控DNA合成和染色体复制。

此外，CDK6还具有以下功能：1.参与细胞骨架重构：CDK6与细胞骨架蛋白相互作用，调控细胞形态和迁移。

2.调控免疫细胞功能：CDK6在免疫细胞中表达，影响免疫细胞的分化和活化。

3.参与肿瘤发生与发展：CDK6在许多肿瘤中高表达，与肿瘤的发生和发展密切相关。

CDK6分子在生物学研究中的应用1.细胞周期研究：CDK6作为细胞周期的关键调控分子，可用于研究细胞周期的调控机制和相关疾病的发生发展。

2.肿瘤研究：CDK6在肿瘤中的重要作用使其成为抗肿瘤药物研究的靶点。

3.免疫学研究：CDK6在免疫细胞中的功能使其成为免疫调控研究的重要分子。

4.神经生物学研究：CDK6在神经元中的表达和作用，使其成为神经生物学研究的热点。

CDK6分子的研究进展与展望近年来，CDK6分子的研究取得了丰硕的成果，但仍有许多问题亟待解决。

细胞分裂周期蛋白14生物学功能的研究进展刘儒;谢基明;孟峻【摘要】细胞分裂周期蛋白14(Cdc14)属于高度保守的丝、苏氨酸双特异性磷酸酶家族,能够下调周期素依赖性激酶(CDK)的活性,是重要的细胞周期调节蛋白,在真核生物细胞中广泛表达.Cdc14在不同的真核细胞中生物学功能相差甚远.在出芽酵母细胞中,Cdc14通过逆转CDK的活性,进而调节出芽酵母细胞有丝分裂退出网络;在裂殖酵母细胞中,Cdc14的同源物多聚腺苷酸因子Clp1对于裂殖酵母细胞有丝分裂的退出无明显影响;在人类细胞中,Cdc14的同源物人类Cdc14A(hCdc14A)可使CDK失活,控制有丝分裂的时间.基于国内外对Cdc14的研究成果,现针对Cdc14在出芽酵母细胞、非洲裂殖酵母细胞、秀丽隐杆线虫细胞、非洲爪蟾细胞、鸟类细胞、小鼠卵母细胞和人类细胞7种不同真核生物细胞中的分型、定位及其生物学功能等进行综述,为Cdc14的研究提供参考.【期刊名称】《吉林大学学报（医学版）》【年(卷),期】2019(045)004【总页数】5页(P960-964)【关键词】有丝分裂;细胞分裂周期蛋白14;减数分裂;出芽酶酵母细胞;周期素依赖性激酶【作者】刘儒;谢基明;孟峻【作者单位】内蒙古医科大学附属医院检验科,内蒙古呼和浩特 010050;内蒙古自治区人民医院检验科,内蒙古呼和浩特010017;内蒙古医科大学附属医院检验科,内蒙古呼和浩特 010050【正文语种】中文【中图分类】Q253有丝分裂细胞周期分为G1期(DNA合成前期)、S期(DNA合成期)、G2期(DNA 合成后期)和M期(有丝分裂期)[1]。

细胞周期的精准调控需要依靠一系列的调控分子来实现，细胞分裂周期蛋白14(cell division cycle protein 14，Cdc14)最早由Hartwell利用出芽酵母温度敏感突变株鉴定得到的，该基因调控出芽酵母细胞周期，可以逆转周期素依赖性激酶(cyclin dependant kinase，CDK)活性，在出芽酵母有丝分裂退出网络中起关键作用[2-4]。

细胞周期调控对肿瘤治疗的影响在人类与疾病的漫长斗争史中，肿瘤一直是一座难以攻克的堡垒。

随着对细胞生物学的深入研究，人们逐渐认识到细胞周期调控在肿瘤发生发展中的关键作用，这也为肿瘤治疗带来了新的希望和策略。

细胞周期是一个高度有序且受到精密调控的过程，它确保细胞能够准确地进行分裂和增殖。

细胞周期包括 G1 期（Gap 1，细胞生长和准备合成 DNA）、S 期（Synthesis，DNA 合成）、G2 期（Gap 2，细胞准备进入有丝分裂）和 M 期（Mitosis，细胞分裂）。

在这个过程中，一系列的调控因子和检查点发挥着重要作用，它们就像是细胞周期的“交通信号灯”，确保细胞周期的顺利进行，并防止错误的发生。

当细胞周期调控出现异常时，肿瘤就有可能发生。

例如，某些促进细胞增殖的信号通路过度激活，或者抑制细胞增殖的机制失效，都可能导致细胞不受控制地分裂和生长，最终形成肿瘤。

细胞周期调控中的关键因子包括细胞周期蛋白（Cyclins）和细胞周期蛋白依赖性激酶（Cyclindependent kinases，CDKs）。

细胞周期蛋白的水平在细胞周期中会发生周期性的变化，它们与相应的 CDKs 结合形成复合物，从而推动细胞周期的进程。

例如，Cyclin D 与 CDK4/6 复合物在 G1 期发挥重要作用，促进细胞从 G1 期进入 S 期。

如果 Cyclin D 或 CDK4/6 过度表达或异常激活，就可能导致细胞过度增殖，增加肿瘤发生的风险。

此外，细胞周期检查点也是细胞周期调控的重要组成部分。

检查点的作用是监测细胞周期进程中的关键事件，如 DNA 复制的完整性、染色体的正确分离等。

如果发现问题，检查点会阻止细胞周期的继续进行，给细胞足够的时间来修复损伤或启动凋亡程序。

在肿瘤细胞中，检查点机制常常被破坏，使得细胞能够在存在 DNA 损伤等问题的情况下继续分裂，从而促进肿瘤的生长和扩散。

基于细胞周期调控的这些特点，科学家们开发了一系列针对肿瘤治疗的策略。

细胞衰老(cellular senescence,CS)是细胞增殖、分化能力和生理功能逐渐发生衰退的变化过程[1~2]。

细胞衰老研究是衰老机制、抗衰老、抗癌[3]研究的重要内容之一,而构建细胞的衰老模型是研究细胞衰老必不可少的步骤。

根据诱发因素的不同,细胞衰老可以划分成应激诱导早衰(stress-inducedpremature senescence,SIPS)、复制性衰老(replicative senescence,RS)[4~5]、癌基因诱导衰老(oncogene-in-duced senescence,OIS)。

衰老指标对于验证所制备模型成功与否十分重要,指标的选择也同样重要。

目前,不同文献中使用的衰老细胞模型和检测指标都不尽相同。

不同情况下如何选用合适的模型和检测指标尚无统一标准。

本文讨论和分析了现有的一些细胞衰老模型的建立方法,列举了常用的细胞衰老检测指标并总结了其选择方法,以便为相关的研究提供参考。

1检测指标细胞衰老的特征包括细胞形态变化、细胞周期阻滞、氧化应激水平和染色质的改变。

由于没有单一的性状可以独自定义细胞衰老,所以体外衰老表型的确定往往需要多个特征同时验证,有文献建议至少验证3个不同的特征[6]。

具体的检测指标有基于这些特征的通用指标,如:衰老相关的β-半乳糖苷酶(senescence-associated beta-galac-tosidase,SA-β-Gal)活性升高、细胞形态改变、衰老相关蛋白质累积、细胞周期分布改变、DNA 损伤灶产生[7]、衰老相关的分泌表型(senescence-as-sociated secretory phenotype,SASP)[1,8]等;也有基于DOI:10.16605/ki.1007-7847.2021.03.0138细胞衰老检测指标及衰老模型研究进展张凌云,刘缨*(北京中医药大学生命科学学院,中国北京102488)摘要:细胞衰老被认为是一种细胞生长周期停滞状态,它不可逆转。

高考生物热点情境80周期蛋白依赖性蛋白激酶一、选择题1．(2022·天津南开中学高三月考)CDK蛋白是一类调控细胞周期进程的激酶。

P27蛋白可以插入到CDK蛋白中改变其构象，使细胞周期停滞于DNA复制前。

研究发现，敲除小鼠的P27基因，基因敲除小鼠的体型和一些器官的体积均大于正常小鼠。

以下推论不正确的是()A．CDK蛋白可激活细胞有丝分裂B．P27蛋白是CDK蛋白的活化因子C．敲除P27基因可能引发细胞癌变D．P27基因表达能抑制细胞的增殖答案 B2．研究表明，细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK)是细胞周期调控的核心物质，各种CDK在细胞周期内特定的时间被激活，驱使细胞完成细胞周期。

其中CDK1(CDK 的一种)在分裂间期活性高，分裂期活性迅速下降，以顺利完成分裂。

下列说法正确的是()A．幼年个体体内CDK含量较高，成年后体内无CDKB．温度的变化不会影响一个细胞周期持续时间的长短C．CDK1可能与细胞分裂过程中纺锤丝的形成有关D．CDK1可干扰细胞周期，在癌症治疗方面有一定的积极作用答案 C解析由题意可知，细胞周期依赖性蛋白激酶是细胞周期调控的核心物质，不管是幼年个体还是老年个体内都会进行细胞的分裂，A错误；酶的活性是受温度影响的，所以温度的变化会影响一个细胞周期持续时间的长短，B错误；各种CDK 在细胞周期内特定的时间被激活，驱使细胞完成细胞周期，故能促进癌细胞分裂间期的某些活动，促进癌细胞的增殖，D错误。

3．细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(简称CDK)对细胞周期起着核心性调控作用，不同种类的CDK沿细胞周期时相交替活化：活化的CDK1启动细胞向分裂期推进，活化的CDK2可促使细胞进入S期(DNA合成期)。

癌细胞中的某个基因突变后可诱导激活CDK抑制因子，造成细胞周期停滞，引发细胞衰老。

下列叙述错误的是()A．活化的CDK1可能会促进染色质凝缩、核膜解体B．CDK2的活性进入分裂期后可能会下降C．控制CDK抑制因子合成的基因可能属于原癌基因D．研发CDK抑制剂药物可能为癌症的治疗提供思路答案 C解析细胞内激活的CDK抑制因子具有抑制细胞增殖、促进细胞衰老的作用，因此控制CDK 抑制因子合成的基因属于抑癌基因，C错误。

1961年, HAYFLICK和MOORHEAD[1]在培养人胚胎原代成纤维细胞时意外发现, 细胞在分裂约50 代后进入了增殖停滞的状态; 后来研究者在培养其他原代细胞时也观察到了类似的现象, 并将其命名为复制性细胞衰老(replicative senescence)。

几十年后, HARLEY等[2]才证实这种复制性衰老是由于细胞在复制过程中出现了失误: 即DNA聚合酶在细胞分裂过程中不能完全合成滞后链, 致使染色体末端保护其结构稳定的端粒受损。

端粒的长度随着细胞的复制逐渐缩短, 直至染色体末端完全裸露, 最终导致DNA损伤及细胞衰老的发生。

研究者根据这一特性, 设计了在细胞内稳定表达编码端粒酶的hTert基因以阻止端粒在细胞复制过程中的消耗, 最终成功地在体外构建了永生化的原代细胞系[3]。

尽管体内衰老的细胞维持代谢活性, 但其增殖能力的丧失是机体在细胞水平上老化的表现, 因此也被称为生理性衰老。

然而, 除了端粒缩短导致的生理性衰老, 学者们发现外界还存在其他刺激能够导致细胞衰老的发生, 并将其统称为病理性细胞衰老或过早衰老(premature senescence)。

这种刺激主要分为两大类: 一类是由于体外细胞培养过程中细胞生长环境(例如氧浓度和营养物质含量等)的改变导致的衰老, 此类应激导致的细胞衰老可以通过改善培养条件使细胞重新进入到周期循环中[4]; 另一类主要包括癌基因激活(如ras、raf、myc等)、活性氧(reactive oxygen species, ROS)积聚、热应激以及DNA损伤等, 这些刺激促使细胞进入了不可逆的周期抑制状态[5]。

研究表明, 这些刺激主要通过诱导DNA损伤、激活p38 激酶(p38MAPK)通路、NF-κB途径或激活细胞周期抑制因子引发周期抑制, 促使细胞永久性脱离周期循环, 最终诱发体内或体外的过早衰老。

1 细胞衰老的主要特征细胞衰老的主要特征之一是稳定的增殖抑制, 目前细胞周期抑制是体内或者体外鉴定细胞衰老的重要辅助手段[6]。

细胞周期与细胞增殖的关系研究细胞是构成生物体的基本单位，细胞的周期和增殖过程对于生物体发育和生长具有重要意义。

细胞周期是指细胞从分裂前一次结束到下一次分裂结束的完整过程，包括G1期、S期、G2期和M期四个阶段。

细胞增殖则是指细胞通过分裂繁殖的过程。

细胞周期与细胞增殖之间存在密切的关系，相互影响的同时也受到其他因素的调控。

细胞周期的节律性特点决定了细胞增殖的速度。

正常情况下，细胞按照一定的时间序列进行周期性的复制和分裂。

不同细胞有不同的周期长度，例如人体中皮肤细胞的周期约为30小时，而肠道上皮细胞的周期只有12小时左右。

这种细胞周期的节律性保证了生物体的组织和器官能够持续更新和生长。

细胞周期的控制和细胞增殖的调节主要由细胞周期蛋白及其激活与抑制因子相互作用而实现。

细胞周期蛋白是指在不同阶段表达特异性的蛋白质。

在细胞周期过程中，细胞周期蛋白被特定的激酶激活，促进细胞进入下一个阶段。

而细胞周期蛋白激酶抑制剂则可以抑制细胞周期的进程。

这种激活和抑制的平衡调节了细胞周期和细胞增殖的速度。

近年来，研究人员逐渐发现细胞周期与细胞增殖之间还存在一些其他复杂的调控机制。

例如，细胞内的能量代谢状态、外界环境的刺激等都可以影响细胞周期的进行。

细胞在低氧、脱落因子或其他压力刺激下，常常会进入静止期或凋亡状态。

这种调控机制的存在使得细胞增殖能够对生物体外界环境进行响应和适应。

此外，细胞周期与细胞增殖的关系还与遗传因素密切相关。

许多遗传突变和异常都会导致细胞周期的紊乱和细胞增殖的异常。

例如，癌症细胞的增殖速度明显加快，这是因为肿瘤抑制基因的突变导致细胞周期的失控。

而正常细胞增殖受到了多个肿瘤抑制基因的控制，从而保持正常的细胞周期和增殖速度。

细胞周期与细胞增殖的研究对于疾病的治疗和预防具有重要意义。

在癌症治疗中，选择性抑制肿瘤细胞的增殖和维护正常细胞的增殖能力是一种有效的策略。

通过针对细胞周期蛋白及其调控因子的药物，可以抑制癌细胞的增殖和扩散。

细胞周期的异常与疾病发生细胞周期是指细胞从一个物理分裂到下一个分裂的完整过程，包括细胞增殖和分裂的各个阶段。

正常的细胞周期对于维持生物体的正常功能和组织发育至关重要。

然而，当细胞周期出现异常时，可能会导致疾病的发生和进展。

本文将探讨细胞周期异常与疾病发生的关系，并阐明相关的生物学机制。

一、细胞周期异常与癌症癌症是一种由细胞异常增殖和分裂引起的疾病。

细胞周期的异常是癌症发生的重要原因之一。

正常的细胞周期通过调控细胞增殖和分裂的平衡来维持组织的稳态。

但当细胞周期调控机制失调时，细胞可能会无节制地增殖和分裂，从而形成肿瘤。

1. 通路异常细胞周期的正常进行依赖于一系列复杂的信号传递通路。

例如，细胞周期的G1期到S期的转变依赖于细胞周期蛋白激酶(complex cyclin-dependent kinase，CDK)的活化。

CDK活化依赖于多个调控因子的精确协同作用。

当这些调控因子的功能异常或表达水平异常时，可能导致细胞周期调控失常，进而引发癌症。

2. DNA损伤与修复DNA损伤是一种细胞内外因素导致细胞基因组的异常，包括DNA 单链断裂、DNA双链断裂等。

正常细胞通过DNA损伤修复机制来维护基因组的稳定性。

然而，当DNA损伤和修复的平衡被破坏时，可能会导致细胞发生异常增殖和分裂，从而促进癌症的发生和发展。

3. 抑癌基因和癌基因抑癌基因是负责抑制细胞增殖和分裂的关键基因，其功能异常或失活可能导致细胞周期的紊乱和癌症的发生。

而癌基因则是促进细胞增殖和分裂的重要基因，其异常激活也可引起细胞周期失衡和癌症的发展。

二、细胞周期异常与其他疾病除了癌症之外，细胞周期的异常还与其他多种疾病的发生和发展密切相关。

1. 神经系统疾病神经系统疾病，如神经退行性疾病和神经肌肉疾病，与细胞周期异常有关。

研究发现，神经退行性疾病的病理过程中存在细胞周期调控紊乱的情况，如异常的细胞周期蛋白表达和细胞周期的异常细胞增殖。

2. 心血管疾病心血管疾病是一种细胞增殖和分裂异常引起的疾病。

细胞周期相关蛋白质的分子机制与功能研究随着科技的发展和不断深入的细胞学研究，人们逐渐认识到细胞内的种种功能与生命活动都是由复杂的分子机制所驱动的。

细胞周期是细胞的生命周期中一个重要的过程，它涉及到细胞的生长、分裂、修复和差异分化等多种活动。

在细胞周期的不同阶段，有许多具有重要调控作用的蛋白质，它们以多种方式相互协同作用，完成了细胞周期的各项任务。

本文就将从分子机制和功能两个方面对一些与细胞周期相关的蛋白质进行简要的介绍。

一、CDK与周期素细胞周期分为四个连续的阶段：G1、S、G2和M期。

其中M期是细胞核分裂期，而G1、S和G2期则是细胞周期的间隙期。

在细胞周期的不同阶段，激酶和酶是各自发挥着重要的调控作用。

其中，CDK和周期素（Cyclin）就是最为著名的一对协同作用的调控蛋白质。

CDK是Cyclin依赖性激酶，目前已发现多达10种CDK家族成员。

它们共用一个调节亚基Cdc25和CDK抑制蛋白/细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白来调节细胞周期进程。

周期素可以与CDK家族中的不同成员相结合，使CDK激酶活性增强。

例如，G1阶段的CDK4/6需要周期素D结合才能被激活，在S期则需要CDK2与周期素E或A结合。

通过调节CDK激酶活性，周期素在不同的周期中阶段中都起到了不同的调控作用。

二、RbRb是一种肿瘤抑制基因，广泛存在于对细胞生长和分裂有着重要影响的G1期。

不同于CDK、Cyclin之类的激酶、抑制剂，Rb是一种转录因子，在正常条件下处于高度修饰状态。

在细胞周期过程中，由于周期素的存在，CDK活性升高，有较大几率可以磷酸化Rb并从其共同绑定的E2F转录因子中释放出来，使得E2F能够活化下游基因的表达，从而促进细胞周期的进程。

而在G1期，Rb有助于限制细胞增殖。

通过在细胞周期G1阶段中调节E2F因子的活性来控制细胞周期进程，Rb 成为了重要的细胞周期调控因子。

三、P53除了Rb这样的负向调控因子，还有一些在调控细胞周期中发挥正向调控作用的因子。